Lokal ileri meme kanserinde hedefe yönelik tedaviler
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×
 

Lokal ileri meme kanserinde hedefe yönelik tedaviler

on

  • 2,655 views

ankara meme hastalıkları derneği 15 aralık 2011 sunumu

ankara meme hastalıkları derneği 15 aralık 2011 sunumu

Statistics

Views

Total Views
2,655
Views on SlideShare
2,655
Embed Views
0

Actions

Likes
0
Downloads
8
Comments
0

0 Embeds 0

No embeds

Accessibility

Categories

Upload Details

Uploaded via as Microsoft PowerPoint

Usage Rights

© All Rights Reserved

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Processing…
Post Comment
Edit your comment

Lokal ileri meme kanserinde hedefe yönelik tedaviler Lokal ileri meme kanserinde hedefe yönelik tedaviler Presentation Transcript

  • MEME KANSERĠNĠN NEOADJUVAN TEDAVĠSĠNDE HEDEFE YÖNELĠK AJANLAR Dr Nilüfer Güler 15 Aralık 2011, Ankara Ankara Meme Derneği Toplantısı15.12.2011 1
  • Neoadjuvan Tedavi 2011• Genel Bilgiler• Neoadjuvan Hedefe Yönelik Tedaviler• Ulusal Öneriler15.12.2011 2
  • Neoadjuvan Sistemik Tedavi Adlandırma Seçenekler• Primer sistemik tedavi • Kemoterapi• İndüksiyon tedavisi • Hormonal tedavi• Preoperatif sistemik tedavi • Hedefe yönelik tedaviler 15.12.2011 3 View slide
  • Lokal Ġleri Meme Kanseri(LĠMK)- Klinik Evreler• Primer Operabl • Amaç – Evre II B T3 N0 M0 – MKC şansı vermek – Evre III A T3 N1 M0 – Memeye göre primer tümör – Prediktif markır büyüklüğünün fazla olması• İnoperabl • Amaç – Evre III A T0-3 N2 M0 – Evre III B T4 N0-2 M0 – Opere edilebilir hale – Evre III C T1-4 N3 M0 getirmek – İnflamatuvar meme kanseri (T4d) – Prediktif markır y: NAKT sonrası evreleme15.12.2011 4 AJCC;2010 View slide
  • LĠMK• Tüm meme kanserlerinin % 10-15’i – (Toplumlara göre %6-%73)• Türkiye epidemiyolojik çalışması(2483 hasta): – Evre IIIA % 14 – Evre IIIB %6• Hacettepe – Evre IIIA % 10 – Evre IIIB %7 15.12.2011 5
  • LĠMK Tanı Tedavi öncesi tetkikler • Kor biyopsi • Hikaye-FM • İdeal olan 3 farklı noktadan 14- • Tam kan sayımı Gauge iğne ile alınması • Biyokimyasal tetkikler • İdeal olan • Toraks CT(2B) Akc gr. – NAK öncesi:Prediktif • Patolojik değerlendirme – NAK sırasında:Yanıt • ER,PR,c-erbB-2 çalışılması – NAK sonrası:Direnç • Bilateral mammografi ve USG • Kemik sintigrafisi (2B) Tümör boyutu ve aksiller lenf nodlarının boyutları biyopsi • Abdominal CT veya USG veya öncesinde kaydedilmelidir. MRG (2B) • Meme MRG, Fizik muayene halen • PET-CT? altın standarttır.15.12.2011 Cancer 2009;115:1194-1202 J Clin Oncol 2003;21:2600-8 6 NCCN v.1. 2011
  • Operabl Meme Kanseri (T1-3;N0-1) Primer cerrahi veya Primer KT• NSABP B18 (1523 hasta) (1988-1993) • Operasyon 4AC vs • 4AC operasyon• NSABP B27 (2411 hasta)(1995-2000) • 4 AC---Operasyon • 4 AC---Operasyon---4 Dosetaksel • 4 AC---4 Dosetaksel---Operasyon• Hedef: Hastalıksız sağkalım(HS) Genel sağkalım (GS) Olaysız sağkalım (OS) 15.12.2011 7
