ERKEN EVRE MEME KANSERİNDE     HORMONAL TEDAVİ-  AROMATAZ İNHİBİTÖRLERİ        Dr Nilüfer Güler     15 Mart 2012, AnkaraMe...
Anlatım Sırası•   Giriş•   AI çalışmaları•   AI yan etkiler•   Tedavi seçimi•   ASCO 2010/EBCTCG 2010/St Gallen    2011/NC...
Hormonal Tedavi-Prediktif Faktör  Östrojen ve/veya Progesteron Reseptör“Pozitiflik”• Tüm meme kanserlerinin %60-%70’i HR  ...
ER alfa                       ER beta            ESR1 geni                     ESR2 geni            Kr 6q24-q27           ...
2011 St Gallen Konsensus• Postmenopozal meme kanseri-hormonal tedavi  – Tamoksifen  – Aromataz inhibitörleri Ann Oncol; Ha...
2011 St Gallen Konsensus                              (Ann Oncol 2011)•   Luminal A                               • HER2 p...
Tamoksifen-EBCTCG* 2010      5 yıl adjuvan Tamoksifen kullanılmasına karşı /Tamoksifen yok         20 çalışma- 21.457 hast...
RR : 0-4 yıl     0.66                                         5-9 yıl     0.68              RR:0.97                    10-...
EBCTCG 2010 Analizi       Nilüfer Güler                            9                       Lancet 2011;378:771-84
Adjuvan Tamoksifen Tedavisi• İlk 2-3 yılda nüks riski yüksek olan grup  – Pozitif aksiller lenf bezi sayısı  – Düşük hormo...
Adjuvan Tedavi Almış Olan Opere Meme Kanserli Hastalarda                                          Hormon Reseptör Durumuna...
Aromataz İnhibitörleri(Aİ)• Yalnız postmenopozal  hastalarda etkili• Farklı yan etki profili• 3. jenerasyon selektif Aİ   ...
Adjuvan Aromataz İnhibitörü                   Çalışma Tasarımları               Randomizasyon 1-Primer                    ...
Postmenopozal HR+ Opere Meme Kanseri-                    Adjuvan Aİ ÇalışmalarıÇalışma tipi/İlaç      Anastrozol          ...
Yeni tanı konulan hastalar   Rekürrens         16   oranı/yıl   (%)                     12                       8        ...
ATAC Çalışma Tasarımı                             İnvazif meme kanserli postmenopozal kadınlar                            ...
BIG 1-98 Çalışma Planı                         R                         A                                           2 kol...
Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational                       Çalışması- SABCC-2008  HR pozitif                  Tamok...
Postmenopozal HR+ Meme Kanseri-  Başlangıç Tedavisi Olarak Adjuvan Aİ ÇalışmalarıHasta-hastalık    ATAC1             BIG 1...
Adjuvan AI Çalışmaları        ATAC                 BIG 1-98                              TEAM    2001 analizi1            ...
ATAC Çalışması                        Sonlanım Noktaları• 1996-2000 yılları arası                    • Primer sonlanım nok...
Sonlanım noktası olarak rekürrens• Rekürrense kadar geçen süre: (EBCTCG) için  standart sonlanım noktasıdır ve özellikle i...
ATAC Çalışması-Sonuçlar           Ortanca izlem 33.3 ay (The Lancet 2002;2131-39)                          Anastrozol     ...
ATAC Çalışması-Yan Etkiler                                   33,3 aylık izlem                                          Has...
BIG 1-98                        Sonlanım Noktaları•   Hastalık Özellikleri•   8010 postmenopozal hasta                    ...
BIG 1-98      Ortanca 26 Aylık İzlem Sonuçları               (N Engl J Med 2005;353:2747-57)                      Letrozol...
BIG 1-98Ortanca 26 Aylık İzlem Sonuçları-Yan Etkiler                 (N Engl J Med 2005;353:2747-57)                      ...
TEAM Çalışması• Ortanca izlem 2,75 yıl (33 ay)• Değiştirme öncesi HS açısından kollar arasında fark  yok: HR:0.89 (p=0.12)...
Adjuvan Endokrin Tedavi  Sınıf-İlaç                  Postmenopozal        FDA onay tarihi*                                ...
ATAC-10 yıllık izlem        (The Lancet Oncol 2010;11:1135-41)                           HR                        p değer...
ATAC: Rekürrense kadar geçen süre (TTR) (HR+)             10 Yıl Ortanca izlem     Rekürrens, ilk görülen olay (loko-rejyo...
ATAC: Hastalıksız Sağkalım (HR+)                10 Yıl Ortanca izlem Hasta oranı50 (%)                 Tamoksifen (T)     ...
ATAC: Uzak metastaza kadar geçen süre (HR+)            10 yıl Ortanca izlem                       30                      ...
ATAC-HR+ Hastalarda Etkililik Sonuçları          10 Yıl Ortanca İzlem                                   Anastrozol        ...
ATAC 10 Yıl-Ölümler        Nilüfer Güler                              35                        (The Lancet Oncol 2010;11:...
Tüm nedenlere bağlı ölüm: HR (+)Hastalar   30                 HR         %95 GA       p değeri                            ...
ATAC-Sonuçlar• ATAC 10 yıl sonuçları Anastrozol’ün       – Tedavi sırasında ve sonrasında nüksleri önlemekte       – Uzak ...
BIG 1-98 Monoterapi                              Ortanca izlem 104 ay                                 2 kollu seçenek     ...
BIG 1-98 Monoterapi Kolları – Hastalıksız Sağkalım                                       Ortanca İzlem 8.7 yıl            ...
BIG 1-98 Monoterapi Kolları – Genel Sağkalım           Ortanca İzlem 8.7 yıl                Nilüfer Güler                 ...
BIG 1-98 Çalışması Ortanca İzlem Sonuçları (104 ay)        Monoterapi Kolları                Nilüfer Güler       41Nilüfer...
BIG 1-98 Çalışması8-10-12 Yıl- ITT Analiz Sonuçları      Monoterapi Kolları              Nilüfer Güler         42
BIG 1-98 Monoterapi Kolları            Nilüfer Güler     43
BIG 1-98 Monoterapi:Sonlanım Noktaları Karşılaştırması-104 ay                                 Lancet 2011;29:1117-24      ...
BIG 1-98 Ardışık Tedavi                                2 kollu seçenek                 A                   Tamoksifen     ...
BIG 1-98 Ardışık Tedavi                  İki Eşli Karşılaştırma                                                    Letrozo...
Meme Kanseri Olayları                                                Let karşısında Tam→Let                               ...
BIG 1-98 Çalışması                     Ortanca 8 Yıllık İzlem Sonuçları                          Sıralı Tedavi Kolları    ...
BIG 1-98; SONUÇLAR • 5 yıl letrozol tedavisi 5 yıl tamoksifen tedavisinden   tüm sonlanım noktaları açısından daha üstündü...
Postmenopozal HR+ Meme Kanseri-     Başlangıç Tedavisi Olarak Adjuvan Aİ Çalışmaları-                        SONUÇLAR     ...
Adjuvan tedavi almakta olan hastalar      (2-3 yıllık tamoksifen tedavisi)Rekürrens         16oranı/yıl(%)                ...
IES Çalışma Tasarımı                                       Meme kanseri tanısı ve                                       pr...
Nilüfer Güler                                   53Nilüfer Güler                                   53                Bliss ...
Nilüfer Güler                                   54Nilüfer Güler                                   54                Bliss ...
TEAM Çalışması• Eksemestan vs Tam 2-3 yıl                Eksemestan  5 yıllık       %               HR                p de...
Meta-analiz /                  Anastrozol Çalışmaları                                             5 yıl                   ...
Anastrozol Değiştirme Çalışmaları                Hasta Özellikleri                                ITA      ABCSG 8/       ...
HS: Anastrozol vs Tamoksifen             (ITT Populasyon)                           100                                   ...
OS: Anastrozol vs Tamoksifen           (ITT Populasyon)                                                                   ...
Yan etkiler• Güvenlilik profili ile ilgili olarak daha önceki  çalışmalardan farklı bir durum oluşmadı• Anastrozol’e geçil...
ABCSG-8 Çalışması                  J Clin Oncol 2012                                                • Düşük-orta riskli   ...
ABCSG-8 Çalışması                                                   SONUÇ:                                                ...
Adjuvan Tedavide AI-Sonuçlar                    No     N+     HR+        KT         Yaş    Ort.     HS          P         ...
Adjuvan Aİ-Metaanaliz                                  (J Clin Oncol 2010;28:509-18)• Kohort 1: 5 yıl Tam vs 5 yıl AI: ATA...
Adjuvan Tedavide      Hangi Aİ Daha Etkili?• FACE Çalışması                                                Anastrozol 1mg/...
MA 27 Sonuçları• 5 yıllık sağkalım %91 ve %91:Fark yok• Yan etkiler: Kırıklar açısından fark yok  Anastrozol            Ek...
Tamoksifen-5 Yıldan Uzun Kullanım              Nilüfer Güler     67
2010 EBCTCG ANALİZİ                  TAMOKSİFEN10 yıl veya 5 yıl tamoksifen ER+/bilinmeyen grup Nüks riskinde azalma     ...
5 Yıllık Tamoksifen Tedavisini                       Tamamlamış Hastalar     Rekürrens         16     oranı/yıl     (%)   ...
