ESTUDIOS ORIGINALES, REVISION
Y DIÁLOGO ACADÉMICO

THYROID
Volume 22, Number 12, 2012
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GUÍA PRÁCTICA PARA EL HIPOTIROIDISMO EN ADULTOS
INTRODUCCIÓN
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TABLA 1. CONTINUACIÓN

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Los pacientes con pruebas tiroideas normales
Depresión
Enfermedad no tiroidea
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GUÍA PRÁCTICA PARA EL HIPOTIROIDISMO EN ADULTOS
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TABLA 10. AGENTES Y CONDICIONES QUE TIENEN IMPACTO EN EL TRATAMIENTO CON L-TIROXINA E
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Cuando una mujer con hipotiroidismo se queda embarazada,
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Traducción al Español de la Clinical Practice Guidelines for Hypothyroidism in Adults: Cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association.
THYROID
Volume 22, Number 12, 2012
ª Mary Ann Liebert, Inc.
DOI: 10.1089/thy.2012.0205

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  • Muchas Gracias Por este gran aporte que realiza con la guía traducida de Hipotiroidismo de ATA.. tendrá también a disposicion la Guia de Nodulo Tiroideo de la ATA O AACE? espero su respuesta.. agradecida antemano
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Guia practica del hipotiroidismo en adultos 2012

  1. 1. ESTUDIOS ORIGINALES, REVISION Y DIÁLOGO ACADÉMICO THYROID Volume 22, Number 12, 2012 ª Mary Ann Liebert, Inc. DOI: 10.1089/thy.2012.0205 FUNCION Y DISFUNCIÓN TIROIDEA Texto traducido por Asunción Antón Martínez Guía de Práctica Clínica para el hipotiroidismo en el adulto : Co-patrocinado por la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos y la Asociación Americana de Tiroides Jeffrey R. Garber , 1,2 , * Rhoda H. Cobin , 3 Hossein Gharib , 4 James V. Hennessey, 2 Irwin Klein, 5 Jeffrey I. Mechanick , 6 Rachel Pesaj - Pollack, 6,7 Peter A. Singer , 8 y Kenneth A. Woeber9 De la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos y la Asociación Americana de la Tiroides Grupo de trabajo sobre Hipotiroidismo en Adultos Fundamento: El hipotiroidismo tiene múltiples etiologías y manifestaciones. El tratamiento adecuado requiere un diagnóstico preciso y está influenciado por condiciones médicas coexistentes . En este trabajo se describen , con base en la evidencia, las directrices para el manejo clínico del hipotiroidismo en pacientes ambulatorios. Métodos : El desarrollo de estas directrices fue encargado por la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos ( AACE ), en asociación con la Asociación Americana de Tiroides (ATA ) . AACE y la ATA reunieron un grupo de trabajo de expertos clínicos que escribieron este artículo. Los autores examinaron la literatura relevante y tomaron un enfoque de la medicina basada en la evidencia que incorporó su conocimiento y experiencia para desarrollar una serie de recomendaciones específicas y las razones para estas recomendaciones. La fuerza de las recomendaciones y la calidad de la evidencia que soporta cada una fue clasificada de acuerdo con el enfoque descrito en el “Protocol for Standardized Production of Clinical Guidelines -2010” de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos Resultados: Los temas tratados incluyen etiología , epidemiología , evaluación clínica y de laboratorio , gestión y consecuencias del hipotiroidismo.El cribado, el tratamiento del hipotiroidismo subclínico , el embarazo y las áreas para investigaciones futuras también han sido contemplados. Conclusiones : Cincuenta y dos recomendaciones y sub-recomendaciones, basadas en pruebas, fueron desarrolladas para ayudar en el cuidado de los pacientes con hipotiroidismo y para compartir lo que los autores creen que es la más actual , racional y óptima práctica médica para el diagnóstico y la atención de hipotiroidismo . La tirotropina sérica ( TSH) es la mejor prueba individual para la disfunción primaria de tiroides en la gran mayoría de las situaciones clínicas de pacientes ambulatorios. El tratamiento estándar es el reemplazo con L tiroxina . La decisión de tratar el hipotiroidismo subclínico cuando la TSH es inferior a 10 mUI / L se debe adaptar a cada paciente individual . Por mutuo acuerdo entre los autores y los editores de sus respectivas revistas , este trabajo se publica conjuntamente en Tiroides y Práctica Endocrina Jeffrey R. Garber , MD, es Presidente de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos y la Asociación Americana de la Tiroides Grupo de trabajo sobre Hipotiroidismo en Adultos . Todos los autores después de la primera autora se enumeran en orden alfabético. 1Endocrine División , Harvard Vanguard Medical Associates , Boston , Massachusetts. 2Division de Endocrinología , Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston , Massachusetts. 3New Jersey Endocrinos y Diabetes Associates, Ridgewood , Nueva Jersey. 4Division de Endocrinología, Mayo Clinic , Rochester , Minnesota. 5Unidad De Tiroides del Hospital Universitario North Shore, Manhassett , Nueva York. 6Division de Endocrinología , Hospital Mount Sinai , Nueva York , Nueva York. 7Division de Endocrinología, ProHealth Care Associates, Lake Success , Nueva York. 8 Escuela de medicina Keck de Medicina , Universidad del Sur de California, Los Angeles , California. 9UCSF Centro Médico en el Monte Sión , San Francisco , California. 1200
  2. 2. GUÍA PRÁCTICA PARA EL HIPOTIROIDISMO EN ADULTOS INTRODUCCIÓN Esta guía actualizada de práctica clínica ( GPC )(1-3 ) resume las recomendaciones de los autores , Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos( AACE ) y Asociación Americana de Tiroides (ATA ) ,grupo de trabajo para la evaluación diagnóstica y estrategias de tratamiento de los adultos con hipotiroidismo , según lo dispuesto por el Consejo de Administración de la AACE y la ATA . El ATA desarrolla la GPC para proporcionar orientación y recomendaciones para áreas prácticas concretas en relación con la enfermedad de tiroides , incluyendo el cáncer de tiroides . Las directrices no incluyen todos los enfoques o métodos adecuados ni excluyen otros. Las directrices no establecen un estándar de atención ni garantizan unos resultados específicos. Las decisiones sobre el tratamiento deben tomarse en base al criterio de los facultativos y las circunstancias individuales de cada paciente. La guía no pretende sustituir al criterio del médico en el diagnóstico y tratamiento de pacientes concretos( para información detallada sobre directrices ATA veáse Datos suplementarios o www.liebertpub.com/thy Las directrices médicas AACE para la práctica clínica son declaraciones desarrolladas sistemáticamente para ayudar a los profesionales médicos en la toma de decisiones médicas para condiciones clínicas específicas . La mayor parte de su contenido se basa en una revisión de la literatura existente. En las áreas de incertidumbre se aplica el criterio profesional ( para obtener información detallada sobre directrices AACE ,ver Datos complementarios ) . Esta guía es un documento que refleja la situación actual en este campo y tiene la intención de proporcionar un documento de trabajo para la actualización de las directrices, dados los rápidos cambios que se esperan en el futuro. Animamos a los profesionales médicos a utilizar esta información junto con su mejor juicio clínico. Las recomendaciones presentadas no serán apropiadas en todas las situaciones. Toda decisión de los profesionales para aplicar estas directrices deben hacerse a la luz de los recursos locales y las circunstancias individuales de cada paciente . 1201 Las directrices que se presentan aquí abordan principalmente la gestión de los pacientes ambulatorios con hipotiroidismo primario confirmado bioquímicamente y cuyo estado tiroideo haya sido estable durante al menos varias semanas . No abordan el mixedema . El lector interesado puede dirigirse a otras fuentes para obtener esta información ( 4 ) . La organización de la directrices se muestran en la Tabla 1 . La determinación de la TSH sérica es la mejor prueba individual de cribado para la disfunción primaria de tiroides en la gran mayoría de las situaciones clínicas de pacientes ambulatorios , pero no es suficiente para evaluar a pacientes hospitalizados o cuando ya esté presente, o se sospeche, un hipotiroidismo central. El tratamiento estándar es el reemplazo con L -tiroxina que debe ser adaptado a cada paciente. El diágnostico y tratamiento del hipotiroidismo subclínico , que a menudo no es detectado , está en discusión. La terapia de combinación de L – triyodotironina y L tiroxina para tratar el hipotiroidismo , la administración de hormona tiroidea para otras condiciones distintas al hipotiroidismo y los suplementos nutricionales también son abordados en esta Guía. MÉTODOS Esta GPC se adhiere al Protocolo AACE 2010 para la elaboración estandarizada de guías de práctica clínica publicado en Práctica endocrina (5). Este protocolo actualizado describe una metodología más transparente para la calificación de la evidencia clínica y la síntesis de los grados de recomendación. El protocolo también establece un riguroso proceso de revisión multinivel. El proceso se inició mediante el desarrollo de un esquema para la revisión de los principales aspectos clínicos del hipotiroidismo. Las búsquedas electrónicas y manuales de la literatura médica y de diversas bases de datos, incluyendo principalmente Medline, se basaron en los títulos de secciones específicas, evitando así la inclusión de detalles innecesarios y la exclusión de estudios importantes. TABLA1. ORGANIZACIÓN DE LA GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA PARA EL HIPOTIROIDISMO EN EL ADULTO Página Introducción Métodos Objetivos Directrices para las GPC Los niveles de fundamentación científica y grados de recomendación (transparencia) Resumen de la recomendación grados Temas Relacionados con hipotiroidismo Epidemiología Etiología primarias y secundarias de hipotiroidismo Los trastornos asociados con el hipotiroidismo Los signos y síntomas del hipotiroidismo Medición de T4 y T3 Dificultades encontradas en la interpretación de los niveles de TSH sérica Otras pruebas para diagnosticar el hipotiroidismo Cribado y búsqueda activa (case finding) del hipotiroidismo Cuando tratar el hipotiroidismo El tratamiento del hipotiroidismo con levotiroxina Criterios de valoración terapéuticos en el tratamiento del hipotiroidismo Cuándo consultar a un endocrino Condiciones concurrentes de especial importancia en pacientes con hipotiroidismo El hipotiroidismo durante el embarazo La diabetes mellitus Infertilidad 1201 1201 1204 1204 1204 1205 1205 1205 1206 1207 1207 1207 1208 1209 1209 1210 1210 1213 1214 1214 1214 1215