  • NSABP B-27 Şeması Operabl Meme Kanseri- T1-3 N0-1; 2411 hasta Randomizasyon AC x 4 AC x 4 AC x 4 Tam X 5 Yıl Tam X 5 Yıl Tam X 5 Yıl Cerrahi Dosetaksel x 4 Cerrahi Cerrahi Dosetaksel x 4 I II III15.12.2011 8
  • NSABP B18 ve NSABP B27 ÇalıĢmalarıNSABP B18 NSABP B27• Ortanca 16 yıllık izlem sonuçları • Ortanca 8,5 yıllık izlem sonuçları – HS %42 ve %39 – HS (%59-%62-%62) ve – GS %55 ve % 55 – GS (%74-%75-%75) fark yok fark yok – Preop AC’ye T ilavesi pTy oranını – <50 yaş hastalarda Preop KT 2’ye katlıyor (%13 vs %26) lehine eğilim – MKC %65-%34 – İpsilateral nüks %15,4-%9,9 Preop KT postop KT ile eşdeğer etkinliğe sahip. Her iki çalışmada da pTy elde edilen hastalarda HS ve GS anlamlı olarak daha iyi. Preoperatif Dönemde AC’ye T ilavesi yanıt oranını arttırmaktadır.15.12.2011 9 J Clin Oncol 2008;26:778-85
  • NSABP B-18 ÇalıĢması- Genel Sağkalım15.12.2011 10
  • NSABP B-18 ve NSABP B-27 ÇalıĢmaları (pTy ve pTy’siz hastalar)15.12.2011 11 J Clin Oncol 2008;26:778-85
  • Neoadjuvant Kemoterapi Metaanaliz (J Nath Cancer Inst 2005;97:188-94)9 randomize çalışma ;3946 hastaAdjuvant vs Neoadjuvant KT RRÖlüm 1.0Hast Prog. 0.99Uzak met 0.99Loko-rej nüks 1.22-1.53 (Neoadjuvant KT sonrası cerrahi yapılmayan;yalnız RT alan grupta özellikle fazla). 15.12.2011 12
  • 15.12.2011 13
  • YaĢ ve Tümör Özelliklerine Göre pTy Oranları GeparTrio ÇalıĢması <40 yaş >40 yaş15.12.2011 15
  • HER2 ve Tümör Özelliklerine Göre pTy Oranları GeparTrio ÇalıĢması HER2 negatif HER2 pozitif15.12.2011 16
  • Meme Kanserinde Hedefe Yönelik Tedaviler• Hormonal Tedaviler: %60-%70 • RAF/MEK/ERK• Anti-HER2 tedaviler: %20-%25 • HSP90 inhibitörleri – Trastuzumab – Tanespimisin – Lapatinib – Pertuzumab • TGF-beta – Neratinib • PARP – Trastuzumab-DM1 • FGFR-1• PI3Kinaz • Anjiogenez inhibitörleri• mTOR – Bevacizumab• Src – Küçük molekül ağırlıklı tirozin• IGFR-1 kinaz inhibitörleri 15.12.2011 17
  • Meme Kanseri-Hedefler15.12.2011 18
  • ErbB’yi Hedefleyen Tedaviler Antikor Tirozin Toksin Şaperon Kinaz İnh. konjugatlar antagonistler Ligand ı Ligand Ligand K K K K TKI K K K K Trastuzumab Lapatinib Trastuzumab-DM1 Tanespimisin Pertuzumab Reseptör Sinyal Hücre Reseptör Yıkımı İletimi Ölümü yıkımı15.12.2011 ADCC 19
  • TRASTUZUMAB FAZ II ÇALIġMALAR15.12.2011 20
  • Neoadjuvan Trastuzumab Faz II ÇalıĢmalar Çalışma Neoadjuvan tedavi Hasta Patolojik No tam yanıtBurnstein 2003 Tras haftalık x12+3 haftada 40 IHK 2+ %19 bir Pak x 4 IHK 3+ %13Carey 2002 4AC—Pak+Tr(12 hafta) 22 %22Bines 2003 Tras+Dosetaksel 33 %12Moluçon 2003 Tras+Dosetaksel 18 %28Wenzel 2004 Tras+EpiDosetaksel 14 %7Hurley 2003 Tras+Sisplatin-Dosetaksel 44 %20Limantani 2003 Tras+Vinorelbin-Dosetaksel 12 %42 15.12.2011 21
  • Neoadjuvan Trastuzumab Faz II ÇalıĢmalar Çalışma Neoadjuvan tedavi Hasta Patolojik No tam yanıtGrande 2007 EC--- Pak+Gem+Trastuzumab 20 %50Masuda 2009 4FEC100--- Pak+Trast 12 hafta %55,8Chia 2009 4FEC---- 4(Dose+Karbo+Trast) %60Ro 2009 6(Pak+Gem+Trast) %58,5Wildiers 2009 6( Kape+Dose+Trast),3 hafta %48 6( Kape+Dose) %19 15.12.2011 22 Cancer 2010;116:2856-67