AI-Uzatılmış Adjuvan Tedavi Çalışmaları       Çalışma                No     N+         HR+       KT   Yaş   Ort.İzlem     ...
Uzatılmış Adjuvant Tedavi       MA.17:Çalışma Şeması                                                     Letrozol 2.5 mg g...
MA.17 Sonuçları:                                           Hastalıksız Sağkalım                                           ...
MA-17 Genel Sağkalım                                      Nod Pozitif                                                     ...
MA-17 Çalışması              İzlem         HR(Let vs Plasebo)              • 12 ay              0.52              • 24 ay ...
MA-17 Çalışması   Plasebo-Letrozol(Sonuçlar)      Randomizasyondan ortanca 2,8 yıl sonra, 1579 hasta                      ...
Nilüfer Güler   76
Nilüfer Güler   77
Nilüfer Güler   78
Nilüfer Güler   79
Nilüfer Güler   80
Nilüfer Güler   81
ABCSG 6a: Çalışma Planı                              R                              A                              N      ...
Nilüfer Güler                                                         83ABCSG 6a Çalışması      Nilüfer Güler             ...
AI-Uzatılmış Adjuvan Tedavi Çalışmaları    Çalışma            No    N+    HR+          KT      Yaş   Ort.İzlem   HR      P...
Aromataz İnhibitörleri-EBCTCG 2010               (K Pritchard Sunum-İnternet)• Postmenopozal hastalarda  – Tamoksifen’den ...
AI-Yan Etkiler    Tamoksifen veya plasebo ile karşılaştırma   Yan                       Yan Etki (p değeri)  Etkiler      ...
ATAC/Kırık Riski      Nilüfer Güler                                  87                      Forbes JF. et al, SABCS 2007,...
AI-Jinekolojik Yan EtkilerTamoksifen veya plasebo ile karşılaştırma                 Nilüfer Güler         88
Aİ-Tamoksifen:                    Riskler ve Yararlar                                                           ↓ Kontrala...
• 7 çalışma- 30.023 hasta:• Uzun süreli AI tedavisi vs tamoksifen     –   Kardiyovasküler hastalık              OR:1,26   ...
Adjuvan Hormonal Tedavi Seçiminde          Prediktif Faktör Var mıdır?Hastaya ait                            Tümöre ait• E...
Aİ-Optimum Tedavi Süresi?           Nilüfer Güler    92
Uzatılmış Adjuvan Tedavi-AI       5 yıl vs Uzun           Nilüfer Güler      93
Endokrin Tedavi-Postmenopozal Hastalar               St Gallen-2011      %                          Evet          Hayır   ...
Endokrin Tedavi-Postmenopozal Hastalar                St Gallen-2011•    Düşük-orta riskli hastalarda 5 yıl AI tedavisi ye...
Endokrin Tedavi-St Gallen-2011    Biyolojik Özellikler-Hasta Özellikleri• Tam veya AI seçiminde tümörün biyolojik özellikl...
•                         Aİ-SONUÇ    Postmenopozal HR+ opere meme kanserinin adjuvant hormonal tedavi seçenekleri    tamo...
Aİ-SONUÇ• Postmenopozal HR+ opere meme kanserinin adjuvant hormonal tedavi  seçenekleri tamoksifen ve Aİ’dir.• Postmenopoz...
Aİ-SONUÇ• Aİ premenopozal-perimenopozal fonksiyonel  overleri olan hastalarda kullanılamaz. Bu  hasta grubunda kullanmak g...
Nilüfer Güler   100
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Meme kanserinde hormonal tedavi

2,801

Published on

ankara meme hastalıkları derneği 15 mart toplantısı sunumu

Published in: Education
0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total Views
2,801
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0
Actions
Shares
0
Downloads
31
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide
  • NABHOLTZ 03/16/12
  • NABHOLTZ 03/16/12 Soru 2
  • NABHOLTZ 03/16/12 The recurrence curves shown in this slide were developed from a review conducted by the Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) of polychemotherapy randomised trials in early breast cancer. The majority of recurrences occurred during the first 5 years postsurgery, with a peak at 1 to 2 years. Node-positive patients were at greater risk of recurrence than node-negative patients at all time intervals. Although we have highlighted the effects of nodal involvement on recurrence the same pattern of peak recurrences around 2 years occurs across all prognostic factor groups. Trials of initial adjuvant therapy target this time period where patients are at greatest risk of recurrence. Finding the best possible therapy at this stage is paramount to improve disease-free survival. Reference Early Breast Cancer Trialists’ Group. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials . Lancet 1998;352:930-942.
  • The ATAC trial was designed to compare anastrozole (1 mg/day) with tamoksifen (20 mg/day), alone or in combination. At a planned interim analysis (median follow-up of 33 months), no additional benefits could be found in the combination arm over the monotherapy arms and so the combination arm was closed.
  • NABHOLTZ 03/16/12 Data from the ATAC trial are now available at a median follow-up of 68 months, constituting the largest efficacy and safety database of any AI, and equating to approximately 50,000 women-years’ follow-up across all three treatment arms. At the time of treatment completion analysis, all scheduled follow-up data were available for 99.2% of patients. The ATAC Trialists' Group. Anastrozole alone or in combination with tamoksifen versus tamoksifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial. Lancet 2002;359:2131-9. The ATAC Trialists' Group. Anastrozole alone or in combination with tamoksifen versus tamoksifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer. Results of the ATAC (Anastrozol, tamoksifen, Alone or in Combination) trial efficacy and safety update analyses. Cancer 2003;98:1802-10.
  • NABHOLTZ 03/16/12 Reference ATAC Trialists' Group. Results of the ATAC (Anastrozol, tamoksifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005;365:60-2.
  • NABHOLTZ 03/16/12 Time to recurrence and time to distant recurrence are the best measures of drug efficacy and both are good predictors of survival. Patients who die before a recurrence event cannot provide us with any useful data regarding drug efficacy, because there is no way of telling if they would have experienced recurrence had they not died from another cause. However, such patients can still provide valuable data relating to the safety profile of a drug. References Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005;365:1687-717.
  • Soru 4
  • Primary endpoint: disease-free survival. Disease-free survival was significantly greater in the anastrozole group than in the tamoksifen group, with a 15% lesser risk of recurrence and an absolute difference of 4.1% between treatment arms in the hormone receptor-positive population at 9 years. The divergence in curves which begins at 1 year continues and increases out to 9 years, ie after treatment completion. This ‘carry-over’ effect appears to be greater in the anastrozole group than in the tamoksifen group.
  • Soru 4
  • Key point: The occurrence of any serious adverse events were similar in both arms but treatment-related serious adverse events were significantly* lower with anastrozole compared with tamoksifen during treatment. * Need to check if 153 vs. 284 is statistically significant After treatment completion, treatment-related serious adverse events were similar leading to a lower overall prevalence for treatment-related serious adverse events for anastrozole in this study. Endometrial cancer – The difference in endometrial cancer was statistically significantly lower with anastrozole compared with tamoksifen (5 vs 24 events, p=0.0004 ) . MI – similar in both arms during treatment and after treatment completion. Cerebrovascular accidents – Lower number seen with anastrozole during treatment for those reported as serious compared with tamoksifen. Previously, for all AEs on treatment there is a significantly larger number of cerebrovascular accidents on tamoksifen and this is still the case in the final analysis of all AEs on treatment (see pre-specified table in back up) Back-up slide information: All adverse events occurring on treatment were recorded. After treatment (or up to 14 days after treatment termination) all fractures and serious adverse events continued to be recorded blindly up to the time of recurrence or death.
  • Genel Sağkalım parametresine baktığımızda ITT ve HR+ populasyonda henüz genel sağkalım açısından gruplar arasında bir farklılık bulunamamıştır, ancak bu durum beklenmedik bir sonuç değildir. 100 aylık analizde hastaların ortalama yaşı 72’dir . ATAC 100 verilerinde meme kanseri dışı ölümler yüksek orandadır. HR(+) hastalardaki tüm ölümlerin anastrozol ile % 48’i, Tamoksifen ile % 44’ü meme kanseri dışı nedenlerden kaynaklanmıştır. Tedavi yalnızca meme kanserine bağlı ölümleri etkilediğinden, tedavinin gerçek etkisi, diğer ölümler yüzünden düşük olarak görünmektedir. Bu kadar yaşlı bir hasta populasyonunda hastalar eşlik eden ko-morbiditeler ve başka nedenlerle ölürken genel sağkalım avantajı gösterebilmek zorlaşmaktadır
  • We still estimated the comparisons using all three methods: ITT (black), dependently censored (gray), and IPCW (blue). There are a few things to note. The ITT HR estimates are consistent across endpoints: see 13% - 14% decrease in the hazard of an event with letrozole. HRs estimated using censored or IPCW show Increased reductions in risk compared with ITT – final HRs generally in the range of 0.79 to 0.82. BUT, this is the first time we have had been able to show a Statistically significant reduction in risk for overall survival in the ITT comparison. The ITT estimates a 13% reduction in risk of death; however, based upon the censored or IPCW, we feel that the true reduction in risk would be closer to 20-21%.