  3. 3. 1202 TABLA 1. CONTINUACIÓN GARBER ET AL. Los pacientes con pruebas tiroideas normales Depresión Enfermedad no tiroidea Los suplementos dietéticos y nutracéuticos en el tratamiento del hipotiroidismo La superposición de síntomas en pacientes eutiroideos e hipotiroideos El exceso de ingesta de yodo y el hipotiroidismo Tiroides desecado 3,5,3 - ácido ¢ triyodotiroacético preparados para mejorar la función tiroidea Preparados tiromiméticos selenio Cuestiones y Recomendaciones de la Guía Q1 Cuando se deben medir los anticuerpos anti -tiroideos ? R1 Medicion Anticuerpos Anti-TPO y el hipotiroidismo subclínico R2 Medicion Anticuerpos Anti-TPO y enfermedad tiroidea nodular R3 Medicion Anticuerpos Anti-TPO y aborto espontáneo recurrente. R4 Medicion Anticuerpos Anti-TSHR en mujeres con enfermedad de Graves que han tenido tiroidectomía o tratamiento RAI (yodo radiactivo) antes del embarazo Q2 ¿Cuál es el papel de los sistemas de puntuación clínica en el diagnóstico de pacientes con hipotiroidismo ? R5 No utilice sistemas de puntuación clínica para diagnosticar el hipotiroidismo Q3 ¿Cuál es el papel de las pruebas de diagnóstico , aparte de los niveles de hormona tiroidea en suero y TSH, en la evaluación de los pacientes con hipotiroidismo ? R6 No utilice las pruebas indirectas para diagnosticar hipotiroidismo Q4 ¿Cuáles son las mediciones de preferencia de la hormona tiroidea ,además de la TSH ,en la evaluación de los pacientes con hipotiroidismo ? R7 Cuando medir la T4 libre en lugar la T4 total R8 El uso de T4 libre para monitorizar el tratamiento con L -tiroxina R9 Estimación de T4 libre en suero durante el embarazo R10 La prohibición contra el uso de la T3 para diagnosticar hipotiroidismo R11 La medición de TSH en pacientes hospitalizados R12 T4 sérica en lugar de TSH para el manejo del hipotiroidismo central Q5 Cuando se deben medir los niveles de TSH en los pacientes que reciben tratamiento para el hipotiroidismo? R13 Cuando medir la TSH en pacientes que toman L -tiroxina para el hipotiroidismo Q6 ¿Qué se debe considerar como límite superior del rango normal de la TSH ? R14.1 Rangos de referencia para TSH , edad, y variabilidad entre laboratorios. R14.2 Rangos de referencia para TSH en mujeres gestantes Q7 ¿Qué pacientes con niveles de TSH por encima del rango de referencia de un laboratorio determinado deben ser considerados para tratamiento con Levotiroxina ? R15 tratamiento de pacientes con TSH por encima de 10 mUI / L R16 tratamiento si la TSH es elevada pero por debajo de 10 mUI / L Q8 En pacientes hipotiroideos, en tratamiento con L -tiroxina, ¿ cual sería el objetivo de rango de la TSH? R17 Objetivo de TSH en el tratamiento de hipotiroidismo Q9 En pacientes hipotiroideas gestantes , en tratamiento con L- tiroxina ¿, cual debería ser el objetivo para el rango de la TSH? R18 Objetivo de TSH en el tratamiento de mujeres gestantes con hipotiroidismo Q10 ¿Qué pacientes con niveles normales de TSH sérica deben ser considerados para el tratamiento con L-tiroxina ? R19.1 tratamiento con L -tiroxina en las mujeres gestantes con TSH normal ' R19.2 tratamiento con L -tiroxina en mujeres en edad fértil o gestantes con TSH normal y anticuerpos AntiTPO positivos , antecedentes de aborto involuntario o hipotiroidismo R19.3 tratamiento con L -tiroxina en mujeres gestantes o que planean el embarazo con anticuerpos Anti-TPO y TSH sérica > 2,5 mUI / L R19.4 Monitoreo de las mujeres gestantes con anticuerpos Anti-TPO y/o TSH normales pero > 2,5 mUI / L que no están tomando L -tiroxina Q11 ¿ A qué pacientes- mujeres gestantes o en búsqueda de embarazo o con otras características - se les debe realizar una prueba de cribado para detectar el hipotiroidismo? R20.1.1 Cribado Universal de las mujeres que planeen embarazo ,incluye la reproducción asistida R20.1.2 Detección oportunista ( búsqueda activa )de casos de hipotiroidismo en mujeres que planean embarazo R20.2 La edad y la pesquisa de hipotiroidismo 1215 1215 1215 1216 1216 1216 1216 1217 1217 1217 1217 1218 1218 1218 1218 1218 1218 1218 1218 1218 1218 1218 1218 1218 1218 1218 1218 1219 1219 1219 1219 1219 1219 1219 1219 1219 1219 1219 1219 1219 1220 1220 1220 1220 1220 1220 1220 1220 1220 1220
  4. 4. GUÍA PRÁCTICA PARA EL HIPOTIROIDISMO EN ADULTOS 1203 TABLA 1. (CONTINUACION) R21 Detección oportunista ( búsqueda activa) de casos de hipotiroidismo _ A quienes enfocarla Q12 ¿Cómo tratar y controlar a los pacientes con hipotiroidismo ? R22.1 Forma de la hormona tiroidea para el tratamiento del hipotiroidismo R22.2 L- tiroxina y combinaciones de L- triyodotironina para tratar el hipotiroidismo R22.3 Prohibición contra el uso de L- tiroxina y combinaciones de L- triyodotironina para tratar a mujeres gestantes o que planean el embarazo R22.4 prohibición contra el uso de hormona tiroidea desecada para tratar el hipotiroidismo R22.5 prohibición contra el uso de TRIAC ( tiratricol ) para tratar el hipotiroidismo R22.6 reanudación del tratamiento con L -tiroxina para el hipotiroidismo en pacientes sin episodios cardíacos R22.7.1 tratamiento con L -tiroxina para el hipotiroidismo manifiesto en adultos jóvenes sanos R22.7.2 tratamiento con L -tiroxina para el hipotiroidismo manifiesto en pacientes mayores de 50 a 60 años R22.8 tratamiento con L -tiroxina para el hipotiroidismo subclínico comparado con hipotiroidismo manifiesto. R22.9 Orden de tratamiento con L- tiroxina y glucocorticoides en pacientes con insuficiencia adrenal e hipotiroidismo. R23 tratamiento con L -tiroxina para el hipotiroidismo _ cuándo y cómo tomarla. Almacenamiento R24 T4 libre ,objetivo de evaluación en el tratamiento de hipotiroidismo central R25.1 Pruebas y tratamiento de las mujeres con hipotiroidismo tan pronto se confirme embarazo. R25.2 valor de la TSH a alcanzar en mujeres gestantes con hipotiroidismo R25.3 Monitororeo de mujeres gestantes con hipotiroidismo R26 Monitoreo en pacientes con hipotiroidismo que inician la toma de fármacos que afectan a la biodisponibilidad o al metabolismo de la T4 R27 Prohibición en contra de la determinación /fijación de valores específicos de TSH en pacientes con hipotiroidismo que no estén embarazadas. Q13 ¿Cuándo debe involucrarse al endocrino en el cuidado de los pacientes con hipotiroidismo ? R28 Tipo de paciente hipotiroideo que debe ser visto en consulta con un endocrino. Q14 ¿Qué pacientes no deben ser tratados con hormona tiroidea? R29 Necesidad de confirmación bioquímica del diagnóstico antes de iniciar el tratamiento crónico del hipotiroidismo R30 Prohibición contra el uso de la hormona tiroidea para el tratamiento de la obesidad R31 El tratamiento con hormona tiroidea y la depresión Q15¿Qué papel desempeñan los suplementos de yodo, los suplementos dietéticos y los nutracéuticos en el tratamiento del hipotiroidismo? R32.Prohibición contra el uso de suplementos de yodo para tratar el hipotiroidismo en áreas suficientes en yodo R32.2 Método inadecuado para la administración de suplementos de yodo en mujeres gestantes R33 La prohibición contra el uso de selenio como tratamiento o medida preventiva para el hipotiroidismo R34 Recomendación con respecto a los suplementos dietéticos , nutraceúticos y los productos señalados como '' ayuda '' tiroidea para el hipotiroidismo Áreas de Investigación Futura Beneficio cardíaco de tratar el hipotiroidismo subclínico Beneficios cognitivos de tratar el hipotiroidismo subclínico Terapia de combinación L-tiroxina/L-triyodotironina mono-terapia con L - triyodotironina Análogos de la hormona tiroidea La detección de hipotiroidismo en el embarazo Condiciones y Agentes que repercuten en el tratamiento con L-tiroxina y en la interpretación de las pruebas tiroideas Agradecimientos Declaración de los autores Referencias incluyendo el nivel de clasificación de evidencia de los autores (EL ) Datos complementarios (www.liebertpub.com / thy) 1 . Información complementaria relativa a las directrices ATA y AACE 2 . Lista completa de recomendaciones de las guías 1220 1220 1220 1220 1221 1221 1221 1221 1221 1221 1221 1221 1221 1221 1222 1222 1222 1222 1222 1222 1222 1222 1222 1222 1222 1222 1222 1223 1223 1223 1223 1223 1223 1224 1224 1224 1224 1224 1224 1224 1224 1224 Nota: Cuando en las recomendaciones u otros apartados se habla de tratamiento y preparados terapéuticos, generalmente se utilizan los términos L-tiroxina y L-triyodotironina en lugar de sus respectivos equivalentes hormonales: T4 y T3 AACE, Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos, ATA, Asociación Americana de la Tiroides, CPG, Guía de Práctica Clínica; RAI, yodo radiactivo; T3, triyodotironina, T4, tiroxina; Anti-TPO , anticuerpos anti-peroxidasa ; TRIAC, 3,5,3-ácido ¢ triyodotiroacético; TSH, tirotropina; TRAb, anticuerpos contra el receptor de TSH.
  5. 5. 1204 GARBER ET AL. La recopilación de la bibliografía ha sido un proceso continuo y dinámico. Una vez definidos los principales aspectos clínicos del hipotiroidismo, se formularon preguntas con la intención de elaborar las recomendaciones que abordan estas cuestiones. La graduación de las recomendaciones se basan en el consenso entre los autores . El documento final fue aprobado por la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos ( AACE ) y la Asociación Americana del Tiroides(ATA ), y fue aprobado oficialmente por la Asociación Americana de Educadores de Diabetes ( AADE ) , la Asociación Americana de Endocrinos Cirujanos ( AAES ) , la Academia Americana de Otorrinolarigología y Cirugía de la Cabeza y el Cuello ( AAOHNS ) , el Colegio Americano de Endocrinología ( ACE) , Asociación Italiana de Endocrinólogos Clínicos (AME ) ,la Sociedad Americana para la Cirugía Metabólica y Bariátrica ( ASMBS ) , la Sociedad Endocrina de Australia (ESA ), la Asociación Internacional de Cirujanos Endocrinos( IAES ),la Sociedad Americana de Tiroides ( LATS ) y la Asociación Ucraniana de endocrinos Cirujanos ( UAES ) . Objetivos El propósito de estas directrices es presentar un marco actualizado, basado en la evidencia, para el diagnóstico , tratamiento y seguimiento de los pacientes con hipotiroidismo. Directrices para las GPC Las directrices actuales para las GPC en la medicina clínica enfatizan un enfoque basado en la evidencia en lugar de en la simple opinión de expertos ( 6 ) . A pesar de que un enfoque basado puramente en la evidencia no es aplicable a todas las situaciones clínicas reales , lo hemos incorporado en esta GPC para proporcionar objetividad. Niveles de fundamentación científica y grados de recomendación (transparencia) Todos los datos clínicos que se incorporan en esta GPC han sido evaluados en términos de niveles de fundamentación científica .La metodología detallada para la asignación de niveles de evidencia (ELs) de las referencias utilizadas en esta GPC ha sido referida por Mechanick et al . ( 7 ) , de la que se toma la Tabla 2 . Los autores de las clasificaciones EL de las referencias se incluyen en la Sección de Referencias . El método de cuatro etapas que los autores han utilizado para la clasificación de las recomendaciones se explica en las Tablas 3 ,4 , 5 , y 6 de la “2010 Standardized Production of Clinical Practice Guidelines”(5) , de donde se toma la tabla 3. Al proporcionar explícitamente descriptores numéricos y semánticos de la evidencia clínica, así como factores subjetivos relevantes y defectos de estudio, el protocolo de actualización tiene una mayor transparencia que el protocolo descrito por AACE 2008 Mechanick et al. (7). En estas directrices el sistema de clasificación usado para las recomendaciones no refleja la instrucción de la recomendación pero sí la fuerza de la recomendación. Por ejemplo, en algunos sistemas de clasificación '' no debe '' implica que hay evidencia sustancial para apoyar la recomendación. Sin embargo, el método de clasificación empleado en esta Guía permite a los autores utilizar este lenguaje, incluso cuando el mejor nivel de evidencia disponible es el de '' opinión de los expertos ''. Aunque se emplearon diferentes sistemas de clasificación, se hizo un esfuerzo para que estas recomendaciones fueran coherentes con las partes relacionadas de '' El hipertiroidismo y otras causas de tirotoxicosis : Directrices de la Asociación Americana de la Tiroides y la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos “ ( 8,9 ) , así como las directrices de la Asociación Americana de Tiroides TABLA 2. NIVELES DE FUNDAMENTACIÓN CIENTÍFICA EN LA MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA Nivel Descripción Comentarios 1 Grandes estudios prospectivos, aleatorios, controlados Los datos se obtienen de un sustancial número de ensayos con poder estadístico adecuado con-llevando una gran cantidad de datos de resultados sobre la materia. Grandes meta-análisis utilizando datos brutos o agrupados o incorporando clasificaciones de calidad. Ensayo adecuadamente controlado en uno o más centros Patrón consistente de hallazgos en la población destinataria de la recomendación (datos generalizables). Convencimiento no experimental, clínicamente obvio, evidencia (por ejemplo,, el tratamiento con hormona tiroidea para coma por mixedema), indicación '' todo o nada'' 2 Estudios prospectivos controlados, con o sin aletoriedad – cuerpo de resultados de datos limitado Número limitado de ensayos, lugares con poca población en los ensayos . Estudio de cohorte prospectivo , con un solo grupo , bien ejecutado. Meta-análisis limitados pero bien ejecutados. Hallazgos inconsistentes o resultados no representativos para la población objetivo. Estudio de control de casos bien ejecutado. 3 Otros resultados de datos experimentales y no experimentales. Ensayos controlados no aleatorios. Ensayos no controlados o mal controlados Cualquier ensayo clínico aleatorio con uno o más errores metodológicos importantes o tres más pequeños . Datos retrospectivos u observacionales. Informes de casos o series de casos Datos en conflicto con el peso de la evidencia, incapaz de apoyar una recomendación final. Otros resultados de datos experimentales no experimentales. 4 Opinión de los expertos Escasez de datos para ser incluidos en el nivel 1, 2 ó 3; requiere la síntesis de la literatura por parte de un grupo de expertos y un consenso . Basada en la experiencia Basada en la teoría. Los niveles 1, 2 y 3 representan un determinado nivel de fundamentación científica o prueba. El Nivel 4 o Grado D representa afirmaciones no comprobadas. Es la mejor '' evidencia”basada en las calificaciones individuales de los informes clínicos que contribuyen a un grado final de recomendación.
