M C04 2009

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M C04 2009

  1. 1. Medicinal Chemistry & Molecular Design Programa de doctorado: “ Mechmod” Universitat de Girona Dr. Antonio Delgado Profesor Titular de la Universidad de Barcelona Facultad de Farmacia Unidad de Química Farmacéutica (Unidad Asociada al CSIC) (Abril-Mayo 2009) MC04: Physico-chemical properties and biological activity UNIVERSITAT DE BARCELONA
  2. 2. ¿Qué es un fármaco? Compuesto químico de estructura bien definida con utilidad terapéutica o de diagnóstico. Su asociación con los componentes necesarios para proporcionar una forma de dosificación adecuada da lugar al medicamento . El fármaco es es el principio activo de un medicamento
  3. 3. ¿Qué es una droga? Materia prima de origen animal o vegetal que contiene uno o varios principios activos y que no ha sufrido manipulación, salvo la necesaria para su conservación
  4. 4. Hit: Substance that produces a significant response in a screen (usually isolated enzymes or cell extracts) designed to reveal promising substances. Lead: A molecular modification of a hit that produces promising activity in a whole cell, intact organ system or whole animal, confirming the relevance of the activity found in the initial screen. Candidate drug: A lead that shows promising properties in more than one relevant animal species suffering from a model disease. Clinical candidate: Selected molecule for further development and biological evaluation in humans. Drug: Molecule that has passed successfully through all the above stages and advances into human use. Some basic concepts
  5. 5. Stages in new drug discovery and development process Hit Compound
  6. 7. Estructura de la membrana lipídica
  7. 8. Estructura de algunos de los glicerofosfolípidos más representativos
  8. 9. ADMET Distribution BIOAVAILABILITY HSA CYP2D6
  9. 10. Distribution Albumin acidic / neutral compounds Acid  1 -glycoprotein basic compounds <ul><li>Fixation to plasmatic proteins </li></ul><ul><li>Blood-Brain Barrier (BBB) </li></ul><ul><li>Placenta </li></ul><ul><li>Localization in tumours </li></ul>
  10. 11. Metabolism and Toxicity <ul><li>Cytochrome P450 enzymes </li></ul><ul><li>First pass effect </li></ul><ul><li>Metabolic polymorphisms </li></ul><ul><li>Activation / deactivation </li></ul><ul><li>Drug interactions </li></ul>
  11. 12. Excretion <ul><li>Lungs: general anaesthetics </li></ul><ul><li>Bile </li></ul><ul><li>Sweat </li></ul><ul><li>kidneys: drug interactions </li></ul>
  12. 13. Procesos que determinan la biodisponibilidad de un fármaco según su vía de administración La biodisponibilidad es el porcentaje de la dosis de un fármaco que llega hasta el órgano o tejido en el que lleva a cabo su acción .
  13. 14. <ul><li>PHYSICOCHEMICAL MODELS FOR DRUG TRANSPORT THROUGH MEMBRANES </li></ul><ul><li>Passive Diffusion </li></ul><ul><li>from high to low concentration </li></ul><ul><li>directly dependent on concentration </li></ul><ul><li>no saturation </li></ul><ul><li>Facilitated Diffusion </li></ul><ul><li>from high to low concentration </li></ul><ul><li>saturation </li></ul><ul><li>Active Transport </li></ul><ul><li>from low to high concentration </li></ul><ul><li>requires energy </li></ul><ul><li>saturation </li></ul>
  14. 15. <ul><li>PHYSICOCHEMICAL PROPERTIES AFFECTING DRUG DIFFUSION THROUGH MEMBRANES </li></ul><ul><li>Size </li></ul><ul><li>Solubility in water </li></ul><ul><li>Ionization degree (pKa/pH) </li></ul><ul><li>Lipophilicity: partition coefficient </li></ul>Absorption Ley de Fick
  15. 16. Solubilidad en agua. Potencial disolvente de algunos grupos funcionales
  16. 17. Grado de ionización Representación esquemática de la difusión pasiva de un fármaco con un grupo ionizable