  • NABHOLTZ 03/16/12 Three s witching trials have evaluated the benefit of switching patients at 2 to 3 years of tamoksifen treatment to an AI compared with maintaining tamoksifen therapy for the full five years. Two trials, the Italian tamoksifen Anastrozole (ITA) study and the Austrian Breast & Colorectal Cancer Study group (ABCSG) 8/Anastrozol-Nolvadex (ARNO) 95 study switch patients to anastrozole. The International Exemestane Study (IES) switches patients to exemestane. Taking into account the superiority anastrozole has already demonstrated over tamoksifen as initial adjuvant therapy, the concern with adopting a switching strategy is that the switch occurs in the time period after the peak recurrence rate. Reference Early Breast Cancer Trialists’ Group. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials . Lancet 1998;352:930-942.
  • NABHOLTZ 03/16/12 The International Exemestane Study (IES) is the largest study to date to investigate switching from tamoksifen to an AI compared with completing adjuvant therapy with tamoksifen. Here, patients were randomised to switch to exemestane after 2-3 years’ tamoksifen.
  • ABCSG, Austrian Breast Cancer Study Group; ARNO, Arimidex, Nolvadex; ITA, Intergruppo Tamoxifen Anastrozole. Other sequencing approaches using anastrozole are similar to that of the IES study; patients receive approximately 2 years of tamoxifen and then either switch to anastrozole or complete the 5 years of tamoxifen. The ARNO study randomized patients with 2 years of tamoxifen treatment to either switch to anastrozole or stay on tamoxifen for a total of 5 years. The ABCSG study was slightly different in that patients were randomized at the time of diagnosis to either receive 5 years of tamoxifen or 2 years of tamoxifen followed by 3 years of anastrozole. The ITA trial was a small study that enrolled only patients with node-positive disease who had received 2-3 years of tamoxifen and were then randomized to either stay on tamoxifen for a total of 5 years or switch to anastrozole.
  • CI, confidence interval; DFS, disease-free survival; HR, hazard ratio; ITT, intent to treat. A meta-analysis of these studies showed that, similar to the IES study, patients who switched to the aromatase inhibitor have significantly better outcomes. For example, data regarding disease-free survival in the intent-to-treat population show an approximately 40% absolute benefit for switching to anastrozole compared with staying on tamoxifen.
  • ABCSG, Austrian Breast Cancer Study Group; ARNO, Arimidex, Nolvadex ; HR, hazard ratio; ITA, Intergruppo Tamoxifen Anastrozole; ITT, intent to treat; OS, overall survival. The forest plot of overall survival shows a significant overall survival benefit (~ 50%) to switching to anastrozole in the ARNO trial, which enrolled approximately 1000 patients. Likewise, the smaller ITA trial, which enrolled node-positive patients, showed approximately a 50% improvement in overall survival, although it was not statistically significant. By contrast, the ABCSG trial, which included a large percentage of low-risk patients with ER - negative disease, did not show a survival benefit for switching to anastrozole compared with remaining on tamoxifen. However, the meta-analysis of all 3 trials indicates a significant overall survival benefit to switching to anastrozole. Oncologists continue to struggle with the question of whether every patient should receive an aromatase inhibitor at the time of diagnosis, or whether certain patients should receive 2 years of tamoxifen and then switch to an aromatase inhibitor. Results from the BIG 1-98 trial and the TEAM exemestane trial will help address this issue.
  • NABHOLTZ 03/16/12 Extending tamoksifen therapy beyond 5 years confers no additional survival benefit and may impose additional risks in terms of strategy. The final AI scenario being investigated, therefore, is whether using an AI as extended adjuvant therapy after a full 5 year course of therapy can improve treatment outcomes. Administration of an AI occurs at a period where the risk of recurrence is relatively low, particularly in node-negative patients. Reference Early Breast Cancer Trialists’ Group. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials . Lancet 1998;352:930-942.
  • A somewhat different approach is being taken in the MA.17 study, in which patients with early-stage breast cancer receive 5 years of tamoxifen and then switch to either the aromatase inhibitor letrozole or placebo. This is referred to as extended adjuvant therapy.
  • FEMARA’nın ( kalın kırmızı çizgi ) pla s ebo ya ( beyaz noktalı çizgi ) üstünlüğü uzatılmış letrozol terapisinde zamanla birlikte artmaktadır . Risk altındaki hastaların sayısı x-ekseninde belirtilmiştir .
  • NABHOLTZ 03/16/12 ABCSG 6a is an ongoing trial comparing overall survival and relapse-free survival and safety in patients receiving 5 years of tamoxifen followed by 5 years of anastrozole or placebo. First reports of anastrozole in the extended adjuvant setting will be presented at ASCO 2005.
  • AI, aromatase inhibitor; BC, breast cancer. This slide contrasts the potential risks and benefits of aromatase inhibitors vs tamoxifen, including postulated end-organ effects. Tamoxifen decreases the risk of recurrent and contralateral breast cancer and prevents breast cancer in women at risk. It also reduces the risk of osteoporosis through an estrogen agonist effect on bone and decreases myalgia and levels of cholesterol and other lipids. However, tamoxifen aggravates hot flashes, predominantly in the perimenopausal period; predisposes women to thromboemboli and endometrial cancer, predominantly in menopausal women and women over 50 years of age; and causes adverse effects in the genitourinary system. Aromatase inhibitors have been shown to reduce the risk of recurrent breast cancer as well as the risk of contralateral breast cancer in adjuvant trials. Aromatase inhibitors are currently being tested for prevention of breast cancer in healthy at-risk women. They may reduce the risk of deep vein thrombosis because of their antiestrogen effect and appear to reduce endometrial events and endometrial cancers. However, as with tamoxifen, hot flashes are associated with aromatase inhibitors. Other adverse effects noted in adjuvant trials include arthralgia and myalgia and accelerated bone resorption.
  • NABHOLTZ 03/16/12
  • Meme kanserinde hormonal tedavi

    1. 1. ERKEN EVRE MEME KANSERİNDE HORMONAL TEDAVİ- AROMATAZ İNHİBİTÖRLERİ Dr Nilüfer Güler 15 Mart 2012, AnkaraMeme Hastalıkları Derneği Toplantısı Nilüfer Güler 1
    2. 2. Anlatım Sırası• Giriş• AI çalışmaları• AI yan etkiler• Tedavi seçimi• ASCO 2010/EBCTCG 2010/St Gallen 2011/NCCN 2012/ Nilüfer Güler 2
    3. 3. Hormonal Tedavi-Prediktif Faktör Östrojen ve/veya Progesteron Reseptör“Pozitiflik”• Tüm meme kanserlerinin %60-%70’i HR pozitif• İki tip ER – ER α – ER β• İmmüno Histo Kimyasal (İHK)Yöntem: ≥%1 boyanma pozitif kabul ediliyor. Nilüfer Güler 3
    4. 4. ER alfa ER beta ESR1 geni ESR2 geni Kr 6q24-q27 Kr 14q21-q22 Nilüfer Güler 4www. wikipedia.com
    5. 5. 2011 St Gallen Konsensus• Postmenopozal meme kanseri-hormonal tedavi – Tamoksifen – Aromataz inhibitörleri Ann Oncol; Haziran 2011 Nilüfer Güler 5
    6. 6. 2011 St Gallen Konsensus (Ann Oncol 2011)• Luminal A • HER2 pozitif (non luminal) – ER ve/veya PR pozitif – HER2 overeksprese veya – HER2 negatif amplifiye – Ki-67 düşük (<%14) – ER ve PR negatif• Luminal B (HER2 negatif) – ER ve/veya pozitif • Üçlü negatif (duktal) – HER2 negatif – Ki-67 yüksek – ER ve PR negatif Luminal B (HER2 pozitif) – HER2 negatif – ER ve/veya PR pozitif – HER2 pozitif – Herhangi bir Ki-67 Nilüfer Güler 6
    7. 7. Tamoksifen-EBCTCG* 2010 5 yıl adjuvan Tamoksifen kullanılmasına karşı /Tamoksifen yok 20 çalışma- 21.457 hasta; Ortanca izlem 15 yıl Net yarar 2pMeme kanseri nüksleri %38 azalma %13 <0.00001Meme kanserinden ölüm riski %30 azalma %9 <0.00001Tüm ölümler %22 azalma <0.00001Diğer memede kanser riski %39 azalma <0.00001Endometriyum kanseri riski 2,33 kat artış <0.00001 – Yaş, menopozal durum, PR, nodal durumdan bağımsız olarak tüm gruplarda etkili – ER+ tüm hastalarda yararlı; ER konsantrasyonu arttıkça yarar artıyor. – ER negatif; PR+ tümörde yarar? *EBCTCG: Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Groups Nilüfer Güler 7 Lancet 2011;378:771-84
    8. 8. RR : 0-4 yıl 0.66 5-9 yıl 0.68 RR:0.97 10-14 yıl 0.68 RR:0.68RR:0.53 Nilüfer Güler 8 Lancet 2011;378:771-84
    9. 9. EBCTCG 2010 Analizi Nilüfer Güler 9 Lancet 2011;378:771-84
    10. 10. Adjuvan Tamoksifen Tedavisi• İlk 2-3 yılda nüks riski yüksek olan grup – Pozitif aksiller lenf bezi sayısı – Düşük hormon reseptör seviyesi – Yüksek grade• Geç nüksler• Jinekolojik sorunlar• Tamoksifen metabolizması Nilüfer Güler 10
    11. 11. Adjuvan Tedavi Almış Olan Opere Meme Kanserli Hastalarda Hormon Reseptör Durumuna Göre Yıllık Nüks Olasılığı 0.3 ER/PgR+ (n=2257) Recurrence hazard rate ER/PgR– (n=1305) 0.2 0.1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 YearsPgR = progesterone receptor. Nilüfer Güler 11Saphner et al. J Clin Oncol. 1996;14:2738.