  • TECHNO ÇALIġMASI: 217 hasta T>2 cm ve  İnf meme kanseripTy: %39 pTy pTy yok p değeri3 yıllık HS %88 %73 0.013 yıllık GS %96 %86 0.025Kardiyak yan etki %3,7 MKC oranı %64 23 J Clin Oncol 2011;29:3351-57
  • TECHNO ÇALIġMASI15.12.2011 24
  • TRASTUZUMAB FAZ II ve FAZ III RANDOMĠZE ÇALIġMALAR15.12.2011 25
  • MDACC ÇALIġMASI 2004)OperablIHC +++veya FISH+Evre II-IIIA 15.12.2011 26
  • HER2 pozitif Operabl Meme Kanseri- Neoadjuvan Trastuzumab Patolojik Tam Yanıt Oranları (n=42) HR+ %27,2 vs %61,5 HR- %25 vs %7015.12.2011 27
  • MDACC ÇalıĢması• Randomize ve açık çalışma toplu değerlendirme (64 hasta) +Trastuzumab - TrastuzumabpTy %60 %26,3HS(3 yıl) %100 %85,3MKC %56,5 %52,6KardiyakYan etki(SVEF %10 düşme) %30 %2615.12.2011 28 J Clin Oncol 2005;23:3676-85
  • Neoadjuvan Herceptin ÇalıĢması-NOAH ÇalıĢması15.12.2011 29
  • ORR %89 vs %7715.12.2011 30
  • NOAH ÇalıĢması : Preoperatif KT +/- Trastuzumab-LĠMK Patolojik TY meme/aksilla p<0.001 KT+Trastuzumab %38 Yalnız KT %19 225 hasta 3 yıllık Olaysız sağkalım %71 vs %56 (p=0.013) MKC oranı %23 ve %13 EJSO 2011;37:856-6315.12.2011 31
  • NOAH ÇalıĢması- Kardiyak Yan Etkiler HER2 pozitif HER2 negatif Tras+ Tras- Tras-Tüm olaylar 13(%11) 12(%11) 2(%2)Angina pektoris 5 5 0Aritmi 1 0 0Bradikardi 0 1 0SVEF 2 0 0Palpitasyon 3 2 1Sinüs taşikardisi 0 1 0Taşikardi 4 4 1 15.12.2011 32 Lancet,2010
  • GeparQuattro ÇalıĢması Referans grup: Her-2 negatif tümörler; aynı tedavi- trastuzumab yok.15.12.2011 33
  • GeparQuattro ÇalıĢması• Toplam hasta sayısı: 1509 hasta;445 hasta HER-2 pozitif (Evre I-III) – pTy(Noninvazif rezidü): %31,7 vs %15,7 (p<0.001) – 4 siklus AC’ye(EC) yanıtsız %16,6 hastada pTy – MKC oranı %63,1 vs %64,7 – 3 hastada konjestif kalp yetmezliği15.12.2011 J Clin Oncol 2010;28:2024-31 34
  • H2269 ÇalıĢması Randomize Faz II ÇalıĢma• Hasta Grubu: T3-T4 HER2 pozitif• 1. Kol Dosetaksel + Karboplatin (AUC=6)x4,21 günde bir Trastuzumab haftada bir IV• 2. kol Dosetaksel + Karboplatin (AUC=6)x 4; 21 günde bir• pTy %40 ve %7,1• MKC %53,3 ve %42,9• SVEF’te %10-15 düşme % 13 ve %6,815.12.2011 35
  • Neoadjuvan KT+Trastuzumab Faz II-III ÇalıĢmalar-SONUÇ• Faz III çalışmalar – pTy oranı yaklaşık 2 kat daha yüksek :%31,7- % 65,2 arasında değişiyor. – HS, GS ve Olaysız sağkalımda olumlu yönde etkilenme – MKC oranı aynı• Faz II çalışmalar – pTy: %7-%69,8• Kardiyak yan etki (SVEF’te %10 düşme): %0-%9,4 – Kollar arasında belirgin fark yok Anti-Cancer Drugs 2011;22:128-3515.12.2011 The Breast 2011;20:485-490 36 Cancer 2010;116:2856-67
  • 15.12.2011 37 The Breast 2011;20:485-90
  • 15.12.2011 38 The Breast 2011;20:485-90
  • Neoadjuvan KT+Trastuzumab 4 FEC100+4 Dosetaksel-Trastuzumab Tedavi öncesi Tedavi sonrası15.12.2011 39