  6. 6. GUÍA PRÁCTICA PARA EL HIPOTIROIDISMO EN ADULTOS 1205 TABLA 3.PROTOCOLO DE GRADO DE RECOMENDACION y (iv) el sesgo en las publicaciones disponibles que proceden ,principalmente , de médicos experimentados y grandes centros médicos universitarios y pueden, por lo tanto, no reflejar la experiencia general. Los autores, a través de una metodología fijada a priori y múltiples niveles de revisión, han tratado de hacer frente a estas deficiencias mediante conversaciones con tres expertos (ver Agradecimientos). 2010 Protocolo AACE para la Elaboración de Práctica Clínica Directrices-Fase III: Clasificación de las recomendaciones; Como diferentes niveles de evidencia pueden asignarse al mismo grado de recomendación Mejor nivel de evidencia Impacto factor subjetivo 2/3 consenso Ruta de Asignación Grado de recomendación 1 Ninguno Si Directa A 2 Positivo Si Ajuste al alza A 2 Ninguno Si Directa B 1 Negativo Si Ajuste a la baja B 3 Positivo Si Ajuste al alza B 3 Ninguno Si Directa C 2 Negativo Si Ajuste a la baja C 4 Positivo Si Ajuste al alza C 4 Ninguno Si Directa D 3 Negativo Si Ajuste a la baja D No Ajuste a la baja D 1,2,3,4 N/A Resumen de los grados de recomendación Las recomendaciones están basadas en la evidencia (Grados A, B, y C) o en la opinión de expertos, debido a una falta de concluyente evidencia clínica (grado D). Los detalles relativos a la ruta de asignación de calificaciones en pruebas clínicas dentro de estos grados de recomendación han sido ya descritos [véase Niveles de fundamentación científica y grados de recomendación (transparencia)]. En esta GPC, un número importante de recomendaciones han sido mejoradas o disminuídas de categoría debido a que las conclusiones pueden no ser aplicables a otras situaciones Adoptada por la AACE y la ATA para la GPC para el hipotiroidismo . Comenzando por la columna de la izquierda, mejores niveles de evidencia (BELs), factores subjetivos, ruta de asignación y grados consensuados de recomendación en la columna de la derecha. Cuando los factores subjetivos tienen poco o ningún impacto (“ninguno'''), entonces el BEL es directamente asignado al grado correspondiente de recomendación. Cuando los factores subjetivos tienen un fuerte impacto, entonces los grados de recomendación pueden ser ajustados hacia arriba “(impacto positivo''') o hacia abajo (“Impacto negativo'''). Si no se puede alcanzar el consenso de dos tercios entonces el grado de recomendación es D. Fuente:. Mechanick et al, 2010 (5). N / A, no aplicable (independientemente de la presencia o ausencia de fuertes factores subjetivos, la ausencia de un consenso de dos tercios exige un grado de recomendación D). para el Diagnóstico y Manejo de la Enfermedad de la tiroides durante el embarazo y el post-parto'' (10). Las deficiencias de la metodología basada en la evidencia de esta GPC son que muchas de las recomendaciones se basan en la debilidad de los datos científicos (Nivel 3) o en opiniones de consenso (Nivel 4), en lugar de en sólidos datos científicos (niveles 1 y 2). Existen también otros problemas de : (i) la subjetividad ,por parte de los autores, al ponderar los datos positivos y negativos, o los datos epidemiologicos frente a los experimentales,con el fin de llegar a un grado de recomendación basado en la evidencia o a una opinión de consenso;(ii) la subjetividad por parte de los autores al ponderar atributos subjetivos, tales como la rentabilidad y los ratios de riesgo-beneficio, con el fin de llegar a un grado de recomendación basada en la evidencia o a una opinión de consenso; (iii) La imposibilidad potencial de poder revisar toda la literatura a pesar de la gran diligencia de los autores, (no-generalizables) Por ejemplo, lo que se aplica a una población de edad avanzada con una enfermedad cardíaca establecida no puede aplicarse a una población más joven y sin factores de riesgo cardíaco. Siempre que las opiniones de los expertos resultan en una mejora o disminución de categoría de una recomendación se explica explícitamente después de la recomendación. TEMAS RELACIONADOS CON EL HIPOTIROIDISMO Epidemiología El hipotiroidismo puede ser subclínico o manifiesto. El hipotiroidismo subclínico se caracteriza por una TSH sérica por encima del límite superior de referencia en combinación con una tiroxina libre (T4) normal. Esta designación sólo es aplicable cuando la función tiroidea se ha mantenido estable durante semanas o más tiempo, el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides es normal, y no hay enfermedad grave reciente o en curso. Una TSH elevada, generalmente por encima de 10 mUI / L, en combinación con una T4 libre por debajo de lo normal caracteriza al hipotiroidismo franco. Los resultados de cuatro estudios se resumen en la Tabla 4. El Examen de Salud y Nutrición Encuesta Nacional (NHANES III) estudió , entre 1988 y 1994, una población no seleccionada de estadounidenses mayores de 12 años, tomando como límite superior de normalidad de la TSH 4.5mIU/mL (11). La prevalencia de la enfermedad sub-clínica fue de 4,3% y de la enfermedad manifiesta o franca fue del 0,3%. TABLA 4. PREVALENCIA DEL HIPOTIROIDISMO Estudio Subclíni co Franco TSH Puntualizaciones NHANES III 4.3% 0.3% 4.5 Colorado Thyroid Disease Prevalence 8.5% 0.4% 5.0 No en la hormona tiroidea Framingham 10.0 Mayores de 60 años: 5,9% de mujeres; 2,3% hombres; 39% de los cuales tenían niveles de T4 por debajo de lo normal British Whickham 10.0 9,3% mujeres, 1,2% hombres Fuentes:Hollowell et al, 2002 (11); Canaris et al, 2000 (12); Sawin y col, 1985 (13); Vanderpump et al, 1995 (14); Vanderpump y Tunbridge, 2002 (15) . NHANES, National Health and Nutrition Examination Survey
  7. 7. 1206 La encuesta de prevalencia de la enfermedad de tiroides Colorado, en la que los individuos fueron seleccionados por ellos mismos entre los asistentes a una feria de salud y se utilizó un valor normal superior de TSH de 5,0 mUI / L , reportó una prevalencia de 8.5 % y 0.4 % para enfermedad subclínica y enfermedad manifiesta ,respectivamente , en personas que no tomaban hormona tiroidea ( 12 ) . En el estudio de Framingham , el 5,9 % de las mujeres y el 2,3 % de los hombres mayores de 60 años tenían valores de TSH por encima de 10 mUI / L, 39 % de los cuales tenían niveles de T4 por debajo de lo normal ( 13 ) . En la encuesta británica Whickham, el 9,3 % de las mujeres y el 1,2 % de los hombres presentaron valores de TSH sérica superior a 10 mUI / L ( 14,15). La incidencia de hipotiroidismo en las mujeres fue de 3,5 por 1.000 supervivientes por año, y en los hombres fue de 0,6 por 1.000 supervivientes por año. El riesgo de desarrollar hipotiroidismo en mujeres con anticuerpos positivos y TSH elevada fue del 4 % anual , frente al 2 % -3 % en aquellas con solo alguno. ( 14,15). En los hombres , el riesgo relativo aumentó aún más en cada categoría, pero las tasas se mantuvieron muy por debajo de las de las mujeres. Etiologías primarias y secundarias de hipotiroidismo La deficiencia de yodo ambiental es la causa más común de hipotiroidismo a nivel mundial ( 16 ) . En zonas yodo suficientes , como los Estados Unidos , la causa más común de hipotiroidismo es la tiroiditis autoinmune crónica (tiroiditis de Hashimoto) . Se estima que las enfermedades tiroideas autoinmunes ( ETAIs ) son 5-10 veces más comunes en las mujeres que en los hombres . La relación varía de una serie a otra y depende de la definición de la enfermedad , ya sea clínicamente evidente o no . En la encuesta de Whickham ( 14 ), por ejemplo , el 5% de las mujeres y el 1 % de los hombres tenían las dos pruebas de anticuerpos positivos y un valor de TSH sérica> 6 .Esta forma de ETAI (es decir , la tiroiditis de Hashimoto , la tiroiditis autoinmune crónica) aumenta en frecuencia con la edad ( 11 ) , y es más común en las personas con otras enfermedades auto-inmunes y sus familias ( 17-25 ) . El bocio puede o no estar presente . Las ETAIs se caracterizan , histológicamente, por la infiltración de la glándula tiroides con los linfocitos T sensibilizados y, serológicamente, por la circulación de anticuerpos antitiroideos . La autoinmunidad a la glándula tiroides parece ser un defecto hereditario en la vigilancia inmune que conduce a la regulación anormal de la respuesta inmune o a la alteración de la presentación de antígeno en la tiroides ( 26,27 ).Una de las claves para el diagnóstico de las ETAIs es determinar la presencia de títulos de anticuerpos antitiroideos elevados, que incluyen anticuerpos antitiroglobulina (Anti-Tg), anticuerpos Antimicrosomales-Antiperoxidasa(Anti-TPO) y anticuerpos anti-receptores de TSH (TRAB). Muchos pacientes con tiroiditis crónica autoinmune son bioquímicamente eutiroideos. Sin embargo, aproximadamente el 75% tienen elevados los títulos de anticuerpos anti-tiroideos. Una vez que están presentes, estos anticuerpos generalmente persisten, con alguna desaparición espontánea que ocurre con poca frecuencia. Entre la población sana de la encuesta NHANES, las pruebas para Anti-Tg fueron positivos en el 10,4% y para Anti-TPO en el 11.3%. Estos anticuerpos fueron más comunes en mujeres que en hombres y aumentan con la edad. Sólo las pruebas de AntiTPO positivos se asociaron significativamente con el hipotiroidismo (11). La presencia de títulos Anti-TPO elevados en pacientes con hipotiroidismo subclínico ayuda a predecir la progresión a hipotiroidismo manifiesto_4.3% anual con Anticuerpos Anti-TPO versus 2,6% anual sin títulos GARBER ET AL. .El mayor riesgo de desarrollar hipotiroidismo en pacientes Anti-TPO positivos es la razón de que varias sociedades profesionales y muchos endocrinólogos clínicos respalden la medición de anticuerpos Anti-TPOs en aquellos con hipotiroidismo subclínico. En los pacientes con bocio firme difuso los anticuerpos Anti_TPO deben medirse para identificar la tiroiditis autoinmune. El bocio multinodular no intervenido inmunológicamente rara vez se asocia con la destrucción funcional del tejido y la progresión a hipotiroidismo ( 29 ) , es importante identificar a los pacientes con la variante nodular de la tiroiditis autoinmune en los que estos riesgos son significativos . En algunos casos, especialmente en aquellos con nódulos tiroideos , la aspiración con aguja fina ( AAF) ayuda a confirmar el diagnóstico y excluir malignidad. Además, en pacientes con hipotiroidismo documentado , la medición de los TPO identifica la causa .En presencia de otra enfermedad autoinmune como diabetes Tipo I ( 20,21 ),enfermedad de Addison ( 17,18 ) , trastornos cromosómicos como el síndrome de Down ( 30 ) o el síndrome de Turner ( 31 ) , y en el tratamiento con fármacos como litio ( 32 tipo -34 ) , interferón alfa ( 35,36 ) y amiodarona ( 37 ), o con la ingesta excesiva de yodo ( por ejemplo , algas ) ( 38-40 ) , la medición de los TPO puede proporcionar información pronóstica del riesgo de desarrollar hipotiroidismo . Los TSH TRAB pueden actuar como un agonista o antagonista de TSH ( 41 ) . Los niveles de inmunoglobulina estimulante de la tiroides (TSI ) y / o tirotropina unida a Inmunoglobulinas inhibidoras ( TBII ) , empleando ensayos sensibles , deben medirse en las mujeres gestantes, eutiroideas o hipotiroideas tratadas con L- tiroxina que tengan antecedentes de enfermedad de Graves , ya que son predictores de tirotoxicosis fetal y neonatal ( 42 ) . Dado que el riesgo de tirotoxicosis se correlaciona con la magnitud de la elevación de TSI , y puesto que los niveles de TSI tienden a caer en el segundo trimestre , las mediciones de TSI son más informativas cuando se hacen a principios del tercer trimestre. El argumento para la medición al inicio del embarazo se basa también , en parte, en la determinación de si es necesario el establecimiento de un programa de vigilancia permanente para la disfunción tiroidea fetal y, posteriormente ,neonatal ( 43 ).El hipotiroidismo puede aparecer como resultado de la administración de yodo radiactivo o del tratamiento quirúrgico para el hipertiroidismo , por cáncer de tiroides , enfermedad tiroidea nodular benigna y después de aplicar radioterapia externa para el tratamiento de tumores de la cabeza no relacionados con la tiroides y cuello , incluyendo el linfoma. Una nueva causa farmacológica, relativamente reciente, de hipotiroidismo iatrogénico son los inhibidores de la tirosinaKinasa , más concretamente Sunitinib ( 44,45 ) , que pueden inducir hipotiroidismo a través de la reducción de la vascularización glandular y la inducción de la actividad de la deiodinasa tipo III. El hipotiroidismo central surge cuando no hay suficiente producción de TSH bio-activa ( 46,47 ) debido a tumores en la glándula pituitaria o hipotálamo (incluyendo craneo- faringiomas),enfermedades inflamatorias(hipofisitis linfocítica o granulomatosa) o infiltrativas, necrosis hemorrágica (síndrome de Sheehan )o quirúrgica y el tratamiento radiológico de la enfermedad pituitaria o hipotalámica . En el hipotiroidismo central, la TSH sérica puede estar ligeramente elevada pero el valor de la T4L sérica es generalmente baja, diferenciándose de un hipotiroidismo subclínico primario. El Hipotiroidismo consuntivo es una condición poco común que puede ocurrir en pacientes con hemangiomas y otros tumores en los que se expresa la diodinasa yodotironina tipo III, lo que resulta en la degradación acelerada de la T4 y la triyodotironina ( T3 )
  8. 8. GUÍA PRÁCTICA PARA EL HIPOTIROIDISMO EN ADULTOS ( 48,49 ) . Trastornos asociados al hipotiroidismo La forma más común de insuficiencia tiroidea tiene un etiología autoinmune . Como era de esperar , también hay un aumento de frecuencia de otros trastornos autoinmunes en esta población, tales como diabetes tipo I , anemia perniciosa, insuficiencia suprarrenal primaria ( enfermedad de Addison ) , miastenia grave , enfermedad celíaca , artritis reumatoide , lupus eritematoso sistémico ( 17-25 ) y , rara vez, linfoma tiroideo ( 50 ) . Se han descrito diferentes síndromes genéticos con múltiples endocrinopatías autoinmunes, con cierto solapamiento de las características clínicas . Es necesaria la presencia de dos de las tres principales características para poder diagnosticar el Síndrome Poliglandular Autoinmune . Las principales características del Tipo I (APECED) y del tipo II (APS2) son las siguientes : * Tipo I APECED: Hipoparatiroidismo , enfermedad de Addison y candidiasis mucocutánea causados por mutaciones en el gen regulador autoinmune ( AIRE) que generan una proteína defectuosa ( 51 ) . La Tiroiditis autoinmune está presente en aproximadamente el 10 % -15 % ( 52 ) . * Tipo II APS2 : Enfermedad de Addison , tiroiditis autoinmune y diabetes tipo I . Conocido como síndrome de Schmidt ( 53 ) . Cuando la insuficiencia suprarrenal está presente, el diagnóstico de hipotiroidismo subclínico debe aplazarse hasta después de que el tratamiento con glucocorticoides haya sido instaurado porque los niveles de TSH pueden estar elevados en presencia de una insuficiencia suprarrenal no tratada y se puede normalizar con tratamiento con glucocorticoides (54,55) (véase tratamiento con L-tiroxina del hipotiroidismo). Signos y síntomas del hipotiroidismo Los signos y síntomas del hipotiroidismo tienden a ser más sutiles que los del hipertiroidismo.Piel seca , sensibilidad al frío , fatiga , calambres musculares, cambios en la voz y estreñimiento son algunos de los más comunes. Con menor frecuencia se aprecian -normalmente asociados con hipotiroidismo severo- síndrome del túnel carpiano, apnea del sueño , hiperplasia hipofisaria -que puede cursar o no con hiperprolactinemia y galactorrea- e hiponatremia la cual puede darse varias semanas después de la aparición del hipotiroidismo profundo . Aunque , por ejemplo , en el caso de algunos síntomas tales como los cambios en la voz los aspectos subjetivos ( 12,56 ) y y objetivos ( 57 )difieren . Varias escalas de clasificacion ( 56,58,59 ) se han utilizado para evaluar la presencia y , en algunos casos,la gravedad del hipotiroidismo; pero tienen baja sensibilidad y especificidad. Si bien el ejercicio de cálculo de las puntuaciones clínicas ha sido sustituida en gran medida por las pruebas de función tiroidea , es útil disponer de medidas clínicas objetivas para medir la severidad del hipotiroidismo . Tanto en estudios anteriores como en estudios recientes ,se menciona la fuerte correlación entre el grado de hipotiroidismo y el tiempo de relajación del reflejo de contracción del tobillo , una medida rara vez utilizada en la práctica clínica actual ( 60 ) . La regularización de una variedad de resultados clínicos y metabólicos entre los que se incluyen: frecuencia cardíaca en reposo , colesterol sérico , nivel de ansiedad , patrón de sueño y alteraciones del ciclo menstrual-incluyendo menometrorragia- son otros hallazgos confirmatorios de que los pacientes han sido restaurados a un estado eutiroideo (6165 ) 1207 La regularización de la creatina-quinasa elevada, o de otras enzimas musculares ( 66 )o hepáticas después del tratamiento del hipotiroidismo ( 67 ) es algo adicional y menos valorado pues son resultados terapéuticos inespecíficos. Medición de T4 y T3 La T4 sérica se une a proteínas transportadoras específicas . Estas son : la globulina fijadora de tiroxina ( TBG ) y , en menor medida , la transtiretina ( o “prealbúmina fijadora de tiroxina" ) y la albúmina . Dado que aproximadamente el 99,97 % de la T4 está unida a proteínas , los niveles séricos de T4 total se verán afectados por factores que alteran esta unión y que son independientes de la enfermedad tiroidea ( Tabla 5 ) ( 68,69 ) En consecuencia, se han desarrollado métodos para la evaluación (incluyendo la estimación y la medición ) de la T4 libre sérica, que es la fracción metabólicamente disponible ( 70 ) , y actualmente, en gran medida, la evaluación de la T4 libre sérica ha sustituido a la medición de la T4 total sérica como indicador del estado de la tiroides . Estos métodos incluyen el índice de T4 libre sérica , que es producto de la T4 total y un ratio de unión a la hormona tiroidea, y el inmunoensayo directo de T4 libre después de la ultrafiltración o diálisis de equilibrio del suero o después de la adición de anticuerpos anti - T4 al suero ( 71 ) . Un valor de T4 libre por debajo del rango normal sirve para establecer un diagnóstico de hipotiroidismo , ya sea primario , en el que la TSH sérica está elevada, o central, en el que la TSH sérica es normal o baja ( 46,47 ) . Una evaluación de T4 libre sérica ( Tabla 6 ) es la prueba principal para la detección de hipotiroidismo en pacientes, con hipertiroidismo anterior, tratados con fármacos antitiroideos, con yodo radioactivo o cirugía, dado que los valores de TSH pueden permanecer bajos durante muchas semanas o meses. Para el seguimiento de los pacientes con hipotiroidismo y reemplazo con L-tiroxina, la sangre para el análisis de la T4 libre debe ser extraída antes de tomar la medicación, ya que el nivel se incrementará de forma transitoria hasta en un 20% después de la administración de L-tiroxina (72). En un pequeño estudio de pacientes atireóticos , los niveles de T4 total aumentaron por encima de la línea de base tras 1 hora alcanzando el pico a las 2,5 horas, mientras que los niveles de TABLA 5. FACTORES QUE ALTERAN LA FIJACIÓN EN SUERO DE TRIYODOTIRONINA Y TIROXINA Aumento de TBG Disminución de TBG Inhibidores de unión Heredado Heredado Salicilatos Embarazo Andrógenos Furosemida Estado Neonatal Esteroides anabólicos Acidos grasos libres Estrógenos Glucocorticoides Fenitoína Hepatitis Enfermedad grave Carbamazepina Porfiria Hepatic failure AINEs (variable, transitorio) Heroína Nefrosis Metadona Ácido nicotínico Mitotano L-Asparaginasa 5-Fluorouracilo Estrógenos SERMS (v.g: tamoxifeno,raloxifeno Perfenazina TBG, globulina fijadora de tiroxina; SERMs ( MSRE) moduladores selectivos de los receptores estrogénicos; AINEs, fármacos antiinflamatorios no esteroideos