    12. 12. Aromataz İnhibitörleri(Aİ)• Yalnız postmenopozal hastalarda etkili• Farklı yan etki profili• 3. jenerasyon selektif Aİ – Nonsteroidal • Anastrozol • Letrozol – Steroidal • Eksemestan• Aromataz enzimi yağ dokusu, kas dokusu, karaciğer ve meme dokusunda mevcut. Nilüfer Güler 12
    13. 13. Adjuvan Aromataz İnhibitörü Çalışma Tasarımları Randomizasyon 1-Primer Tamoksifen adjuvan tedavi Aromataz inhibitörü Randomizasyon2-Primer ve Tamoksifen Aromataz inhibitörü sıralı Aromataz inhibitörü Tamoksifen(sekansiyel) Tamoksifen tedavi Aromataz inhibitörü Randomizasyon3-Değiştirme 2–3 yıl Tamoksifen tamoksifen Aromataz inhibitörü Randomizasyon4-Uzatılmış Aromataz inhibitörü adjuvan 5 yıl tamoksifen tedavi Plasebo 0 5 13 Süre (yıl) Nilüfer Güler
    14. 14. Postmenopozal HR+ Opere Meme Kanseri- Adjuvan Aİ ÇalışmalarıÇalışma tipi/İlaç Anastrozol Letrozol EksemestanBaşlangıç tedavi Aİ ATAC BIG 1-98 TEAMSıralı kullanma ----- BIG 1-98 TEAMDeğiştirme ITA ------- IES ARNO 95 ABCSG 8Uzatılmış adjuvan ABCSG 6a MA 27 NSABP B33 Nilüfer Güler 14
    15. 15. Yeni tanı konulan hastalar Rekürrens 16 oranı/yıl (%) 12 8 Nod + 4 Nod - 0 0 2 4 6 8 10 Randomizasyon Zaman (yıl) Tamoksifen ‘Anastrozol’, tamoksifen Alone Anastrozol or in Combination (ATAC) Tamoksifen Breast International Primer adjuvan Letrozol Group (BIG) 1-98 Tamoksifen Eksemestan TEAM çalışması Nilüfer Güler 15Adapted from EBCTCG. Lancet 1998;352:930-942
    16. 16. ATAC Çalışma Tasarımı İnvazif meme kanserli postmenopozal kadınlar (n = 9366) (1996-2000 yılları arasında) Cerrahi ± radyoterapi ± kemoterapi Randomizasyon 1:1:1 5 yıl süreyle Anastrozol Tamoksifen Kombinasyon Combination (n = 3125) (n = 3116) İlk n=3125 analizden sonra, tamoksifen koluyla karşılaştırıldığında etkinlik ITT popülasyonu ITT popülasyonu ve tolerabilite açısından n = 3125 n = 3116 yarar görülmediği için Güvenilirlik Güvenilirlik sonlandırıldı. popülasyonu popülasyonu n = 3092 n = 3094 HR+ hasta alt grubu HR+ hasta alt grubu 33,47,68,100,120 ay analizleri n = 2618 n = 2598 16ITT, intent-to-treat; HR+, hormon reseptörü pozitif Nilüfer Güler
    17. 17. BIG 1-98 Çalışma Planı R A 2 kollu seçenek N D A Tamoksifen N=911 N=1,828 O ÇalışmayaC Mİ B Letrozol N=917 Katmanlama Z alınmaE E tarihleri ● KurumR 4 kollu seçenek 1998-2000R ● CT (Adjuvan/ N=8,010*A Neoadjuvan) R A Tamoksifen N=1548HI - Önceki A - Yok N D B Letrozol N=1546 N=6,182 * ITT: olurunu geri çeken ve çalışma - Eşzamanlı O C Tamoksifen Letrozol N=1548 Çalışmaya ilacını almayan 18 Mİ Z alınma hasta hariçtir E D Letrozol Tamoksifen N=1540 tarihleri 1999-2003 0 2 5 YIL•5 yıllık Let başlangıç tedavisi olarak 5 yıllık Tam’dan daha üstün mü?•Sıralı kullanım tek ajan letrozol tedavisinden daha etkili mi? –Monoterapi analizleri: • • •26, 51, 76, 104. Ay analizleri Nilüfer Güler –Ardışık kol analizleri 17 •71 ve 96. Ay analizleri
    18. 18. Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational Çalışması- SABCC-2008 HR pozitif Tamoksifen 20 mg/gün-5 yıl postmenopozal, erken evre opere meme kanseri;n=9775 Eksemestan 25 mg/gün 5 yıl 2004 yılında IES sonuçlarının açıklanması Tam 20mg/gün EksemestanHR pozitif postmenopozal, 4875 hasta 25 mg/gün-erken evre opere memekanseri;n=9779 Eksemestan 25 mg/gün po 5 yıl 4904 hasta Nilüfer Güler 18
    19. 19. Postmenopozal HR+ Meme Kanseri- Başlangıç Tedavisi Olarak Adjuvan Aİ ÇalışmalarıHasta-hastalık ATAC1 BIG 1-982 TEAM3özellikleri % Ana Tam Let Tam Ekse Tamn 3125 3116 4003 4007 4898 4868Ortanca yaş 64.1 64.1 61 61 65 64>2 cm tümör 35.3 36.4 36.5 37.7 41 41ALN+ 34.9 33.5 41.5 41.2 47 47ER ve/veya PR+ 83.7 83.4 99.8 99.7 99 99Adj KT 22.3 20.8 25.3 25.3 36 36Çalışma tipi Çift-kör randomize Açık-randomize 1-Lancet 2002;359:2131-39 Nilüfer Güler 2-N Engl J Med 2005;353:2747-57 19 3-Lancet 2011;377:321-31
    20. 20. Adjuvan AI Çalışmaları ATAC BIG 1-98 TEAM 2001 analizi1 2005 analizi4 San Antonio 2008:Ortanca izlem: 33 ay Ortanca takip: 26 ay Ortanca takip: 33 Ay** 2006 analizi5 San Antonio 2009: 2002 analizi2 Lancet 2012 Ortanca takip: 51 ayOrtanca izlem : 47 ay Ortanca takip: 5 Yıl**** San Antonio 2008** 2004 analizi3 Ortanca takip: 76 ayOrtanca izlem: 68 ay Lancet 2012**** 2007 analizi* Ortanca takip: 8,1 Yıl 1.ATAC Trialists’ Group. Lancet 2002; 359: 2131–2139 2.ATAC Trialists’ Group. Cancer 2003; 98: 1802 – 1810Ortanca takip: 100 ay 3. ATAC Trialists’ Group. Lancet 2005; 365: 60-62 4. NEJM, 2005 5. ESMO, Oct 2006 •SABCS Dec 2007, Lancet Oncology Dec 2007 •** SABCS Dec2008 Nilüfer Güler 20 Ortanca takip 120 ay •*** Milan Breast Conferance 2010 •****Lancet 2012
    21. 21. ATAC Çalışması Sonlanım Noktaları• 1996-2000 yılları arası • Primer sonlanım noktası : • Hastalıksız sağkalım(HS) 9366 hasta (lokorejyonel rekürrens, – 33 ay uzak metastaz ya da ölüm) • Güvenlik ve tolerabilite – 47 ay – 68 ay • Sekonder sonlanım noktaları – 100 ay • uzak rekürrense kadar geçen süre (UMS) – 120 ay analizleri • Genel Sağkalım(GS) • yeni kontralateral primer meme kanseri insidansı (KMK)ATAC Trialists’ Group. Lancet 2002 Nilüfer Güler 21
    22. 22. Sonlanım noktası olarak rekürrens• Rekürrense kadar geçen süre: (EBCTCG) için standart sonlanım noktasıdır ve özellikle iyi prognozlu hastalık için önemlidir.• Uzak rekürrense kadar geçen süre: Meme kanseri mortalitesinin en iyi göstergesidir. – Rekürrens gelişmeden gerçekleşen ölümler dahil edilmez (bu ölümler güvenilirlik analizine dahil edilir)EBCTCG, Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group EBCTCG. Lancet 2005 Nilüfer Güler 22
    23. 23. ATAC Çalışması-Sonuçlar Ortanca izlem 33.3 ay (The Lancet 2002;2131-39) Anastrozol Tam pHasta no 3125 3116Hastalıksız sağkalım %89.4 %87.4 0.013(HR+ grup)Kontralateral meme kan 14 33 0.007(İnvazif+insitu)Nükssüz ölüm 78 81 fark yokNüks sonrası ölüm 122 122 fark yokİkinci kanser 104 106 fark yok (endometriyum hariç)İlaç kesme %5.1 %7.2 Nilüfer Güler 23