  • Neoadjuvan KT+Trastuzumab Antrasiklinle veya Antrasiklinsiz• Retrospektif randomize olmayan bir çalışma – PakTras-FEC75Tras (235 hasta) ile (1. sütun)) – Dose-Karbo-Tras (65 hasta) karşılaştırması (2. sütun) • Tedavi başlangıcında kalp hastalığı FEC kolunda az (p=.002) • pTy %60,6 %43,3 p=.016 • 3 yıllık RFS %93 %71 p<.001 • 3 yıllık OS %96 %86 p=.008 • Ölüm riski HR:0.37 (p=.08) • Nüks riski HR:0.27 (p=.001) • Kardiyak yan etki farkı yok• Sonuç: NAKT tipi hasta ve hastalık özelliklerinden bağımsız olarak pTy açısından önemlidir (Cancer 2011).15.12.2011 40
  • NAKT-Trastuzumab Antrasiklinli-Antrasiklinsiz• Retrospektif çalışma• 41 hasta• Antrasiklinli ve antrasiklinsiz NAKT rejimleri sonrası pTy ve HS farkı yok (sırasıyla %47,6 ve %55)15.12.2011 41 Anticancer Res 2011; 31:3041-46
  • HER2 TestiNAKT Sonrası Tekrarlanmalı mı?• 143 hasta – pTy %50,3 – P kısmi yanıt %42,7 – Stabil hastalık %4,9 – Progresyon %2,1• pTy elde edilemeyen hastaların %33’ünde HER2 +’liğinin HER2 –’liğe döndüğü görülmüş.• pTy elde edilemeyen hastalarda rezidü tümörde HER2 testi yeniden çalışılmalıdır.15.12.2011 Mittendorf EA, et al.Breast Cancer Symp 2008;Abst 150 42
  • NSABP B-41 ÇalıĢması15.12.2011 43
  • ACOSOG-Z1041 ÇALIġMASI15.12.2011 44
  • YENĠ ANTĠ HER-2 AJANLAR FAZ III ÇALIġMALAR15.12.2011 45
  • Neoadjuvan Hedefe Yönelik Tedavi ÇalıĢmaları 15.12.2011 46 SABCS 2010
  • ÇalıĢma Planı HER2-Pozitif ? hayır evet n=620 EC vs EC + Bevasizumab EC-Doc + Trastuzumab vs EC-Doc + Lapatinib 4 x EC Bevasizumab sonrası yanıt değerlendirmesi cvp var cvp yokDoc vs Doc + Bevasizumab 2. randomizasyon: Pw vs Pw + Everolimus 15.12.2011 47
  • HER2-Pozitif ÇalıĢma Protokolu (son infüzyondan 21-35 gün sonra) Cerrahi 6 ay boyunca T n=620 12 ay boyunca T15.12.2011 48
  • pTy Oranları Meme ve nodlarda rezidü yok Memede rezidü yok • Memede rezidü yok15.12.2011 49
  • Tüm Alt Tiplerde pTy Oranları • Meme ve nodlarda pCR15.12.2011 Trastuzumab vs Lapatinib 50
  • Neo-ALTTO-ÇALIġMA PROTOKOLU C E R R A H İ15.12.2011 51
  • TEDAVĠ DOZLARI C E R R A H İ15.12.2011 *L ile birlikte paklitaksel kullanılmaya başlanınca 52 152 hastadan 54’de L dozu 750 mg’a indirildi
  • Ġlk 6 Haftadan Sonra(KT yok) ve Cerrahi Döneminde Toplam Klinik Yanıt15.12.2011 53
  • Etkinlik/pTy ve tpTy Oranları15.12.2011 54
  • 15.12.2011
  • NeoSphere: ÇalıĢma Protokolu TH (n=107) dosetaksel + FEC q3w x 3 C trastuzumab q3w 5–17 siklus trastuzumab E Operabl veya THP (n=107) lokal ileri dosetaksel + R FEC q3w x 3 /inflamatuar* trastuzumab + R trastuzumab q3w 5–17 siklus HER2-pozitif MK pertuzumab A KT almamış & HP (n=107) H docetaxel q3w x 4→FEC q3w x 3 primer tümör trastuzumab + trastuzumab q3w 5–17 siklus >2cm (N=417) pertuzumab İ TP (n=96) FEC q3w x 3 dosetaksel + trastuzumab q3w 5–21 siklus pertuzumab Çalışma Dozu: q3w x 4MK: Meme kanseri. FEC, 5-fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide*Lokal ileri=T2–3, N2–3, M0 veya T4a–c, herhangi N, M0; operabl=T2–3, N0–1, M0; inflamatuar = T4d, herhangi N, M0 56H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, dosetaksel 3
  • NeoSphere pTy oranları: ITT Popülasyon Özeti Trastuzumab+Pertuzumab+Dosetaksel tedavisi en etkilisidir p = 0.0198 50 p = 0.0141 p = 0.003 pCR, % 95% CI 40 30 45.8 20 29.0 10 24.0 16.8 0 15.12.2011 TH THP HP TP 57H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel 6
