• Save
jinekolojik komplikasyonlar - Kunter Yüce
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×
 

jinekolojik komplikasyonlar - Kunter Yüce

on

  • 3,096 views

 

Statistics

Views

Total Views
3,096
Views on SlideShare
3,096
Embed Views
0

Actions

Likes
0
Downloads
0
Comments
0

0 Embeds 0

No embeds

Accessibility

Categories

Upload Details

Uploaded via as Microsoft PowerPoint

Usage Rights

© All Rights Reserved

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Processing…
Post Comment
Edit your comment
  • The ATAC (‘Arimidex’, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial is a large, double-blind randomised trial comparing 5 years’ anastrozole (‘Arimidex) with tamoxifen alone or in combination with anastrozole, as adjuvant therapy in 9366 postmenopausal women with early breast cancer. Based on the findings of the first analysis, it was decided that combination therapy (anastrozole plus tamoxifen) should be discontinued, because it demonstrated no benefit compared with tamoxifen monotherapy in terms of either efficacy or tolerability. References The ATAC Trialists' Group. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial. Lancet 2002;359:2131-9. The ATAC Trialists' Group. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial efficacy and safety update analyses. Cancer 2003;98:1802-10.
  • Pre-defined adverse events occurred with a similar frequency to previous reports. The incidence of venous thromboembolic events, ischaemic cerebrovascular events, endometrial cancer, vaginal bleeding, vaginal discharge and hot flushes continued to be lower in women treated with anastrozole compared with tamoxifen. Fractures occurred more frequently in the anastrozole group compared with tamoxifen, although risk ratios remained constant over the treatment period. Joint symptoms were also more common in the anastrozole group.
  • Symptoms Other – genital oedema, abnormal sexual function Pathologies Endometrial disorder/hyperplasia/neoplasia/carcinoma and Uterine disorder / neoplasia Cervical disorder / neoplasia / cervicitis Ovarian disorder / carcinoma Salpingitis / vulvovaginitis Vaginal / vulval disorder / neoplasia
  • ‘ Faslodex’ and the ‘Faslodex’ are trademarks of the AstraZeneca group of companies.

jinekolojik komplikasyonlar - Kunter Yüce jinekolojik komplikasyonlar - Kunter Yüce Presentation Transcript