    24. 24. ATAC Çalışması-Yan Etkiler 33,3 aylık izlem Hasta % Anastrozol Tamoksifen p değeriAteş basması 35 40 0.0001Kas-iskelet hastalıkları 28(30.3) 21(23.7) 0.0001Kilo alımı 9 11 0.0207Kırıklar 5.9(7.1) 3.7(4.4) 0.0001Vajinal kanama 4.5 8.2 0.0001Vajinal akıntı 2.8 11.4 0.0001Endometriyal kanser 0.1 0.5 0.0267İskemik CVO 1(1.1) 2.1(2.3) 0.0006Venöz tromboemboli 2.1(1.1) 3.5(1.8) 0.0006 Nilüfer Güler 24(J Clin Oncol 20;3317-3327,2002)
    25. 25. BIG 1-98 Sonlanım Noktaları• Hastalık Özellikleri• 8010 postmenopozal hasta • Sonlanım Noktaları – Monoterapi analizleri: – Primer: • 26, 51, 76, 104. Ay analizleri • Hastalıksız Sağkalım – Ardışık kol analizleri • 71 ve 96. Ay analizleri – Sekonder:• 26 aylık sonuçlardan sonra körleme • Genel sağkalım açıldı • Uzak nükse kadar geçen – 619 hasta (%25.2) letrozol süre (UMS) koluna geçti – Tam-Letrozol karşılaştırması • Meme kanseri nüksüne • ITT kadar geçen süre • Censoring at crossover • Güvenlilik • IPCW analizlerle yapıldı Nilüfer Güler 25
    26. 26. BIG 1-98 Ortanca 26 Aylık İzlem Sonuçları (N Engl J Med 2005;353:2747-57) Letrozol Tamoksifen p değeriHasta no 3857 38355 yıllık HS% 84 81.4 0.003UMS HR: 0.73 0.001Diğer memede kanser 16 27İkinci kanser 69 82 0.29Kanser dışı ölüm 55 38 0.08Herhangi birnedenle ölüm 8.1 9.6 Fark yok Nilüfer Güler 26
    27. 27. BIG 1-98Ortanca 26 Aylık İzlem Sonuçları-Yan Etkiler (N Engl J Med 2005;353:2747-57) Letrozol Tamoksifen p değeri Tromboemboli 1.5 3.5 <0.001 Vajinal kanama 3.3 6.6 <0.001 Endometriyal biyopsi 2.3 9.1 <0.001 Sıcak basması 33.5 38 <0.001 Gece terlemesi 13.9 16.2 0.004 Kırıklar 5.7 4.0 <0.001 Artralji 20.3 12.3 <0.001 Myalji 6.4 6.1 0.61 Hiperkolesterolemi 35.1 17.3 Kardiyak olaylar 2.1 1.1 <0.001 Nilüfer Güler 27
    28. 28. TEAM Çalışması• Ortanca izlem 2,75 yıl (33 ay)• Değiştirme öncesi HS açısından kollar arasında fark yok: HR:0.89 (p=0.12) (Censored DFS HR:0.81; p=0.028)• İlaç kesme: Tam:%29.5; Ekse:%18.9SABCS 2008; abst 15The Lancet 2011;377;321-31. Nilüfer Güler 28
    29. 29. Adjuvan Endokrin Tedavi Sınıf-İlaç Postmenopozal FDA onay tarihi* HR pozitif Aromataz İnhibitörleri Anastrozol-başlangıç EVET Eylül 2005 Letrozol-uzatılmış EVET Ekim 2004 Letrozol-başlangıç EVET Aralık 2005 Eksemestan-değiştirme EVET Ekim 2005*Randomize kontrollu çalışmalarda HS’nin uzaması FDA onayı için yeterlidir. Nilüfer Güler 29 J Clin Oncol 2009;27:e11529
    30. 30. ATAC-10 yıllık izlem (The Lancet Oncol 2010;11:1135-41) HR p değeri • DFS 0.91 0.04 • TTR 0.84 0.001 • TTDR 0.87 0.03 HR + Grup • DFS 0.86 0.003 • TTR 0.79 0.0002 • TTDR 0.85 0.02Hormon duyarlı erken evre meme kanserinde başlangıç tedavisi olarak Anastrozol, tamoksifenden daha etkili ve güvenli bir tedavidir. Nilüfer Güler 30
    31. 31. ATAC: Rekürrense kadar geçen süre (TTR) (HR+) 10 Yıl Ortanca izlem Rekürrens, ilk görülen olay (loko-rejyonel ya da uzak rekürrens, ölüm ya da yeni primer -kontralateral- meme kanseri) olarak tanımlanmıştır.Hasta oranı 30(%) Tamoksifen (T) 25 Anastrozol (A) %24.0 20 15 Mutlak fark %12.5 %19.7 10 %2.7 Mutlak fark %9.8 %4.3 5 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 İzlem süresi (yıl)Risk altındaki hastalar: A 2618 2541 2452 2362 2279 2163 2028 1896 1728 1542 800 T 2598 2516 2398 2304 2195 2086 1934 1796 1650 1453 753 Nilüfer Güler 31 (The Lancet Oncol 2010;11:1135-41)
    32. 32. ATAC: Hastalıksız Sağkalım (HR+) 10 Yıl Ortanca izlem Hasta oranı50 (%) Tamoksifen (T) Anastrozol (A) 40 %33.7 30 Mutlak fark % 3.5 %16.5 %30.2 20 Mutlak fark 10 %2.6 %13.9 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 İzlem süresi (yıl)Risk altındaki hastalar: A 2618 2541 2452 2362 2279 2163 2028 1896 1728 1542 800 T 2598 2516 2398 2304 2195 2086 1934 1796 1650 1453 753 Nilüfer Güler 32 (The Lancet Oncol 2010;11:1135-41)
    33. 33. ATAC: Uzak metastaza kadar geçen süre (HR+) 10 yıl Ortanca izlem 30 25 Tamoksifen (T) Anastrozol (A) 20 %17.7 Hasta oranı (%) 15 Mutlak fark %9.2 10 %15.1 %1.3 Mutlak fark 5 %7.9 %2.6 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 İzlem süresi (yıl) Risk altındaki hastalar: A 2618 2551 2470 2393 2320 2201 2075 1948 1775 1606 855 T 2598 2533 2440 2363 Nilüfer Güler 2263 2151 2024 1900 1750 1556 821 33 (The Lancet Oncol 2010;11:1135-41)
    34. 34. ATAC-HR+ Hastalarda Etkililik Sonuçları 10 Yıl Ortanca İzlem Anastrozol Tamoksifen lehine lehine HR P değeriHastalıksız sağkalım 0.86 0.003Rekürrense kadar geçen süre 0.79 0.0002Kontralateral meme kanseri 0.62 0.003Uzak rekürrense kadar geçen süre 0.85 0.02Rekürrens sonrası ölüm 0.87 0.09Tüm nedenlere bağlı ölüm 0.95 0.35 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.5 2.0 Nilüfer Güler 34 HR (A / T) ve %95 GA (The Lancet Oncol 2010;11:1135-41)
    35. 35. ATAC 10 Yıl-Ölümler Nilüfer Güler 35 (The Lancet Oncol 2010;11:1135-41)
    36. 36. Tüm nedenlere bağlı ölüm: HR (+)Hastalar 30 HR %95 GA p değeri 30(%) HR+ 0.97 (0.86, 1.11) 0.70 25 25 20 Tamoksifen (T) 20 Anastrozol (A) 15 15 10 10 5 5 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Takip süresi (yıl)Tam-kanser Anastrozol-kanser Tüm kanserler %13.9 vs %13.7Endometriyum Akciğer Nilüfer Güler 36Melanom Kolon
    37. 37. ATAC-Sonuçlar• ATAC 10 yıl sonuçları Anastrozol’ün – Tedavi sırasında ve sonrasında nüksleri önlemekte – Uzak rekürrensleri, kontralateral meme kanserini önlemekte Tamoksifene göre anlamlı olarak üstün olduğunu göstermektedir.• Anastrozol ile görülen istatistiksel olarak anlamlı daha büyük “carry-over” etkisi Anastrozol’ ün erken ve 5 yıllık tedavinin ötesine uzanan uzun dönemli yararlarını doğrulamaktadır. Nilüfer Güler 37J. Cuzick on behalf of ATAC/LATTE Trialists’ Group. Poster presented at 12th Milan Breast Cancer Conference 2010, 16-18th June.