  9. 9. 1208 GARBER ET AL TABLA 6. EVALUACIÓN DE TIROXINA LIBRE Prueba Método Puntualizaciones Indice de T4 libre o estimación Producto de la T4 total y ratio de unión a la hormona valores normales en el embarazo de T4 libre tiroidea o captación de T3 porción resina alteraciones en TBG vinculante; y con Inmunoensayo directo de T4 Con separación física mediante diálisis de equilibrio o Valores reducidos durante el embarazo en libre ultrafiltración comparación con los valores de referencia para no gestantes; valores normales con alteraciones en TBG vinculante Inmunoensayo directo de T4 Sin separación física utilizando anticuerpo anti-T4 libre T4 libre alcanzaron el pico a las 3,5 horas y se mantuvieron más altos que la línea de base durante 9 horas (72). En el embarazo, se recomienda la medición de T4 total más inmunoensayo directo de T4 libre sérica. Debido a las alteraciones en las proteínas del suero durante el embarazo, el inmunoensayo directo de T4 libre puede arrojar valores inferiores a los intervalos de referencia establecidos con sueros normales sin embarazo. Por otra parte, muchas pacientes tendrán valores por debajo del rango de referencia para no gestantes en el tercer trimestre, incluyendo los valores obtenidos con diálisis de equilibrio (73).Por último, para el inmunoensayo directo de la T4 libre no se han establecido valores de referencia de un método y trimestre específico. Por el contrario, la T4 total aumenta durante el primer trimestre y el rango de referencia es * 1,5 veces mayor que el rango para las no gestantes durante todo el embarazo (73,74). Dificultades encontradas en la interpretación de los niveles de TSH sérica La medición de la TSH sérica es la principal prueba de detección para la disfunción tiroidea , para la evaluación del remplazo con hormona tiroidea en pacientes con hipotiroidismo primario y para la evaluación de la terapia supresiva en pacientes con cáncer de tiroides derivado de células foliculares. Los niveles de TSH varían durante el día hasta aproximadamente el 50 % de los valores medios ( 78 ) , con informes más recientes que indican hasta un 40 % de variación en muestras realizadas en serie durante la misma hora del día ( 79 ) . Los valores tienden a ser más bajos en la tarde y más altos alrededor de la hora de dormir. En vista de esto , las variaciones de los valores de TSH sérica, dentro del rango normal, de hasta un 40% -50 % no reflejan necesariamente un cambio en el estado del tiroides . La secreción de TSH es exquisitamente sensible al mínimo descenso o incremento de la T4 libre y durante el desarrollo de hipotiroidismo e hipertiroidismo los valores anormales de TSH se producen antes de que las anomalías en la T4 libre sean detectables ( 80 ) . Según NHANES III (11),en una población sana, que excluye a los que auto-reportaron enfermedad tiroidea o bocio , o que estaban tomando medicamentos para la tiroides, el valor superior normal de los niveles de TSH en suero es de 4,5 mUI / L. Una “población de referencia''' seleccionada de entre la población sana compuesta por personas que no estaban gestando, no tenían evidencia de laboratorio de hipertiroidismo o hipotiroidismo, no tenían detectados anticuerpos Anti-Tg o Anti-TPO y no estaban tomando estrógenos, andrógenos o litio, tenían un valor de TSH normal superior de 4,12 mUI / L. Esto fue además apoyado por el Estudio de Enfermedades de la tiroides Hanford, que analizó una cohorte sin evidencia de enfermedad tiroidea , seronegativa en auto-anticuerpos tiroideos, que no tomaba medicamentos para la tiroides y tenía ecografías de tiroides Valores reducidos durante el embarazo en comparación con los valores de referencia para no gestantes; valores normales con alteraciones en TBG vinculante normales (que no revelaron nódulos o evidencia de tiroiditis) (81). Sin embargo, este valor superior normal puede no ser aplicable a regiones con insuficiencia de yodo , incluso 20 años despues de haberse convertirdo en yodo suficientes (82,83). Más recientemente (84), la población de referencia NHANES III fue estudiada más a fondo estableciéndose rangos normales en función de la edad y el sexo (Categorías “Raza y Etnicidad de la Oficina de Administración del Presupuesto EE.UU.) Estos mostraron el percentil 97,5 de TSH con valores tan bajos como 3,24 para los afroamericanos con edades compredidas entre 30 y 39 años y tan altos como 7,84 para mexico-americanos ≥ 80 años de edad. Por cada aumento de 10 años en la edad ,después de los 30 - 39 años, el percentil 97,5 de TSH sérica aumenta en un 0,3 mUI / L. El peso corporal, el estado de los anticuerpos anti-tiroideos y el yodo en la orina no tuvieron un impacto significativo en estos rangos. Sin embargo, La Academia Nacional de Bioquímicos Clínicos ha indicado que el 95% de los individuos sin evidencia de enfermedad tiroidea tiene concentraciones de TSH por debajo de 2,5 mUI / L (85), y se ha sugerido que el límite superior del rango de referencia de la TSH se baje a 2,5 mUI / L (86). Si bien muchos pacientes con concentraciones de TSH en este rango no desarrollan hipotiroidismo, aquellos pacientes con AITD son mucho más propensos a desarrollar hipotiroidismo, ya sea subclínico o manifiesto (87) (para un análisis más detallado ver Criterios de Evaluación terapéuticos en el tratamiento del hipotiroidismo ). En individuos sin evidencia serológica de AITD , los valores de TSH por encima de 3,0 mUI / L incrementan su frecuencia con la edad; en individuos con edad avanzada ( > 80 años de edad) los valores de TSH entre 2,5 y 4,5 mUI L tienen una prevalencia del 23,9 % , y las concentraciones de TSH por encima de 4,5 mUI /L una prevalencia del 12 % ( 88 ) Por lo tanto, un leve aumento de la TSH en las personas mayores puede que no refleje una disfunción tiroidea subclínica, siendo más bien una manifestación normal del envejecimiento. La advertencia es que si bien es posible que el intervalo de referencia de TSH normal (sobre todo para algunas subpoblaciones) deba reducirse (85,86), el intervalo de referencia normal puede ensancharse a medida que aumenta la edad (84). Por lo tanto, no todos los pacientes que tienen elevaciones leves de TSH son hipotiroideos y, por lo tanto,no requieren tratamiento con hormonas tiroideas. Hay otras dificultades en la interpretación de la TSH sérica ya que niveles anormales se observan en varios estados no tiroideos. La TSH sérica puede estar suprimida en los pacientes hospitalizados con enfermedad aguda, y niveles inferiores a 0,1 mUI / L en combinación con estimaciones de T4 libre por debajo de rango pueden observarse en pacientes en estado crítico, especialmente en aquellos que recibieron infusiones de dopamina (89) o dosis farmacológicas de glucocorticoides (90 ). Además, los niveles de TSH pueden incrementarse por encima de lo normal, aunque generalmente por debajo de
  10. 10. GUÍA PRÁCTICA PARA EL HIPOTIROIDISMO EN ADULTOS 20 mUI / L, durante la fase de recuperación de una enfermedad no tiroidea (91). En consecuencia, hay limitaciones a las mediciones de TSH en pacientes hospitalizados y, por lo tanto, deben realizarse sólo si hay un índice de sospecha de disfunción de la tiroides (76). La TSH sérica, aunque con poca frecuencia, suele encontrarse por debajo de 0,1 mU / L, durante el primer trimestre del embarazo, debido a los efectos estimulantes que la gonadotropina coriónica humana produce en la tiroides ,y vuelve a la normalidad en el segundo trimestre (10) (ver Tabla 7). La secreción de TSH puede inhibirse por la administración de octreotida subcutánea , que no causa hipotiroidismo central persistente ( 92 ) , y por bexaroteno oral, que casi siempre lo hace ( 93 ) . Además, los pacientes con anorexia nerviosa pueden tener bajos niveles de TSH en combinación con bajos niveles de T4 libre ( 94 ) , imitando lo que se puede observar en pacientes en estado crítico y en pacientes con hipotiroidismo central debido a trastornos hipotalámicos e hipofisarios. Los pacientes con adenomas hipofisarios no funcionantes , con hipotiroidismo central, pueden tener niveles de TSH sérica ligeramente elevados , generalmente no más de 6 o 7 mUI / L , debido a la secreción de isoformas bioinactivas de TSH ( 47 ) . Los niveles de TSH también pueden aumentar, en asociación con niveles elevados de hormona tiroidea sérica, en pacientes con resistencia a la hormona tiroidea ( 95 ) . Heterófilos o anticuerpos interferentes , incluyendo los anticuerpos antianimal humano( más comúnmente humanoratón ) , factor reumatoide , y anticuerpos autoinmunes anti TSH pueden causar un falso incremento de los valores de TSH en suero ( 96 ) . Por último , la insuficiencia suprarrenal , como se señaló anteriormente en Los trastornos asociados con el hipotiroidismo , puede estar asociada con elevaciones de la TSH que se invierten con el reemplazo de glucocorticoides ( 54,55 ) Otras pruebas para diagnosticar el hipotiroidismo Antes de la aparición de análisis químicos validados para la medición rutinaria de hormonas tiroideas y TSH en suero , se 1209 utilizaban ciertas pruebas (relacionadas con el estado de la tiroides pero no lo suficientemente específicas como para poder establecer un diagnóstico) para diagnosticar el hipotiroidismo y medir la respuesta a la terapia de la hormona tiroidea. Los siguientes son ejemplos destacables recientes y más antiguos: - La tasa metabólica basal fue “la regla de oro” para el diagnóstico. Valores extremadamente altos y bajos se correlacionan bien con un marcado hipertiroidismo e hipotiroidismo , respectivamente, pero se ven afectados por muchas y diversas afecciones no relacionadas , como fiebre , embarazo , cáncer, acromegalia, hipogonadismo y hambre ( 97,98 ) . - Disminución de la frecuencia cardíaca durante el sueño( 61 ) - Colesterol total elevado ( 62,99 ), al igual que la lipoproteína de baja densidad ( LDL ) ( 99.100 ) y la altamente aterogénica subfracción de Lp (a ) ( 101 ) - Retardo en la relajación del reflejo de Aquiles ( 60 ) - Aumento de la creatina-quinasa debido a un aumento en la fracción MM, la cual puede ser marcada y conducir a un aumento en la fracción MB. Hay un aumento menos acusado en la mioglobina (66) y ningún cambio en los niveles de troponina, incluso en presencia de un aumento de la fracción MB (102). Cribado y búsqueda activa de casos de hipotiroidismo Los criterios para el cribado poblacional incluyen: - Una condición que es frecuente y un problema de salud importante - El diagnóstico precoz no suele hacerse - El diagnóstico es sencillo y preciso - El tratamiento es rentable y seguro A pesar de esta orientación aparentemente sencilla, los grupos de expertos están en desacuerdo respecto al cribado de TSH en la población general (Tabla 8). La ATA recomienda el cribado de todos los adultos al alcanzar los 35 años de edad y después cada 5 años (103) TABLA 7. TIROTROPINA RANGO SUPERIOR NORMAL Grupo, estudio, asociación TSH rango superior normal puntualizaciones NACB 2.5 Cuando no hay evidencia de enfermedad tiroidea NHANES III, sujetos sanos 4.5 Sin enfermedad tiroidea auto-reportada Sin tratamiento medicamentoso para el tiroides NHANES III, población de referencia 4.12 Sin enfermedad tiroidea auto-reportada Sin tratamiento medicamentoso para el tiroides Anticuerpos Anti-tiroides negativos Sin embarazo Sin tramiento de estrógenos, andrógenos o litio Hanford Estudio de la Enfermedad del Tiroides 4.10 Sin evidencia de enfermedad tiroidea Anticuerpos Anti-tiroides negativos Sin tratamiento medicamentoso para el tiroides Ecografía normal (sin nódulos o tiroiditis) 2.0-2.5 Ver secciones Tratamiento con L-tiroxina para el hipotiroidismo e Hipotiroidismo durante el embarazo. Embarazo, segundo trimestre 3.0 Ver secciones Tratamiento con L-tiroxina para el hipotiroidismo e Hipotiroidismo durante el embarazo. Embarazo, tercer trimestre 3.5 Ver secciones Tratamiento con L-tiroxina para el hipotiroidismo e Hipotiroidismo durante el embarazo. Embarazo, primer trimestre Fuentes: Stagnaro-Green et al., 2011 (10); Hollowell et al., 2002 (11); Hamilton et al., 2008 (81); Baloch et al., 2003 (85). NACB, National Academy of Clinical Biochemists; NHANES, National Health and Nutrition Examination Survey.