  17. 18. Grado de ionización Ecuación de Henderson-Hasselbach para ácidos
  18. 19. Grado de ionización Ecuación de Henderson-Hasselbach para bases
  19. 20. Solubilidad en lípidos: coeficiente de reparto Corrección de P en función del grado de ionización
  20. 21. Predicción de la absorción oral a partir de las propiedades físico-químicas: Reglas de Lipinski C. A. Lipinski, F. Lombardo, B. W. Dominy, P. J. Feeney, Adv. Drug Delivery Rev. 23 (1997) 3-25 <ul><li>Molecular weight < 500 </li></ul><ul><li>Lipophilicity, octanol/water partition coefficient </li></ul><ul><li>Log P <5 </li></ul><ul><li>Number of hydrogen bond donors </li></ul><ul><li>OH + NH < 5 </li></ul><ul><li>Number of hydrogen bond acceptors </li></ul><ul><li>N + O <10 </li></ul>
  21. 22. <ul><li>Metabolismo </li></ul><ul><li>P roceso de destoxificación por el que cualquier fármaco o molécula extraña al organismo (xenobiótico) experimenta diversas transformaciones químicas que tienden a incrementar su solubilidad en agua con objeto de facilitar su eliminación . </li></ul><ul><li>Los procesos de metabolización tienen lugar principalmente en el hígado, aunque también pueden producirse biotransformaciones metabólicas en la mucosa intestinal, pulmones, riñones o plasma. </li></ul>
  22. 23. Metabolismo En general, se distinguen dos fases en los procesos metabólicos: Fase I: En la que se crean grupos polares a través de reacciones enzimáticas de oxidación, reducción o hidrólisis. Fase II: En la que los grupos polares existentes en los xenobióticos o en sus metabolitos de Fase I experimentan procesos de conjugación con moléculas endógenas de elevada polaridad. De este modo se forman especies hidrosolubles que pueden eliminarse por vía renal.
  23. 24. Metabolismo
  24. 25. Procesos metabólicos de Fase I Oxidaciones Desalquilaciones (N-, O-, S-) Reducciones
  25. 26. Procesos metabólicos de Fase I Hidrólisis
  26. 27. Procesos metabólicos de Fase II: Conjugaciones Glucurónidos, Sulfatos, Conjugación con glutation, Conjugación con aminoácidos
  27. 28. <ul><li>Consecuencias de los procesos metabólicos </li></ul><ul><ul><li>Desactivación </li></ul></ul><ul><ul><li>Activación </li></ul></ul><ul><ul><li>Cambio de actividad </li></ul></ul><ul><ul><li>Metabolitos tóxicos </li></ul></ul>
  28. 29. Metabolitos tóxicos Formación de quinonas Toxicidad metabólica del paracetamol
  29. 30. Metabolitos tóxicos “ Alertas estructurales” A.S.Kalgutkar and J.R. Soglia, Exper.Opin.Drug.Metab.Toxicol . 2005 , 1(1), 91-142 A.S.Kalgutkar et al ., Curr.Drug.Metab . 2005 , 6 , 161-225
  30. 31. CHEMICAL NATURE OF THE BIOLOGICAL TARGET Membrane lipids Proteins enzymes membrane receptors 1) ion channels 2) G-protein-coupled receptors 3) kinase-linked receptors 4) intracellular receptors Nucleic acids Saccharides (involved in cell signalling)
  31. 32. <ul><li>Lipids: non-specific action on the cellular membrane </li></ul><ul><li>Polyenpolyolic antibiotics </li></ul><ul><li>Ionophore antibiotics </li></ul>
  32. 33. Lipids as specific target receptors (lipid rafts) <ul><li>Cytoplasmatic membrane microdomains. Aggregates of SLs, cholesterol and proteins that modify the physicochemical properties of the membrane. </li></ul><ul><li>Responsible for antigen presentation, pathogen infections or intracellular trafficking and sorting, among other functions </li></ul>
  33. 34. Dianas biológicas: Proteínas Enzimas Diagrama comparativo del perfil de energía de una reacción química en ausencia y en presencia de un catalizador
  34. 35. Aproximaciones generales al diseño de inhibidores enzimáticos
  35. 36. Aproximaciones generales al diseño de inhibidores enzimáticos: Estructura 3D e interacciones ligando-proteína Rayos X Modelización Conocimiento del centro activo