    38. 38. BIG 1-98 Monoterapi Ortanca izlem 104 ay 2 kollu seçenek A Tamoksifen N=911 N=1,828 Çalışmaya B Letrozol N=917 Alınma tarihleri 1998-2000 N=4,922 4 kollu seçenek A Tamoksifen N=1548 N=3,094 Çalışmaya B Letrozol N=1546 Alınma C Tamoksifen Letrozol tarihleri D Letrozol Tamoksifen 1999-2003 0 2 5 YILLancet; 21 Ekim 2011 Nilüfer Güler 38
    39. 39. BIG 1-98 Monoterapi Kolları – Hastalıksız Sağkalım Ortanca İzlem 8.7 yıl (4922 hasta)Lancet 2011;29:1117-24 Nilüfer Güler 39 Nilüfer Güler 39
    40. 40. BIG 1-98 Monoterapi Kolları – Genel Sağkalım Ortanca İzlem 8.7 yıl Nilüfer Güler 40 Nilüfer Güler 40
    41. 41. BIG 1-98 Çalışması Ortanca İzlem Sonuçları (104 ay) Monoterapi Kolları Nilüfer Güler 41Nilüfer Güler
    42. 42. BIG 1-98 Çalışması8-10-12 Yıl- ITT Analiz Sonuçları Monoterapi Kolları Nilüfer Güler 42
    43. 43. BIG 1-98 Monoterapi Kolları Nilüfer Güler 43
    44. 44. BIG 1-98 Monoterapi:Sonlanım Noktaları Karşılaştırması-104 ay Lancet 2011;29:1117-24 J Clin Oncol Şubat 2011 Nilüfer Güler 44 Nilüfer Güler
    45. 45. BIG 1-98 Ardışık Tedavi 2 kollu seçenek A Tamoksifen B Letrozol 4 kollu seçenek A Tamoksifen N=1548* B Letrozol N=1546 N=6,182 C Tamoksifen Letrozol N=1548 Çalışmaya Alınma D Letrozol Tamoksifen N=1540 tarihleri 1999-2003 0 2 5 YIL*612 hastada (%39.5), tamoksifen kolundaki körleme kaldırıldıktan sonra selektif olarakletrozole geçiş yapılmıştır. Bu analiz sadece körlemeli 3 kolu (B, C, D) içermektedir Ardışık uygulanan ajanlar letrozol monoterapisinden daha mı üstündür? Nilüfer Güler 45
    46. 46. BIG 1-98 Ardışık Tedavi İki Eşli Karşılaştırma Letrozol• Letrozol monoterapisi Tamoksifen Letrozol N=3,094 karşısında ardışık tedavi• Randomizasyondan 0 2 5 itibaren değerlendirilmiştir• Letrozol N=3,086 Letrozol Tamoksifen• Çoklu karşılaştırmalar için %99 güven aralıkları 0 2 5 YIL !!!Ardışık kollar tamoksifenle karşılaştırılmamış Nilüfer Güler 46
    47. 47. Meme Kanseri Olayları Let karşısında Tam→Let Genel Nodal Duruma göre* Meme Kanseri Rekürens YüzdesiMeme Kanseri Rekürens Yüzdesi Tam→Let Tam→Let Letrozol Letrozol Nod pozitif Nod negatif Randomizasyondan itibaren geçen süre (yıl) Randomizasyondan itibaren geçen süre (yıl) * Popülasyonun %42’si nod pozitiftir; %58’si nod negatiftir Nilüfer Güler 47 SABCS 2008
    48. 48. BIG 1-98 Çalışması Ortanca 8 Yıllık İzlem Sonuçları Sıralı Tedavi Kolları Nilüfer GülerGüler Nilüfer 48Lancet 2011;29:1117-24
    49. 49. BIG 1-98; SONUÇLAR • 5 yıl letrozol tedavisi 5 yıl tamoksifen tedavisinden tüm sonlanım noktaları açısından daha üstündür (HS, GS, UMS vd). • Sıralı tedavi uygulaması letrozol monoterapisinden daha üstün değildir. • Sıralı tedavi letrozol’ü tolere edemeyen hastalara önerilebilir. • Yan etkiler tolere edilebilir düzeydedir.The Lancet 2011;29:1117-24 Nilüfer Güler 49 49
    50. 50. Postmenopozal HR+ Meme Kanseri- Başlangıç Tedavisi Olarak Adjuvan Aİ Çalışmaları- SONUÇLAR ATAC1 BIG 1-982,3 TEAM4 Ana Tam Let Tam Ekse TamOrtanca izlem 120 ay 97 ay 33 ay HR** p HR p HR pDFS 0.86 .003 0.86 .007 0.89 .12TTR 0.79 .0002 0.86 .03 0.85 .05TTDR 0.85 .02 0.86 .047 0.81 <0.03OS(ITT) 0.95 .4 0.87 .048 ---- ---- 1-Lancet Oncol 2010;11:1135-41HR: Hazard Ratio ; p*: ÖnemliNilüfer Güler 2-Lancet Oncol 2011 50 3-J Clin Oncol 2011;29:1117-24**Hormon Reseptör pozitif grup 4-SABCS 2008:abst 15
    51. 51. Adjuvan tedavi almakta olan hastalar (2-3 yıllık tamoksifen tedavisi)Rekürrens 16oranı/yıl(%) 12 8 Nod + 4 Nod - 0 0 2 4 6 8 10 Randomizasyon Zaman (yıl) Tamoksifen Italian tamoksifen Anastrozole (ITA); Austrian Tamoksifen Breast & Colorectal Cancer Study GroupTedavi değişimi Anastrozol (ABCSG) 8 / Anastrozol-Nolvadex (ARNO) 95 (DEĞİŞTİRME) Tamoksifen Tamoksifen International Exemestane Study (IES) Eksemestan 51 Nilüfe Güler EBCTCG. Lancet 1998;352:930-942’den uyarlanmıştır.
    52. 52. IES Çalışma Tasarımı Meme kanseri tanısı ve primer hastalık tedavisi- Tamoksifen tedavisinin 4742 ER+ Postmenopozal hasta başlangıcından sonra geçen süre (yıl) 2-3 yıl süreyle tamoksifen 0 Randomizasyondan 2 sonra geçen süre Randomizasyon (yıl) (n=4742) 0 3 2-3 yıl süreyle Ortanca yaş:64 2-3 yıl süreyle tamoksifen %50 ALN+ eksemestan (n=2380) %81 HR+ (n=2362) %32 KT almış 2-3 İzlem 5 Nilüfer Güler 52Coombes RC et al. N Engl J Med 2004;350:1081-1092
    53. 53. Nilüfer Güler 53Nilüfer Güler 53 Bliss et al. SABCS 2009, oral presentation
    54. 54. Nilüfer Güler 54Nilüfer Güler 54 Bliss et al. SABCS 2009, oral presentation
    55. 55. TEAM Çalışması• Eksemestan vs Tam 2-3 yıl Eksemestan 5 yıllık % HR p değeri• HS %87 vs %86 0.97 0.60• GS %91 vs %91 1.00 <0.99• Jinekolojik sorunlar ve venöz tromboz tamoksifen kolunda; hipertansiyon, kas-iskelet sorunları ve hiperlipidemi eksemestan kolunda fazla Nilüfer Güler The Lancet 2011;377;321-31. 55
    56. 56. Meta-analiz / Anastrozol Çalışmaları 5 yıl Tamoksifen ARNO 95 (n = 490) 2 yıl tamoksifen Anastrozol (N = 979) (n = 489) Tamoksifen ABCSG 8 (n = 1282) 2 yıl tamoksifen Anastrozol (N = 2579) (n = 1297) Tamoksifen 2-3 yıl ITA (n = 225) 2-3 yıl tamoksifen Anastrozol 2-3 yıl (N = 448) (n = 223) 56Jonat W, et al. Lancet Oncol. 2006;7:991-996. Nilüfer Güler
    57. 57. Anastrozol Değiştirme Çalışmaları Hasta Özellikleri ITA ABCSG 8/ Switch ARNO 95 ARNO 95 Metaanalizi KombineHasta Sayısı 448 3224 4006 979Ortanca yaş 62Takip süresi 64 ay 28 ay 30 ay 30 ayDaha önce KT Yok YokNod + %100 %26 %34 %26HR pozitif %100 %98Lancet 2005;366:455-62Ann Oncol 2006;17:vii10-vii14Lancet Oncol 2006;7:991-96 Nilüfer Güler 57
    58. 58. HS: Anastrozol vs Tamoksifen (ITT Populasyon) 100 Anastrozol 90 Event Free (%) 80 70 Tamoksifen HR: 0.59 (95% CI: 0.48-0.74) 60 P < .0001 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8At risk: Time to DFS Event (Yrs)Anastrozole 2009 1522 1161 792 509 256 99 9Tamoxifen 1997 1492 1109 764 460 241 78 9Reprinted from The Lancet Oncology, 2006;7:991-996, Jonat W, et al. Effectiveness of switching from adjuvant tamoxifen toanastrozole in postmenopausal women with hormone-sensitive early-stage breast cancer: a meta-analysis. Copyright (2008), 58with permission from Elsevier. Nilüfer Güler
    59. 59. OS: Anastrozol vs Tamoksifen (ITT Populasyon) Patients HR P value ARNO 95 979 0.48 .026 ABCSG 8 2579 0.93 .726 ITA 448 0.50 .094 Meta-analiz 4006 0.71 .038 Favors anastrozole Favors tamoxifen 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 Hazard ratios and 95% confidence intervalsReprinted from The Lancet Oncology, 2006;7:991-996, Jonat W, et al. Effectiveness of switching from adjuvant tamoxifen to Nilüfer Güleranastrozole in postmenopausal women with hormone-sensitive early-stage breast cancer: a meta-analysis. Copyright (2008), with 59permission from Elsevier.