  11. 11. 1210 GARBER ET AL TABLA 8. RECOMENDACIONES DE SEIS ORGANIZACIONES EN RELACION CON EL CRIBADO DE ADULTOS ASINTOMÁTICOS PARA LA DISFUNCIÓN TIROIDEA Organismo Asoción Americana del Tiroides Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos TABLA 9. Códigos de la CIE-9-CM DE APOYO A LAS PRUEBAS DE TIROTROPINA Insuficiencia adrenal 255.41 Mujeres y hombres ≥35 años deben ser cribados cada 5 años Alopecia 704.00 Anemia, deficiencia no especificada 281.9 Los pacientes mayores, especialmente las mujeres, deben ser cribados Arritmia cardíaca, no especificada 427.9 Cambios en la textura de la piel 782.8 Recomendación de cribado Insuficiciencia cardíaca congestiva 428.00 564.00 Academia Americana de Médicos de Familia Los pacientes de ≥60 años deben ser cribados Extreñimiento Colegio Americano de Médicos Las mujeres de ≥50 años con hallazgo incidental sugestivo de síntomas de enfermedad tiroidea deben ser evaluadas Diabetes Melitus tipo I Demencia 294.8BA 250.01 Dismenorrea 625.3 Hipercolesterolemia 272.0 Hipertensión 401.9 Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EEUU Insuficiente evidencia a favor o en Hiperlipidemia mixta contra del cribado Malestar y fatiga Real Colegio de Médicos de Londres El screening en la población adulta sana no está justificado. Miopatía, no especificada Vitiligo 272.2 780.79 359.9 709.01 Fuentes: Baskin et al., 2002 (2); Ladenson et al., 2000 (103); Academia Aumento de peso 783.9M Americana de Médicos de Familia, 2002 (104); Helfand and Redfern, ICD-9-CM, Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena 1998 (105); Vanderpump et al., 1996 (107); Helfand, 2004 (108). Revisión, Modificación Clínica (www.cdc.gov/nchs/icd/icd9cm.htm). La AACE recomienda la medición de TSH en los pacientes mayores( edad no especificada) especialmente en las mujeres (2). La Academia Americana de Médicos de Familia recomienda el cribado de rutina en pacientes asintomáticos mayores de 60 años (104), y el Colegio Americano de Médicos recomienda la búsqueda de casos en mujeres mayores de 50 años (105). En contraste, un panel de consenso (106) ,el Real Colegio de Médicos de Londres (107), y el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE.UU (108), no recomiendan el cribado de rutina para la enfermedad tiroidea en los adultos. Para recomendaciones en el embarazo, consulte Recomendaciones 20.1.1 y 20.1.2. Si bien no existe un consenso sobre el cribado poblacional para el hipotiroidismo , existe evidencia convincente para apoyar la búsqueda de casos de hipotiroidismo en: - Las personas con enfermedades autoinmunes, como la diabetes tipo 1 (20,21) - Las personas con anemia perniciosa (109,110) - Los que tienen un familiar de primer grado con enfermedad autoinmune de la tiroides (19) - Las personas con antecedentes de radiación del cuello para la glándula tiroides, incluyendo la terapia de yodo radiactivo para el hipertiroidismo y la radioterapia de haz externo para neoplasias de cabeza y cuello (111-113) - Las personas con una historia previa de cirugía tiroidea o disfunción - Aquellos con un examen anormal de la tiroides - Las personas con trastornos psiquiátricos (114) - Los pacientes que toman amiodarona (37) o litio (32-34) - Los pacientes con diagnósticos ICD-9 que se muestran en la Tabla 9 Cuando tratar el hipotiroidismo Aunque existe un consenso general de que los pacientes con hipotiroidismo primario con niveles de TSH superiores a 10 mUI / L deben ser tratados ( 106,115-117 ), el beneficio para los pacientes con niveles de TSH entre 4,5 y 10 mUI / L no es tan cierto ( 118.119 ) . Se han llevado a cabo numerosos estudios en pacientes con niveles de TSH entre 2,5 y 4,5 , indicando una respuesta beneficiosa en factores de riesgo tales como aterosclerosis lípido aterogénica ( 120-123 ), función endotelial alterada ( 124.125 ) y grosor íntima-media ( 126 ) . Este tema se discute en la sección Beneficio cardíaco de tratar el hipotiroidismo subclínico. Sin embargo , no existen prácticamente resultados clínicos para apoyar el tratamiento de los pacientes con hipotiroidismo subclínico con niveles de TSH entre 2,5 y 4,5 mUI / L. La posible excepción a esta norma es el embarazo, ya que se ha reportado que la tasa de pérdida de embarazo, incluyendo aborto espontáneo antes de las 20 semanas de gestación y nacimiento sin vida después de las 20 semanas, se incrementó en las mujeres sin anticuerpos anti-tiroideos con valores de TSH entre 2,5 y 5,0 (127). Desde que en 1970 se documentara que la generación de T3 biológicamente activa procedía de la conversión periférica de T4 a T3 (128), la mono-terapia con L-tiroxina se convirtió en el pilar del tratamiento del hipotiroidismo, reemplazando a la tiroides desecada, a otras formas de L-tiroxina y a la terapia combinada con L-triyodotironina. Aunque se ha reportado que los pacientes tratados con L-tiroxina tienen una calidad de vida (129) y unos niveles circulantes de T3 (130) similares a los individuos sin enfermedad tiroidea, otros estudios no han demostrado niveles de satisfacción comparables con los de los eutiroideos de control(131).Una serie de estudios, que siguieron a un informe de 1999 que mencionaba el beneficio de la terapia combinada de L-tiroxina y triyodotironina (132), han re-abordado los beneficios de la terapia de combinación con L-tiroxina sintética y L-triyodotironina pero no han podido confirmar una ventaja de este enfoque en la mejora de resultados cognitivos o del estado de ánimo en personas con hipotiroidismo tratados con tiroxina sola (133.134). No obstante , algunas cuestiones siguen siendo inciertas: ¿Cuál debería ser la proporción entre L-tiroxina y triyodotironina? (133) ¿Cuál es su equivalencia farmacodinámica? (135)
  12. 12. GUÍA PRÁCTICA PARA EL HIPOTIROIDISMO EN ADULTOS Esta pregunta puede entenderse a partir de un estudio a gran escala sobre la terapia de combinación de L-tiroxina y Ltriyodotironina en el que se observaron diferentes respuestas en pacientes con diferentes subtipos genéticos de deiodinasa tipo 2 (136), a pesar de un estudio previo negativo más pequeño (137). No se sabe si los que respondieron positivamente a la terapia de combinación tendrán beneficios a largo plazo, ni si el genotipado de los pacientes con hipotiroidismo que son clínica y bioquímicamente eutiroideos identificará de forma fiable a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse con la terapia de combinación. El mejor tratamiento para el hipotiroidismo se logra con preparados sintéticos de levotiroxina sódica. Dada la singularidad de las diversas formulaciones de comprimidos , la reciente aparición de cápsulas blandas que contienen ingredientes inactivos (glicerina, y agua) y la incertidumbre acerca de la sensibilidad de los procedimientos actuales de evaluación de la bioequivalencia para asegurar la intercambiabilidad entre preparados, las recomendaciones actuales fomentan el uso de un preparado de L-tiroxina constante para cada paciente para minimizar la variabilidad de unas composiciones a otras (138,139). Algunos informes muestran un aparente aumento de los requerimientos de dosificación de L-tiroxina en algunos pacientes con disminución en la secreción de ácido gástrico (140.141). Esto ha llevado a un trabajo in vitro que muestra diferencias significativas en la disolución de los distintos preparados de levotiroxina (142), cuyos perfiles parecen depender del pH de la solución en la que se disolvieron las preparaciones. El perfil de disolución del preparado Liquicap (Tirosint) (143) fue el menos afectado por los cambios en el pH (142). La importancia clínica de estos hallazgos no está clara. En estudios a corto plazo más recientes, el uso de bloqueadores de los receptores H2 de la histamina e inhibidores de la bomba de protones no parece influir en las mediciones clínicas de pacientes tratados con comprimidos de L-tiroxina (144). La Tiroides desecada no ha sido estudiada de forma sistemática (vease Suplementos dietéticos y nutracéuticos para el tratamiento del hipotiroidismo). Los estudios de absorción indican que la biodisponibilidad de T3 en la tiroides desecada es comparable a la de la L-triyodotironina sintética administrada por vía oral (145). Por lo tanto, la forma más común de tiroides desecada, conocida como Armour ®, que es de origen porcino, puede ser vista como una combinación de L-tiroxina y L-triyodotironina, con un relación de aproximadamente 4:01 en peso (145). El contenido de hormona tiroidea y la relación de T4 - T3 puede variar en los preparados de tiroides desecada, dependiendo de la marca empleada y si es de origen porcino o bovino. La dosis diaria de L-tiroxina depende de la edad, el sexo y el tamaño corporal (146-151). Un peso corporal ideal (normopeso) sirve mejor para el cálculo de la dosis clínica porque la masa corporal magra es el mejor predictor de los requerimientos diarios (152,153). Sin embargo, un estudio reciente, que no sub-clasificó a los pacientes según el grado inicial de hipotiroidismo, encontró que mientras que la dosis de L-tiroxina por peso corporal ideal o grado de sobrepeso difería por sexo (con mujeres que requerían dosis más altas que los hombres ) no confirmó que la edad fuera un predictor independiente de la dosis (154). Con poca función tiroidea residual, la terapia de reemplazo requiere aproximadamente 1,6 mcg / kg de L-tiroxina diaria (155.156). Los pacientes atireóticos (después de tiroidectomía total y / o terapia de yodo radiactivo) (157) y aquellos con hipotiroidismo central pueden requerir dosis 1211 más altas (158), mientras que los pacientes con hipotiroidismo subclínico (159-162) ,o después del tratamiento para la enfermedad de Graves (163), pueden requerir menos. Los adultos sanos jóvenes pueden comenzar con dosis de reemplazo completas, las cuales también se prefieren después de la supresión programada ( en la preparación de pruebas diagnósticas de imagen y tratamiento para el cáncer de tiroides) y tras breves lapsos involuntarios en el tratamiento. Comenzar directamente con el reemplazo completo en lugar de con dosis más bajas conduce a una normalización de la TSH más rápida, si bien el tiempo para la resolución de los síntomas son similares ( 164 ) . Los pacientes con hipotiroidismo subclínico no requieren sin embargo dosis de reemplazo completas ( 159 ) . Una dosis diaria de 25-75 mcg suele ser suficiente para alcanzar niveles eutiroideos ( 160 ), con una necesidad de dosis mayor para los que presentan valores de TSH superiores ( 161 ) . Un ensayo de control aleatorio asignó dosis de L- tiroxina en base a los valores iniciales de TSH sérica de la siguiente manera : 25 mcg para TSH entre 4.0 y 8.0mIU / L , 50 mcg para TSH entre 8 y 12mIU/ L y 75 mcg para TSH > 12 mIU/L. Después de 2 meses sólo se requirió un ajuste mínimo para lograr el eutiroidismo ( 162 ) . Un estudio reciente demostró que la absorción de L-tiroxina en los 30 minutos siguientes al desayuno no es tan eficaz como cuando se toma 4 horas después de la última comida ( 165 ) . Otro estudio mostró que tomarla 60 minutos antes del desayuno ,con el estómago vacío,era mejor que tomarla dentro de las 2 horas siguientes a la última comida del día , que a su vez era mejor que tomarla en los 20 minutos siguientes al desayuno ( 166 ) . Sin embargo , ninguno de estos dos estudios establece cuál de los dos métodos - L-tiroxina tomada con agua 60 minutos antes del desayuno o antes de dormir , con el estómago vacío, 4 horas después de la última comida - es mejor. Aunque la L – tiroxina se absorbe mejor cuando se toma 60 minutos antes de una comida en lugar de 30 , en aras a obtener un mejor cumplimiento puede instruirse a los pacientes para que sistemáticamente la tomen entre 30 y 60 minutos antes de tomar el desayuno. Conforme al prospecto del producto, la L-tiroxina debe almacenarse a una temperatura entre 20 y 25 º C, (rango 15-30 ºC) o entre 68 y 77 º F (rango 59-86 ºF) y protegida de la luz y la humedad. No se debe tomar con sustancias o medicamentos (véase la Tabla 10) que interfieran en su absorción o en el metabolismo. Debido a que la tasa de absorción de la L-tiroxina por vía oral es de, aproximadamente, el 70% (167 a 169), los individuos que no pueden ingerir Ltiroxina, deberán recibir inicialmente el 70% ,o menos, de su dosis habitual por vía intravenosa. A los pacientes que reciben alimentación enteral a través de sonda nasogástrica u otro tipo de sonda, se les debe administrar la L-tiroxina triturada y disuelta en agua. Para una absorción óptima, debe interrumpirse la alimentación y administrar la dosis habiendo dejado pasar el mayor tiempo posible y al menos 1 hora antes de reanudarla. Cuando la alimentación enteral no pueda ser interrumpida, deberá considerarse la administración de una solución intravenosa de L-tiroxina aunque no está disponible de forma universal. Los ajustes de dosis se guían por la valoracion de la TSH sérica de 4 a 8 semanas (156,170) después de iniciado el tratamiento, de un ajuste de dosis anterior o un cambio de marca de levotiroxina (139.171). Si bien los niveles de TSH , con dosis de L-tiroxina de 50 o 75 mcg , pueden disminuir en el mes siguiente al inicio del tratamiento , los ajustes con dosis más pequeñas pueden requerir 8 semanas o más antes de que los niveles de TSH comiencen a estabilizarse (170,72).