  • HER2-Ġkili Ġnhibisyon1. KT uygulanmak istenmeyen veya KT almak istemeyen hastalarda Trastuzumab + Pertuzumab veya Trastuzumab + lapatinib kombinasyonu yeterli etkinliği sağlayabilir.2. Pertuzumab, beyin metastazında önem taşıyan Heregulin’in aktive ettiği HER2-HER3 dimerizasyonunu önler.3. İkili blokaj etkin bir tedavi yöntemidir. 15.12.2011 58 17
  • 15.12.2011 59 Curr Opin Oncol 2011;23:547-58
  • 15.12.2011 60
  • 15.12.2011 61 Curr Opin Oncol 2011;23:547-58
  • DĠĞER ÇALIġMALAR15.12.2011 62
  • Üçlü Negatif Meme Kanseri15.12.2011 63
  • 15.12.2011 64
  • 15.12.2011 65
  • Ġnflamatuvar Meme Kanseri• EGF 102580-Faz II Neoadjuvan lapatinib tedavisi – Tek ajan %30 yanıt – Paklitaksel+lapatinib %77 yanıt – En sık yan etki: İshal ve halsizlik (SABCS;2006)• NCI-0173:Bevacizumab+KT – 21 hasta; ORR %67• Semaxanib(SU5416)+doksorubisin• Pazopanib+Lapatinib vs lapatinib• Sunitinib+paklitaksel15.12.2011 66
  • Neoadjuvan KemoterapiProtokol pTy oranı % Uzun süreli sağkalımCMF < 10 10 - 20Antrasiklin 10 – 30 20 – 40A-Taksan 30 – 40 40 – 60KT-Trastuzumab 18-66.7 ----- 15.12.2011 67
  • Neoadjuvan Tedavide Hedefe Yönelik Ajanlar• Günümüzde HER2 İHK ile +++ veya FISH testi + olan hastalarda trastuzumab kullanılması onaylıdır. – Trastuzumab pTy oranlarını yaklaşık 2 kat arttırmaktadır. HS ve GS’yi olumlu yönde etkilemektedir. – Kalp açısından yan etkiler azdır ve geri dönüşlüdür. – KT ile birlikte kullanılmalıdır. Antrasiklinle kombinasyon?? – MKC oranı değişmemektedir.• Yeni ajanların yeri araştırılmaktadır.• HER2’nin ikili inhibisyonu etkin bir tedavidir.15.12.2011 68
  • 1. Tetkik ve tedaviler öncesinde hastanın ayrıntılı öyküsü alınmalı ve fizik muayenesi yapılmalıdır.2. Evrelemede PET-CT’nin yeri tartışmalıdır. Seçilmiş olan hastalarda diğer yöntemlerle tam sonuca varılamadığı zaman istenebilir. 15.12.2011 69
  • LĠMK- Ulusal Öneriler1. Sistemik neoadjuvan tedaviler öncesinde kor veya tru-cut biyopsi ile doku tanısı konulmalıdır ve tümör tipi, Grade’i, ER-PR-cerbB2 statusu belirlenmelidir. Alınan doku daha sonra gerekli görülebilecek çalışmalar ve arşivleme için yeterli olmalıdır.2. Kesinlikle yalnız İİAB ile tanı konulmamalı ve tedaviye başlanmamalıdır. 15.12.2011 70
  • LĠMK- Ulusal Öneriler Trastuzumab-Tüm Gruplar1. Her-2 pozitif tüm hastalarda preoperatif dönemde, bir kontrendikasyon yoksa Trastuzumab kullanılmalıdır. Ancak optimum rejim tartışmalıdır. Adjuvan Trastuzumab tedavi protokolleri uygulanabilir.2. Her-2 pozitif tüm hastalarda cerrahi tedaviden sonra da adjuvan tedavi olarak Trastuzumab’a devam edilmelidir. Trastuzumab tedavisi RT ile eş zamanlı uygulanabilir. Toplam tedavi süresi , neoadjuvan tedavi süresiyle birlikte 52 haftadır 15.12.2011 71
  • LĠMK• Mültidisipliner bir hastalıktır. – Genel cerrah – Patolog – Radyolog – Medikal Onkolog – Radyasyon onkolojisi yakın işbirliği önemlidir. Teşekkür ederim.15.12.2011 72