    60. 60. Yan etkiler• Güvenlilik profili ile ilgili olarak daha önceki çalışmalardan farklı bir durum oluşmadı• Anastrozol’e geçilen hastalarda (%22.7), tamoksifen tedavisinde kalanlara (%30.8) göre daha az yan etki görüldü.• Prospektif olarak genel sağkalım avantajı gösterildi Nilüfer Güler 60
    61. 61. ABCSG-8 Çalışması J Clin Oncol 2012 • Düşük-orta riskli postmenopozal hastalar 3 yıl (G1 ve G2; KT almamış; Anastrozol HR pozitif; T1-3 tümörler) – %75 nod negatif 2 yıl – %75 T1 tümör RTamoksifen – %58 ER++/PR++ – %62 ER+++ – %98,8 HR pozitif 3 yıl Tamoksifen • Ortanca izlem 60 ay • 3714 hasta • Ortanca yaş 63,8 Nilüfer Güler 61
    62. 62. ABCSG-8 Çalışması SONUÇ: • RFS farkı yok HR:0.80Yan etkiler (%) Tam Ana • DRFS farkı yok HR:0.78• Jin sorunlar* 20.2 14.1 • Relaps riski düşük olan bu• MS hastalık* 2.8 4.1 hasta grubunda da 2 yıl• KV/TE olaylar 4.38 4.24 tamoksifeni takiben• Kırık 1.5 2.3 anastrozole geçilmesi nüks• Kemik ağrısı* 29.3 32.9 açısından sınırda bir yarar ve toksisite avantajı sağlamaktadır.*: Fark istatistiksel olarak anlamlı Nilüfer Güler 62
    63. 63. Adjuvan Tedavide AI-Sonuçlar No N+ HR+ KT Yaş Ort. HS P İzlem HR değ. ayATAC 6241 %34 %83 %21 64 120 0.91 0.04Postop Anast-Tam HR+ 0.86 HR+:0.003BIG-1 98 8028 %41 %99.8 %25 61 104 0.82 0.0002Postop /Tam-LetrozolIES 4742 %50 %81 %32 64 56 0.76 0.00012-3 yılTam/eksemestanABCSG 3224 %27 %98 0 62 28 0.60 =0.00098/ARNO-952 yıl Tam/Anast.ITA 426 %100 %100 - - 64 0.56 =0.012-3 yıl Tam/Anast Nilüfer Güler 63The Breast 2007;1-9;The Lancet Oncol 2012;The Lancet Oncol 2010
    64. 64. Adjuvan Aİ-Metaanaliz (J Clin Oncol 2010;28:509-18)• Kohort 1: 5 yıl Tam vs 5 yıl AI: ATAC;BIG 1-98;9856 hasta Rekürrens % Tam AI Net yarar 5 yıl 12.6 9.6 %3 8 yıl 19.2 15.3 %3.9 2p<0.00001 Meme kanseri mortalitesinde fark yok• Kohort 2: 2-3 yıl Tam---2-3 yıl AI vs Tam;ABCSG 8;ARNO 95;ITA;IES;9015 hasta Rekürrens % Tam AI Net yarar 3 yıl 8.1 5 %3.1 6 yıl 16.1 12.6 %3.5 2p<0.00001 Meme kanserinden ölümlerde anlamlı azalma ; 2p=0.02 – AI ile meme kanseri dışı ölümler veya herhangi bir nedenle ölümde artma yok – Yaş, PR, Grade, ALN durumu önemli değil Nilüfer Güler 64
    65. 65. Adjuvan Tedavide Hangi Aİ Daha Etkili?• FACE Çalışması Anastrozol 1mg/gün – Letrozol vs Anastrozol ? 5 yıl-3789 hasta• MA 27 Çalışması Postmenopozal HR+ – Anastrozol vs Ortanca yaş: 64 yaş 7576 hasta R Eksemestan Aksilla -% 71 KT yok % 69 Eksemestan 25 mg/gün 5 yıl-3787hasta Nilüfer Güler 65
    66. 66. MA 27 Sonuçları• 5 yıllık sağkalım %91 ve %91:Fark yok• Yan etkiler: Kırıklar açısından fark yok Anastrozol Eksemestan Vajinal kanama Akne Tg yüksek Maskülinizasyon Kol yüksek Kc enzimleri ve bil yüksekliği Self-rep osteoporoz Maliyet33.SABCS;2010 Nilüfer Güler 66
    67. 67. Tamoksifen-5 Yıldan Uzun Kullanım Nilüfer Güler 67
    68. 68. 2010 EBCTCG ANALİZİ TAMOKSİFEN10 yıl veya 5 yıl tamoksifen ER+/bilinmeyen grup Nüks riskinde azalma %1 (2p=0.03) Kontralateral meme kanseri riskinde azalma %1.3 (2p=0.03) Endometriyal kanser riskinde artma %0.7(2p=0.00004) Meme kanseri mortalitesinde azalma %3 (2p=0.55) Nükssüz ölüm riskinde artma %1.5 (2p=0.59) Nilüfer Güler 68
    69. 69. 5 Yıllık Tamoksifen Tedavisini Tamamlamış Hastalar Rekürrens 16 oranı/yıl (%) 12 8 Nod + 4 Nod - 0 0 2 4 6 8 10 Zaman (yıl) Randomizasyon Plasebo Uzatılmış Tamoksifen MA 17 Letrozol adjuvan Plasebo Tamoksifen Nilüfer Güler ABCSG 6a AnastrozolAdapted from EBCTCG. Lancet 1998;352:930-942 69 Nilüfer Güler
    70. 70. AI-Uzatılmış Adjuvan Tedavi Çalışmaları Çalışma No N+ HR+ KT Yaş Ort.İzlem ay MA 17 5187 %46 %98 0 62 30 5 yıl Tam Takiben 5 yıl Letrozol vs Plasebo ABCSG-6a 856 %35 %93 0 68 62.3 5 yıl Tam± AG Takiben 3 yıl Anastrozol vs plasebo NSABP B-33 1562 - - - 30 5 yıl Tam Takiben 5 yıl Exe vs PlaseboN Engl J Med 2003;349:1793-82J Natl Cancer Inst 2007;99:1845-53 Nilüfer Güler 70
    71. 71. Uzatılmış Adjuvant Tedavi MA.17:Çalışma Şeması Letrozol 2.5 mg gün (n = 2575) Tamoksifen Plasebo (n = 2582) 5 yıl adjuvan tamoksifen 5 yıl uzatılmış adjuvan Nod negatif: n = 2581 30 ay izlem Nod positif: n = 2370N Engl J Med 2003;349:1793-802 Nilüfer Güler 71
    72. 72. MA.17 Sonuçları: Hastalıksız Sağkalım Hastalıksız Sağkalım 100 olmayan kadınlar (%) 80 Meme kanseri 60 Letrozol Plasebo 40 20 p=0.00008 0 0.0 10.0 20.0 30.0 40.0 50.0 60.0 Aylar Risk sayısı (letrozol): 2575 2308 1327 624 183 9 0 Risk sayısı (plasebo): 2582 2298 1295 610 180 11 0Letrozol için gözlemlenen olaylar: 75 (%3)Plasebo için gözlemlenen olaylar: 132 (%5) Nilüfer Güler 72Goss. N Engl J Med. 2003.
    73. 73. MA-17 Genel Sağkalım Nod Pozitif Nod Negatif 100 100 80 80 PercentagePercentage 60 60 p = 0.04 p = 0.24 40 40 20 20 0 0 0.0 10.0 20.0 30.0 40.0 50.0 60.0 0 .0 1 0 .0 2 0 .0 3 0 .0 4 0 .0 5 0 .0 6 0 .0 1171 1144 875 508 255 81 3 1292 1265 972 572 275 93 3 1189 1157 877 500 243 75 3 1276 1250 964 571 283 93 5 Time from randomization (months) T i m e fr o m r a n d o m i z a ti o n ( m o n th s ) # At Risk(Letrozole) # A t R is k ( L e tr o z o le ) # At Risk(Placebo) # A t R is k ( P la c e b o ) Nilüfer Güler L etr o z o le P la ceb o Letrozole Placebo Nilüfer Güler Letrozol Plasebo 73 Letrozol
    74. 74. MA-17 Çalışması İzlem HR(Let vs Plasebo) • 12 ay 0.52 • 24 ay 0.45 • 36 ay 0.35 • 48 ay 0.19 HR p değeri 48 ay ALN +(2360) • DFS 0.24 .0004 • DDFS 0.24 .0005 • OS 0.40 .038 ALN-(2568) • DFS 0.43 .027 • DDFS 0.18 .22 • OS 2.75 .34 Nilüfer Güler 74 Clinical Breast Cancer 2008;493-500
    75. 75. MA-17 Çalışması Plasebo-Letrozol(Sonuçlar) Randomizasyondan ortanca 2,8 yıl sonra, 1579 hasta HR p değeri DFS 0,37 <0.05 DDFS 0,38 0.002 OS 0,30 0.05 Diğer memede kanser 0,18 0.012SABCS,2005 Nilüfer Güler 75
    76. 76. Nilüfer Güler 76
    77. 77. Nilüfer Güler 77
    78. 78. Nilüfer Güler 78
    79. 79. Nilüfer Güler 79
    80. 80. Nilüfer Güler 80
    81. 81. Nilüfer Güler 81
    82. 82. ABCSG 6a: Çalışma Planı R A N D Anastrozol 3 yıl Tamoksifen +/- Oaminoglutethimid M 5 yıl İ (n=856) Z A Plasebo 3 yıl S Y OObjectives NTo compare overall survival and relapse-free survival and safety in the extendedadjuvant setting following 5 years treatment with tamoxifen Nilüfer Güler 82 Jakecz et al JNCI 99(24): 1845-1853, 2007
    83. 83. Nilüfer Güler 83ABCSG 6a Çalışması Nilüfer Güler 83 Jakecz et al JNCI 99(24);1845-1853: 2007