  36. 37. <ul><li>CHEMICAL NATURE OF THE BIOLOGICAL TARGET </li></ul><ul><li>Membrane lipids </li></ul><ul><li>Proteins </li></ul><ul><li>enzymes </li></ul><ul><li>membrane receptors </li></ul><ul><li>1) ion channels </li></ul><ul><li>2) G-protein-coupled receptors </li></ul><ul><li>3) kinase-linked receptors </li></ul><ul><li>4) intracellular receptors </li></ul><ul><li>Nucleic acids </li></ul><ul><li>Saccharides (involved in cell signalling) </li></ul>
  37. 38. Receptors: 1) ionic channels; 2) G-protein-coupled receptors 3) kinase-linked receptors ; 4) intracellular receptors
  38. 39. Secondary messengers: cAMP
  39. 40. Signal amplification: kinase cascade
  40. 41. Intracellular receptors (steroid hormones)
  41. 42. Complementariedad entre la inhibición enzimática y la acción directa sobre un receptor específico
  42. 43. Interacción de los fármacos con sus dianas biológicas
  43. 44. Interacción de los fármacos con sus dianas biológicas Tipos de enlaces
  44. 45. Interacción de los fármacos con sus dianas biológicas Enlace covalente Mecanismo de inactivación del enzima transpeptidasa por la acción de un antibiótico  ‑lactámico
  45. 46. Interacción de los fármacos con sus dianas biológicas Enlace covalente
  46. 47. Orientación de la molécula Efectivos a distancias cortas Importantes por su abundancia Enlace iónico Dipolo: F  1/r 4 vdW: F  A/r 12 -C/r 6
  47. 48. ISÓMEROS compuestos con la misma fórmula empírica ISÓMEROS ESTRUCTURALES compuestos que difieren en la conectividad de sus atómos ESTEREOISÓMEROS compuestos con la misma constitución que difieren en la disposición espacial de sus átomos DIASTEREÓMEROS estereoisómeros con distintas distancias entre átomos o grupos de átomos ENANTIÓMEROS estereoisómeros con distinta configuración en todos sus elementos estereogénicos ISOMERIA
  48. 49. Interacción de los fármacos con sus dianas biológicas Topología molecular: quiralidad Propiedad de un objeto de ser diferente, y por tanto no superponible, con su imagen especular cheir (griego)= mano La quiralidad es la consecuencia de la presencia de elementos estereogénicos en la molécula
  49. 50. Interacción de los fármacos con sus dianas biológicas Topología molecular: configuración y actividad Modelo de la interacción por tres puntos
  50. 51. <ul><li>Eutómero : Enantiómero más activo </li></ul><ul><li>Distómero : Enantiómero menos activo </li></ul><ul><li>Cociente Eudísmico (Eudismic Ratio, ER): relación de actividades </li></ul><ul><li>de ambos enantiómeros </li></ul>Diferencias farmacodinámicas entre enantiómeros
  51. 52. Diferencias farmacocinéticas entre enantiómeros <ul><li>Absorción </li></ul><ul><li>Unión a proteinas plasmáticas </li></ul>terbutalina warfarina El distómero, (S)-terbutalina, promueve la permeabilidad del eutómero a través de la membrana intestinal. in vivo ER: 2-5 in vitro ER: 6-8 El eutómero, (S)-warfarina, se encuentra más extensamente unido a proteinas plasmáticas que el distómero.
  52. 53. Diferencias no farmacéuticas entre enantiómeros <ul><li>Agroquímica </li></ul><ul><li>Aditivos alimentarios </li></ul>
  53. 54. Enantiómeros con efectos duales
  54. 55. Toxicidad diferencial entre enantiómeros
  55. 56. Toxicidad diferencial entre enantiómeros
  56. 57. <ul><li>Reducción de la dosis que se administra. </li></ul><ul><li>Reducción de la variabilidad de efecto entre pacientes. </li></ul><ul><li>Reducción de la toxicidad. </li></ul>Ventajas del empleo del eutómero
  57. 58. <ul><li>La actividad terapéutica reside principalmente en un enantiómero. </li></ul><ul><li>Fármaco con un bajo índice terapéutico (IT=DL 50 /DE 50 ). </li></ul><ul><li>Toxicidad asociada al distómero. </li></ul><ul><ul><li>Siempre y cuando no exista inversión o racemización metabólicas. </li></ul></ul>Eutómero vs. racémico

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