  13. 13. 1212 GARBER ET AL TABLA 10. AGENTES Y CONDICIONES QUE TIENEN IMPACTO EN EL TRATAMIENTO CON L-TIROXINA E INTERPRETACIÓN DE LAS PRUEBAS DE TIROIDES 10.1. Interferencia con la absorción Secuestradores de ácidos biliares (colestiramina, colestipol, colesevelam) Sucralfato Resinas de intercambio catiónico (Kayexelate) Bifosfonatos orales Inhibidores de la bomba de protones Raloxifenea Multivitaminas (conteniendo sulfato ferroso o carbonato de calcio) Sulfato ferroso Aglutinantes de fosfato (sevelamer, hidróxido de aluminio) Sales de calcio (carbonato, citrato, Dieta acetato)  Picolinato de cromo  Carbón  Orlistat (b)  ciprofloxacina  Antagonistas del receptor H2 (a)  síndromes de malabsorción  Celiaquía  Cirugía de bypass yeyuno-ileal  Cirrosis (biliar)  Aclorhidria Ingestión con una comida Zumo de Pomelo (a) café expreso Dieta rica en fibras Fórmula de soja (bebés) soja 10.2 Producción y secrección de la hormona de la glándula tiroides Efectos directos e indirectos sobre la glándula tiroides  Captación de yodo  Yodo (incluyendo suplementos de algas)  Amiodarona  Etionamida  Contraste yodado (ipodato (c), ácido iopanoico (c)  Perclorato (c)   Sobre la producción de hormona  Yodo (incluyendo suplementos de algas) Amiodarona  Tionamidas (carbimazol, metimazol, propiltiouracilo)  Contraste yodado (ipodato(c) ácido iopanoico (c)    Sulfonilureas Sulfonamidas Etionamide - Antiangiogénica (lenalidomida, talidomida) - litio - El alemtuzumab - Denileukin diftitoxin Secreción  litio  Yodo (incluyendo suplementos de algas)  La mejora(si autoinmune)  La amiodarona -Glucocorticoides  Contraste yodado (ipodato (c) Desarrollo de Graves iopanoico ácido (c)  Interferón alfa  TARGA( terapia Tiroiditis antirretroviral de gran  Inducen actividad) - Amiodarona  Alemtuzumab - Inhibidores de la tirosina quinasa (sunitinib, sorafenib) Mejora de Graves - Interferón alfa  Glucocorticoides - Interleucinas 10.3 Efectos directos e indirectos sobre el eje hipotálamo-pituitaria-tiroides Secreción de TSH Disminución  Bexaroteno  Dopamina  Agonistas dopaminérgicos (bromocriptina, cabergolina)  Glucocorticoides  Análogos de la hormona tiroidea Análogos de la somatostatina  Hipoadrenalismo (octreotide, lanreótida)  Interleucina 2  Metformina  Anfetamina  Opiáceos (por ejemplo, la  Ritonavir(b ) heroína)  Hierba de San Juan (a)  Interleucina-6  Aumento Hipófisis  Bloqueadores del receptor de Ipilimumab dopamina  (metoclopramida)  10.4 Aumento de la depuración Fenobarbital Primidona Fenitoína Carbamazepina Oxacarbazepina (b) Rifampicina Hormona del crecimiento 10.5 Metabolismo periférico Sertralina (b) Inhibidores de la tirosina (imatinib (b), sunitinib) Quetiapina (b) Estavudina (b) Nevirapina (a, b) (a) Impacto incierto - (b) Mecanismo incierto- (c) No disponible en EEUU Glucocorticoides cinasa Amiodarona Propiltiouracilo Beta bloqueadores(v.g propranolol, nadolol) Contraste yodado (ipodato (c), ácido iopanoico (c) Interleucina-6 Clomipramine
  14. 14. GUÍA PRÁCTICA PARA EL HIPOTIROIDISMO EN ADULTOS Si inicialmente se hicieron aumentos de 12,5-25 mcg/d pueden ser incluso necesarios cambios más pequeños para alcanzar los niveles de TSH deseados. En caso de hipotiroidismo central, las estimaciones de la dosis sobre la base de 1,6 mcg / kg de L-tiroxina diaria y la evaluación de la T4 libre ( no de la TSH)son las que deben guiar el tratamiento. Lo mejor es hacer la evaluación antes de tomar la hormona tiroidea. Generalmente, el objetivo del tratamiento es que en los análisis se alcancen valores por encima de la media, de acuerdo con las observaciones de que los valores medios de las estimaciones de T4 libre en los pacientes que son tratados con L-tiroxina tienden a ser más altos que los valores medios observados en los controles de los no tratados (150,173-175). Algunas manifestaciones clínicas del hipotiroidismo, como las alteraciones crónicas de la piel, pueden tardar de 3 a 6 meses en resolverse una vez que la TSH sérica haya vuelto a la normalidad (176). Una vez establecida la dosis de reemplazo adecuada , la mayoría de los expertos, no todos, opinan que es apropiado efectuar seguimientos periódicos, con re-evaluación de la TSH, primero a los 6 meses y luego cada 12 (172). Algunos autores piensan que son recomendables análisis más frecuentes para garantizar y supervisar el cumplimiento de la terapia. Como la función subyacente disminuye, pueden ser necesario un reajuste de la dosis. Con el embarazo los requerimientos de hormona tiroidea aumentan, volviendo a su nivel de base después del parto (177). También es necesario reajustar la dosis cuando se inicia o se suspende una medicación que influye en la absorción, la unión en plasma o el metabolismo. Cuando se introducen o suspenden estos medicamentos los niveles de hormona tiroidea deben revisarse en las 4-8 semanas siguientes, y deben realizarse exámenes , al menos cada 4-8 semanas, hasta que con la misma dosis de L-tiroxina se puedan documentar índices eutiroideos estables . Los requerimientos de L-tiroxina disminuyen con la edad (151) y después de una pérdida de peso significativa. Por otra parte, aunque los pacientes de edad avanzada absorben la Ltiroxina menos eficientemente, a menudo requieren el 20-25% menos por kilogramo al día que los pacientes más jóvenes, debido a la disminución de la masa corporal magra (152,153). Con independencia de su grado de hipotiroidismo, los pacientes mayores de 50-60 años, sin evidencia de enfermedad coronaria (EC) , pueden comenzar con una dosis diaria de 50 mcg . Para los pacientes con enfermedad coronaria conocida la dosis habitual de inicio se reduce a 12,5 - 25 mcg / día. La vigilancia clínica de la aparición de síntomas de angina es esencial (178). No obstante, un manejo médico óptimo de la enfermedad cardiovascular arteriosclerótica (ASCVD) debería permitir, por lo general, un tratamiento con L-tiroxina suficiente, tanto para reducir la TSH sérica como para mantener al paciente libre de angina. En pacientes con angina inestable u oclusión de la arteria coronaria izquierda ,se puede realizar una cirugía de revascularización coronariaria de emergencia (CRM) de forma segura aunque el paciente presente todavía hipotiroidismo moderado o severo (179, 180), pero los casos electivos se deben realizar una vez que el paciente se haya convertido en eutiroideo. El agravamiento de la insuficiencia suprarrenal en los casos de hipotiroidismo central fue descrita por primera vez hace más de 70 años (181). Aunque ocurre en raras ocasiones, las personas con insuficiencia suparrenal , ya sea primaria o central , o en riesgo de tenerla, deben ser tratados con dosis apropiadas de hidrocortisona hasta que la insuficiencia suprarrenal se descarte (182,183). En ausencia de hipotiroidismo central, 1213 pueden observarse niveles elevados de TSH junto a niveles normales de T4, por lo que, en un principio, es indestinguible del hipotiroidismo subclínico. Sin embargo, cuando obedecen a una insuficiencia suprarrenal, con el tratamiento de glucocorticoides los niveles elevados de TSH disminuyen solos (54,55). Los pacientes tratados con altas dosis de Ltiroxina (> 200 mcg / d) que presentan, frecuente o persistentemente, niveles de TSH elevados , pueden estar incumpliendo el tratamiento o tener problemas con la absorción de L-tiroxina (171). Lo primero es mucho más frecuente (184). Aunque lo ideal es una toma diaria de L-tiroxina , las tomas olvidadas deben ser compensadas en cuanto se advierta la omisión, ya sea en el mismo día o en los días subsiguientes. En personas con problemas de cumplimiento importantes, la dosificación semanal con L-tiroxina se ha descrito como un modo de tratamiento eficaz y seguro para normalizar los niveles de TSH (185). La absorción se ve disminuida por las comidas (165,166,168,186) y algunos medicamentos (véase Tabla 10). Deben tomarse medidas para evitar un exceso de tratamiento con L-tiroxina. Esto ocurre en el 20% de los pacientes tratados con hormona tiroidea (12). Las principales consecuencias adversas del sobre-tratamiento son los trastornos cardiovasculares (187-190), óseos (191-194), y, posiblemente, afectivos (195-197). Los ancianos son especialmente susceptibles a la fibrilación auricular, mientras que las mujeres postmenopáusicas, que son una parte substancial de los que reciben hormona tiroidea, son propensas a la pérdida acelerada de masa ósea. Criterios de valoración terapéuticos en el tratamiento del hipotiroidismo El criterio de valoración terapéutico más fiable para el tratamiento del hipotiroidismo primario es el valor de la TSH sérica. Los valores confirmatorios de T4 total,T4 libre y T3,por sí mismos, no tienen suficiente especificidad para servir como criterios terapeúticos de valoración ; tampoco los criterios clínicos. Por otra parte, cuando la TSH sérica se encuentra dentro del rango normal, la T4 libre también estará en el rango normal. En cambio, los niveles de T3 pueden situarse en el rango de referencia inferior y, ocasionalmente, ligeramente por debajo de lo normal (150). El rango normal de valores de TSH, con un límite máximo de 4,12 mUI / L se basa en gran medida en los datos del NHANES III (11) , pero no ha sido aceptado universalmente. Algunos autores proponen que la parte superior del rango normal debe ser 2,5 - 3,0 mUI / L (86) por varias razones:  La distribución de los valores de TSH que se utilizan para establecer el rango de referencia normal está sesgada hacia la derecha en los valores entre 3,1 y 4,12 mUI / L.  Los valores promedio y los valores medios de aproximadamente 1,5 mUI / L están mucho más cerca del límite inferior del rango de referencia normal reportado que del límite superior.  Cuando se excluyen los factores de riesgo para la enfermedad tiroidea, el límite superior de referencia es algo más bajo. Los argumentos en contra son que si bien muchos sujetos con valores de TSH entre 2,5 - 3,0 y 4,12 mUI / L pueden tener hipotiroidismo temprano, muchos otros no lo tienen. Se carece de datos para justificar el tratamiento de los pacientes con este rango, a excepción de los datos durante el embarazo (ver Condiciones concurrentes de especial importancia en pacientes con hipotiroidismo-Hipotiroidismo durante el embarazo).