    84. 84. AI-Uzatılmış Adjuvan Tedavi Çalışmaları Çalışma No N+ HR+ KT Yaş Ort.İzlem HR P ay HS değ.MA 17 5187 %46 %100 0 62 54 0.58 0.00045 yıl TamTakiben 5 yılLetrozol vs PlaseboABCSG-6A 856 %35 %93 0 68 60.4 0.62 0.0315 yıl Tam± AGTakiben 3 yılAnastrozol vsplaseboNSABP B-33 1562 - - - 30 ay 0.68 0.075 yıl TamTakiben 5 yıl Exevs Plasebo Nilüfer Güler 84
    85. 85. Aromataz İnhibitörleri-EBCTCG 2010 (K Pritchard Sunum-İnternet)• Postmenopozal hastalarda – Tamoksifen’den daha iyi: • Tüm alt gruplarda etkili • Nükste % 25 azalma • Mortalitede %0-25 azalma Nilüfer Güler 85
    86. 86. AI-Yan Etkiler Tamoksifen veya plasebo ile karşılaştırma Yan Yan Etki (p değeri) Etkiler ATAC BIG 1-98 IES MA-17Artralji 1.21(<0.0001) 1.48 (<0.001) 1.38 1.19 (<0.001) (<0.0001)Myalji NR 1.16 (0.19) NR 1.25 (0.004)Kırıklar 1.43 1.48 (<0.001) 1.43 (0.03) 1.15 (0.25) (<0.0001)Hiperkoles 2.73 (0.0001) 2.06 (<0.001) 1.16 (0.14) 1.00 (0.79)terolemiKardiak 1.21 (0.10) 1.10 (0.48) 1.10 (0.09) 1.04 (0.76)olaylar Nilüfer Güler 86
    87. 87. ATAC/Kırık Riski Nilüfer Güler 87 Forbes JF. et al, SABCS 2007, abstract 41
    88. 88. AI-Jinekolojik Yan EtkilerTamoksifen veya plasebo ile karşılaştırma Nilüfer Güler 88
    89. 89. Aİ-Tamoksifen: Riskler ve Yararlar ↓ Kontralateral meme kanseri↓ Kontralateral meme kanseri ↓ Derin Ven Trombozu↓ Osteoporoz riski ↓ Endometriyal kanser↓ Myalji ↓ Sıcak basması↓ Hiperlipidemi ↓ Vajinal akıntı,kanama •HS daha uzun; Kognitif fonksiyonlar? •4 çalışmada GS farkı (BIG 1-98, Seksüel fonksiyonlar? IES, MA-17, Anastrozol metaanalizi) Kardiyovasküler hastalık? Tamoksifen AI ↑Artralji/ Myalji ↑ Osteoporoz riski↑ Sıcak basmaları ↑İshal ↑Hiperkolesterolemi↑ Tromboemboli ↑Kardiyak olaylar, hipertansiyon↑ Endometriyal kanser ↑Disparenü,libidoda azalma ↑Kilo alımı↑ Genitoüriner yan etkiler ↑Uyku düzensizlikleri ↑Saç dökülmesi Nilüfer Güler ↑Ödem 89
    90. 90. • 7 çalışma- 30.023 hasta:• Uzun süreli AI tedavisi vs tamoksifen – Kardiyovasküler hastalık OR:1,26 p<.001 – Kemik kırıkları OR:1,47 p<.001 – Venöz tromboz OR:0.55 p<.001 – Endometriyal kanser OR:0.34 p<.001 – Nükssüz ölüm riski OR:1.11 p<.09• Aİ nin kümülatif toksisitesi; HS avantajına rağmen GS yararının görülememesini açıklayabilir. Tamoksifenden Aİ tedavisine değiştirme etkinlik ve toksisite arasında bir denge sağlayabilir. Nilüfer Güler 90 J Natl Cancer Inst 2011;103:1299-1309
    91. 91. Adjuvan Hormonal Tedavi Seçiminde Prediktif Faktör Var mıdır?Hastaya ait Tümöre ait• Ek sağlık sorunları – ER ve PR durumu – Kardiyovasküler hastalık – cerbB-2 – Ciddi osteoporoz – 21 gen nüks skoru (ATAC) – SSRI gurubu antidepresan – HOXB13/IL17BR oranı(H/I) kullanımı – Tromboemboli öyküsü – 5 gen moleküler grade indeks (MGI) (ABCSG 8) – Periferik damar hastalığı – Hiperkolesterolemi – Ki-67 proliferasyon indeksi. – Obesite (BIG 1-98)• CYP2D6 gen polimorfizmi(3,4,6) (BIG-98 ve ATAC analizde fark Yoktur JCO;26,2008 yok) SABCC;2008• Ekonomik durum SABCS;2010 Nilüfer Güler 91
    92. 92. Aİ-Optimum Tedavi Süresi? Nilüfer Güler 92
    93. 93. Uzatılmış Adjuvan Tedavi-AI 5 yıl vs Uzun Nilüfer Güler 93
    94. 94. Endokrin Tedavi-Postmenopozal Hastalar St Gallen-2011 % Evet Hayır Kararsız• Tüm ER+ AI almalı 50 50 0• N+ hastalar AI almalı 79.1 21.9 0• Bazı hastalar yalnız Tam alabilir 89.9 10.1 0• AI gerekliyse önce başlanması tercih edilmeli 41.3 52.2 6.5• AI intoleransı varsa Tam’a geçilebilir 97.8 0 2.2 Nilüfer Güler 94
    95. 95. Endokrin Tedavi-Postmenopozal Hastalar St Gallen-2011• Düşük-orta riskli hastalarda 5 yıl AI tedavisi yeterli midir? Evet:80.5 Hayır:12.2 Kararsız:7.3• N+ hastalara 5 yıldan uzun süre AI önerilmeli midir? Evet:34 Hayır:54 Kararsız:11• <55 yaş hastalara N durumuna bakılmaksızın 5 yıldan uzun süreli AI önerilmeli midir? Evet:4.5 Hayır:86.4 Kararsız:9.1 Nilüfer Güler 95
    96. 96. Endokrin Tedavi-St Gallen-2011 Biyolojik Özellikler-Hasta Özellikleri• Tam veya AI seçiminde tümörün biyolojik özellikleri önemlidir (Ki-67;grade;N+ gibi). Evet:47.7 Hayır:52.3 Kararsız:0• HER2 pozitif ise KT gereklidir. Evet:84.4 Hayır:11.1 Kararsız:4.4• HER2 pozitif ise, postmenopozal hastalarda AI endikedir. Evet:39 Hayır:51.2 Kararsız:9.8• Postmenopozal hastalarda obesite AI için kontrendikasyondur. Evet:10.9 Hayır:76.1 Kararsız:13• Endokrin yanıtlı hastalıkta KT kararı için Oncotype-Dx kullanılabilir mi? Evet:85 Hayır:11 Kararsız:4 Nilüfer Güler 96
    97. 97. • Aİ-SONUÇ Postmenopozal HR+ opere meme kanserinin adjuvant hormonal tedavi seçenekleri tamoksifen ve Aİ’dir.• Postmenopozal HR+ opere meme kanserinin adjuvant tedavisinde Aİ yer almalıdır. – Başlangıç tedavisi olarak Aİ başlamak, özellikle yüksek riskli hasta grubunda, ilk 5 yıldaki nüksleri azaltmakta etkilidir. – Halen tamoksifen tedavisi almakta olan hastalarda tedavinin Aİ’ye değiştirilmesi, tamoksifen’le devam etmekten daha iyidir(HS ve GS avantajı). – Başlangıç tedavisi olarak Aİ, (Tam- Aİ) veya (Aİ-Tam) ardışık kullanılması benzer etkinliktedir. Ancak Aİ-Tam sıralı tedavisi özellikle yüksek riskli hasta grubunda daha etkili görünmektedir. – Bir Aİ tolere edilemediği taktirde tamoksifene veya diğer 3. jenerasyon Aİ’ye değiştirilebilir. – 5 yıl tamoksifen tedavisinden sonra Aİ ile 3-5 yıl uzatılmış adjuvan tedavi, özellikle ALN+ hasta grubunda, hiç tedavi verilmemesinden daha iyidir. – Adjuvan hormonal tedavi süresi 5-10 yıldır. Aİ için maksimum kullanma süresi 5 yıldır. – Hastalar, Aİ ve tamoksifen seçimi açısından, etki ve yan etkiler hakkında bilgilendirilmelidir. Nilüfer Güler ASCO 2010 97 St Gallen 2011 NCCN v1 2012
    98. 98. Aİ-SONUÇ• Postmenopozal HR+ opere meme kanserinin adjuvant hormonal tedavi seçenekleri tamoksifen ve Aİ’dir.• Postmenopozal HR+ opere meme kanserinin adjuvant tedavisinde Aİ yer almalıdır. – Başlangıç tedavisi olarak – Değiştirme – Uzatılmış adjuvan• Bir Aİ tolere edilemediği taktirde tamoksifene veya diğer 3. jenerasyon Aİ’ye değiştirilebilir.• Adjuvan hormonal tedavi süresi 5-10 yıldır. Aİ için maksimum kullanma süresi 5 yıldır.• Hastalar, Aİ ve tamoksifen seçimi açısından, etki ve yan etkiler hakkında bilgilendirilmelidir. ASCO 2010 St Gallen 2011 NCCN v1 2012
    99. 99. Aİ-SONUÇ• Aİ premenopozal-perimenopozal fonksiyonel overleri olan hastalarda kullanılamaz. Bu hasta grubunda kullanmak gerektiğinde over fonksiyonlarının supresyonu gereklidir. Nilüfer Güler 99
    100. 100. Nilüfer Güler 100
    1. A particular slide catching your eye?

      Clipping is a handy way to collect important slides you want to go back to later.

    ×