  15. 15. 1214 Aunque los pacientes sin enfermedad tiroidea tienen valores medios de TSH estables, las mediciones pueden variar hasta un 50% por encima (78) o por debajo de la media en un día dado. Por lo tanto, si se considerara como límite superior normal de TSH un valor de 2,5 mUI / L, los pacientes con valores promedio justo por encima del valor medio NHANES III , 1,5 mUI / L , frecuentemente serían considerados hipotiroideos cuando no lo son (78,87).Esto daría lugar, en los EEUU , a más de 10 millones de diagnósticos de hipotiroidismo adicionales cada año , sin beneficios claros. Esta polémica no sólo ha contribuido al debate sobre qué valores de TSH deben llevar al tratamiento, sino también , cual debe ser el valor meta de la TSH para los pacientes que ya reciben tratamiento para el hipotiroidismo. En lo referente al beneficio clínico, no se dispone de datos para apoyar el objetivo de alcanzar niveles de TSH por debajo de lo normal en el tratamiento del hipotiroidismo (198,199). Como resultado, en pacientes no gestantes, el rango de destino debe estar dentro del rango normal. (198,199). Si para un ensayo de TSH de tercera generación no se dispone de los valores superior e inferior normales, el rango utilizado debería basarse en el rango de la población de referencia NHANES III, esto es 0,45 -4,12. Aunque existe información normativa sustancial que establece los rangos normales para cada trimestre específico del embarazo (200,207) (véase la tabla 7, TSH rango superior de lo normal), no existen estudios prospectivos que fijen un objetivo óptimo de TSH para las pacientes con hipotiroidismo gestantes y que están siendo tratadas con L-tiroxina. El rango inferior de la normalidad para la TSH sérica en el embarazo es generalmente 0,1-0,2 mUI / L menor que el rango normal para las no gestantes (10). El abordaje de los valores apropiados de TSH a conseguir en el tratamiento de pacientes con cáncer diferenciado de tiroides, bocio y enfermedad tiroidea nodular queda fuera del alcance de estas directrices. Cuándo consultar a un endocrino Aunque la mayoría de los médicos pueden diagnosticar y tratar el hipotiroidismo, se recomienda consultar con un endocrino en las siguientes situaciones:  Niños y bebés  Pacientes en los que es difícil alcanzar y mantener un estado eutiroideo  Embarazo  Mujeres que buscan embarazo  Enfermedad cardíaca  Presencia de bocio, nódulos u otros cambios estructurales en la glándula tiroides.  Presencia de otras enfermedades endocrinas, como trastornos suprarrenales y de la pituitaria  Resultados inusuales en las pruebas de función tiroidea  Causas poco comunes de hipotiroidismo, como las provocadas por los agentes enumerados en la Tabla 10. Dichas recomendaciones se basan en la observación de que los exámenes diagnósticos rentables y la mejora de resultados en la evaluación medico-quirúrgica y el manejo de trastornos tiroideos como la enfermedad nodular tiroidea y el cáncer de tiroides, se correlacionan positivamente con el nivel de experiencia del cirujano y con el hecho de que el paciente fuera evaluado por un endocrino.(208-210). Además, los endocrinos tuvieron más conocimientos sobre las enfermedades de la tiroides y el embarazo que los obstetrasginecólogos, los internistas y los médicos de familia (211). GARBER ET AL Faltan estudios observacionales que comparen la atención prestada por endocrinos y no endocrinos en los casos de hipotiroidismo congénito, pediátrico y el poco común hipotiroidismo central, desafiando a las situaciones clínicas que acabamos de mencionar , las cuales son tratadas habitualmente por endocrinos clínicos;y realizar estudios controlados sería poco ético. Condiciones concurrentes de especial importancia en pacientes con hipotiroidismo El hipotiroidismo durante el embarazo. El hipotiroidismo clínico no tratado puede afectar negativamente a la madre y a los resultados fetales. Estos resultados adversos incluyen una mayor incidencia de abortos espontáneos, partos prematuros, preeclampsia, hipertensión materna, hemorragia post-parto, mortinatos y neonatos de bajo peso así como un deterioro del desarrollo intelectual y psicomotor del feto (212-214). Aunque hay evidencia que sugiere que el hipotiroidismo subclínico en el embarazo temprano también puede asociarse a problemas en el desarrollo intelectual y psicomotor (215-218), y que estos problemas se pueden prevenir con tratamiento con L-tiroxina (217,218), no existe ningún ensayo controlado aleatorio reciente que pueda avalarlo(219). Por último, las mujeres con anticuerpos Anti-TPO positivos pueden tener un mayor riesgo de aborto espontáneo en el primer trimestre (220), parto prematuro (221), y trastornos del desarrollo cognitivo (218222) en su descendencia. Este riesgo puede ser debido a la disminución de la reserva funcional tiroidea a partir de una tiroiditis crónica autoinmune (tiroiditis de Hashimoto) que conduce a un hipotiroidismo sutil (223). Un estudio europeo ha demostrado que el tratamiento con Ltiroxina redujo el riesgo de aborto espontáneo igualándolo al del grupo de control (eutiroideos con anticuerpos Anti-TPO negativos)(224). Un estudio prospectivo reciente, realizado en China, mostró que los nacidos de mujeres con anticuerpos Anti-TPO positivos y función tiroidea normal que fueron tratadas con L-tiroxina a las 8 semanas de gestación, tenían el desarrollo intelectual y psicomotor comparable a los controles (218).Finalmente, se ha demostrado que el tratamiento con Ltiroxina antes de la concepción es eficaz para reducir la tasa de aborto espontáneo y aumentar la tasa de nacidos vivos en aquellas mujeres con hipotiroidismo subclínico sometidas a reproducción asistida (225). El aumento sostenido de la T4 total sérica y el descenso de los valores de la TSH caracterizan la fase inicial de un embarazo normal. Algunos estudios sobre el desarrollo fetal y al menos un estudio de resultados realizado en Europa, sugieren que el desarrollo temprano del sistema nervioso central requiere de un transporte adecuado de T4 transplacentaria (226-231). Los hijos de madres que al final del tercer trimestre tenían niveles de T4 sérica en el percentil 10 de los valores de referencia, tuvieron un desarrollo intelectual inferior al normal, incluso cuando los niveles de TSH fueron normales (228-231). En base a estos estos hallazgos, no debe utilizarse durante el embarazo tiroides desecada ni tampoco combinaciones de Ltiroxina y L-triyodotironina, ya que reducen los niveles de T4 en suero. Por otra parte, los pacientes que son tratados con estos preparados deben cambiar a L-tiroxina desde el momento en que planeen embarazo o, como muy tarde, en cuanto queden encinta. En ese momento la TSH también debe ser evaluada. Un estudio más reciente sobre yodosuficiencia realizado en Boston, no demostró,sin embargo,relación entre el desarrollo intelectual del feto y los niveles de T4 sérica materna (232).
  16. 16. GUÍA PRÁCTICA PARA EL HIPOTIROIDISMO EN ADULTOS Cuando una mujer con hipotiroidismo se queda embarazada, debe incrementarse la dosis de L-tiroxina tan pronto como sea posible para asegurar que los valores de TSH sean <2,5 mUI / L y que la T4 total se encuentre en el rango normal de referencia para el embarazo. Por otra parte, cuando una paciente con anticuerpos AntiTPO se queda embarazada, debe evaluarse inmediatamente la TSH sérica y si es> 2,5 mUI / L debe iniciarse el tratamiento con L-tiroxina . Tanto la TSH sérica como la T4 total deben ser controlados cada 4 semanas durante la primera mitad del embarazo (233) y al menos una vez entre las semanas 26 y 32 de gestación para asegurar que los requerimientos de Ltiroxina no han cambiado. Alguno de nosotros vigilará los índices tiroideos después de las 32 semanas con el fin de confirmar que se encuentran dentro del rango normal. Las dosis de L-tiroxina deben ajustarse como se indica, a fin de que los niveles de TSH permanezcan dentro del rango normal para esa fase del embarazo (177,200-207,234-238). Algunos abogan por hacerlo con más frecuencia con el fin de garantizar el cumplimiento y la eficacia de los ajustes de la dosis, lo cual se reflejará en el descenso de los niveles de TSH. La T4 total aumenta previsiblemente durante el embarazo y, como ya se ha señalado, el rango de referencia es 1.5 * veces el rango de las no gestantes. Los niveles de TSH sérica disminuyen durante el primer trimestre- cuando los niveles de gonadotropina coriónica humana en suero son altos - y se elevan después de 10-12 semanas de gestación. Si bien el límite superior normal para el primer trimestre es generalmente <2,5 mUI / L , los valores superiores normales para el segundo y tercer trimestre son aproximadamente de 3,0 y 3,5 mUI / L respectivamente. Diabetes mellitus. Aproximadamente el 10% de los pacientes con diabetes mellitus tipo I desarrollará tiroiditis crónica a lo largo de su vida (53), lo que puede conducir a la aparición progresiva de hipotiroidismo subclínico. Los pacientes con diabetes deben ser examinados para detectar la presencia de bocio. La TSH debe evaluarse con regularidad, especialmente en presencia de bocio o si existe evidencia de otros trastornos autoinmunes. Asimismo, hasta el 25% de las mujeres con diabetes tipo I desarrollará una tiroiditis postparto (239). Infertilidad. Algunas pacientes con infertilidad e irregularidades menstruales tienen una tiroiditis crónica subyacente junto con hipotiroidismo, ya sea subclínico o manifiesto. Por otra parte, las pacientes con anticuerpos Anti_TPO positivos, incluso si son eutiroideas , presentan altas tasas de aborto espontáneo. (220-224). Por lo general, estas pacientes acuden al médico debido a sus problemas de infertilidad o un aborto espontáneo anterior y no por el hipotiroidismo. La tiroiditis crónica puede identificarse mediante anamnesis pormenorizada, exploración física y analítica adecuada. Hace tiempo que se ha reconocido que en algunas pacientes con hipotiroidismo manifiesto, la terapia de reemplazo de hormona tiroidea pueden normalizar el ciclo menstrual y restablecer la fertilidad normal (63-65). Obesidad. Es frecuente relacionar el hipotiroidismo con la obesidad , al menos por parte del público profano. Sin embargo, en los pacientes con hipotiroidismo notable es frecuente la supresión del apetito (compensando así el impacto de la disminución de la tasa metabólica), el mixedema puede presentarse con pérdida de peso y el 1215 hipotiroidismo manifiesto no parece ser más común en la población obesa que en la población general (240). No obstante , esa impresión data de observaciones preliminares en las que se pudo ver una pérdida de peso significativa a raíz de la resolución del mixedema, un efecto que fue principalmente resultado de la movilización de fluido (241). Esto ha sido recientemente confirmado en un estudio prospectivo, de un año de duración, de pacientes con hipotiroidismo franco recién diagnosticado y cuya media de TSH al inicio del estudio era de 102 (242). Algunos estudios observacionales relacionan los niveles de TSH con el índice de masa corporal (243-245), mientras que otros no lo hacen (246). Sin embargo, la obesidad puede tener un impacto sobre el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides como se evidencia por los niveles relativamente elevados de TSH en adultos con obesidad mórbida (247) y niños (248) que tienen hallazgos ecográficos sugestivos de tiroiditis crónica, sin que exista elevación en los títulos de anticuerpos antitiroideos ni disminución en los niveles de T4 y T3. En consecuencia, se debe tener precaución cuando el hipotiroidismo subclínico se diagnostica en el marco de una obesidad pronunciada (249). Aparte de la movilización de fluido y la diuresis resultante en estados mixedematosos, el impacto de la terapia con hormona tiroidea en la relación cintura-cadera (250) y en la pérdida de peso (242), incluso en casos de hipotiroidismo profundo, parece, a lo sumo, ser modesta .Y esto a pesar de que el metabolismo basal aumenta significativamente en los individuos que presentan hipertiroidismo sublínico después de haber tenido hipotiroidismo subclínico (251). Es evidente que, con independencia del estado tiroideo, la conducta y otros factores fisiológicos tienen impacto sobre el peso . Debido al impacto negativo sobre el balance de nitrógeno, los factores de riesgo cardiovascular , los huesos y el estado afectivo, no deben emplearse – como se hizo en el pasado- (252,253) dosis suprafisiológicas de hormona tiroidea como coadyuvante de programas de pérdida de peso en pacientes con o sin hipotiroidismo (254). Por el contrario, es recomendable asesorar a los pacientes sobre el efecto que cualquier cambio en el estado de la tiroides puede tener sobre el control del peso. Esto incluye tiroidectomía, aunque los estudios recientes sobre su efecto son contradictorios (255,256). Pacientes con pruebas tiroideas normales. Los pacientes con síntomas de hipotiroidismo pero niveles normales de hormona tiroidea no se benefician del tratamiento con Ltiroxina (257). Además, el tratamiento confiere un riesgo sustancial de hipertiroidismo subclínico o manifiesto, que en un estudio a gran escala fue de aproximadamente el 20% (12). Depresión. El diagnóstico de hipotiroidismo subclínico o manifiesto debe considerarse en todos los pacientes con depresión. De hecho, una pequeña parte de los pacientes con depresión tienen hipotiroidismo primario, ya sea manifiesto o subclínico. Las personas con enfermedades autoinmunes , como aquellas con tiroiditis postparto, son más propensas a sufrir de depresión (258), independientemente de que el hipotiroidismo sea o no tratado (259). Todos los pacientes que reciben tratamiento con litio requieren una evaluación periódica de la tiroides, dado que el litio puede inducir bocio e hipotiroidismo (32-34). En la práctica psiquiátrica hay ocasiones en las que a los pacientes con depresión se les trata con hormona tiroidea además de con antidepresivos, aún cuando tienen una función tiroidea normal. No existe evidencia de que el tratamiento con hormona tiroidea ,por sí solo, alivie la depresión en estos pacientes.

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