  • MEME KANSERİ HORMONOTERAPİDE JİNEKOLOJİK SORUNLAR Prof.Dr.Kunter Yüce Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hast ve Doğum Anabilim Dalı Jinekolojik Onkoloji Ünitesi Başkanı
  • 1896 1950 günümüz Beatson Oo forektomi Tamoxifen Additive r e s ept ö r blo kajı Modern AIs Adrenale k tom i Estro j en depriva sy on u Fulvestrant 1896 …… Hipofizektomi Ablasyon DES; Ethinylestradiol E ndo k rin t edavinin gelişmesi
  • TAMOKSİFEN (SERM)
  • Clomiphene Tamoxifen Triphenylethylene deriveleri
  • Tamoksifen
    • Nonsteroidal,triphenylethylene
    • Selektif Östrojen Reseptör Modülatörü (SERM)
      • 1960 Harper MJK,Walpole AL İngiltere
      • kontraseptif ajan
      • 1971 Klopper A, Hall M
      • ovulasyon indüksiyonu
      • farelerde meme tümöründe anti-kanserojen
    • 1973 İngiltere’de kabülü
    • 1977 FDA postmenopozal kadınlardaki nod + meme kanserinde adjuvan kullanım
    • 1992 premenopozal hastalarda ER (+) meme kanserini suprese eder,hastalıksız yaşam süresini ve diğer taraf meme kanseri insidansını azaltır.
  • Tamoksifen-meme kanseri
    • Meme kanserinde kanıtlanmış kesin etkili :
    • pre-postmenopozal
    • ‘ overall’ ve hastalıksız yaşam sürelerini uzatır.
    • Erken evre meme kanserinde loko-regional tedaviyi takiben adjuvan olarak
    • mortaliteyi % 25, rekürrensi % 50 azaltır.
    • Kemoprevensiyon : ABD (Breast Cancer Prevention Trial of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) :
    • sağlıklı hastalarda ER (+) meme kanseri gelişimi
    • % 45 azalmıştır.Çalışma yarım kaldı.
    • İtalyan-İngiliz çalışmalarında gösterilememiştir.
    • duktal Ca in-situ,meme bx atipik hiperplazi ve aile hikayesi olanlarda verilebilir.
    • Dualistik etki: Agonist / antagonist.
    • Östrojen-duyarlı dokulara etkisi, canlı türüne ve doku tipine göre değişkendir.
    • Periferdeki östrojen konsantrasyonu da etki biçimini değiştirir.
    • Meme dokusunda anti-kanserojen
    • Endometrial dokuda kanserojen
    • paradoks !!!!
    • Selective estrogen-receptor modifiers (SERMs)
    Tamoksifen etkisi
  • Tamoksifen ve jinekolojik etkiler
    • Kolesterol; LDL kolesterol düşürür
    • HDL kolesterol; SHBG artırır
    • Kardiovasküler sistemi korur ?
    • Kemik kaybını önler
    • Kemik kırıklarını azaltır
    • Menopozal semptomları artırır:
    • Sıcak basmaları; gece terlemeleri; ödem, yorgunluk; depresyon; akıntı; vajinal kuruluk
    • Derin venöz trombo-embolism riskini artırır (antitrombin III’ü düşürür)
    • Uterus, endometrium ve overlerde benign ve malign lezyon insidansını artırır
  • Tamoksifen ve diğer jinekolojik sorunlar
    • Myomlar
    • Uterin sarkom yılda 0.17 kadın/1000
    • en sık mikst Mullerien tümör
    • ancak kanıtlanmış bir ilişki ?
    • Endometriozis- adenomyozis Pre - Postmenopozal
    • Basit over kistleri (%40) Over tümörü
    • değişik histolojiler
    • Poliovulasyon
    • premenopozal kadında kontrasepsiyon şarttır (progesteronlu RİA ?)
    • tamoksifen teratojeniktir.
  • Tamoksifen-psikoseksüel yan etkiler
    • Sıcak basması,eklem ağrıları,baş ağrıları
    • Venlafaxine hydrochloride 2 x 37.5 mg/g Efexor ®
    • selektif serotonin re-uptake inhibitörü
    • transdermal clonidine100 mg/hf
    • Belladonna alkaloidleri,ergotamin tartrat,fenobarbital Bellergal ® 3 x 0.1 mg dr sedatif
    • Veralipride dopamin antagonisti 100 mg/g
    • mastodinia, galaktorea, pRL artışı Ca ?? Methyldopa 500-1000 mg/g
  • Tamoksifen-vajinal epitel
    • Vajen,
    • premenopozal ve postmenopozal dönemde östrojen reseptörü içeren non-keratinize stratifiye squamous epitel hücreleri
    • orta ve yüzeyel tabaka sadece östrojenle stimüle olan glikojen
    • Östrojen stimülasyonu ile vajinal epitelde maturasyon ve proliferasyon olur.
    • Karyopiknotik indeks: yüzeyel / intermediet hücre oranı
    • Maturasyon indeksi : [1.0 x yüzeyel hücrelerin yüzdesi + 0.6 x büyük intermediet hücrelerin yüzdesi + 0.5 x küçük intermediet hücrelerin yüzdesi + 0 x (parabasal+basal hücreler)] /100
  • Tamoksifen vajinal epitel
    • Postmenopozal kadında,
    • vajen epitelinin karyopiknotik ve maturasyon indeksi artar (% 69)
    • reküren vaj. kandidiasis sıklığı artar. Östrojenik etki
    • vajinal kuruluk ve dispareunia sıklığı artar. Antiöstrojenik etki
    • paradoksik etki !!!
    • vajinal uygulanan östriol (E 3 ):
    • serumda artmış östrojen (E 3 ) seviyeleri
    • meme kanserinde tehlike !!!!
    • Vajinal kuruluk için en uygun yöntem:
    • yavaş 17- β östradiol salan silastik vajinal ring
    • östrojen içermeyen polycarbophil-based nemlendiriciler
    Tamoksifen-vajinal epitel
  • Tamoxifen-serviks
    • Benign reaktif atipi ve metaplaside artış
    • (ASC US)
    • bu artış,
    • displasi veya servikal kanser riskini artırmaz
    • Friedrich M et al Eur J Obstet Gynecol & Repr Biol 1998;80:221
  • Endoserviksin yalancı kalınlığı
    • Postmenopozal tamoksifen kullanımı
    • % 30 jinekolojik semptom:
    • endometriuma ilişkin
    • akıntı - anormal vaginal kanama
    • stromal ve/veya epitelyal endometrial stimülasyon
    • basit ve atipik hiperplazi, polipler, malignansi
    Tamoksifen-endometrial epitel
    • Semptomatik (vag kanama) postmenopozal hastalarda
    • histeroskopik endometrial lezyon oranı:
    • tamoksifen alan meme Ca >
    • meme Ca olmayan ve tamoksifen almayan
    • Asemptomatik meme Ca’li hastalar histeroskopik endometrial lezyon oranı:
    • tamoksifen alanlar > almayanlar
    • Neven P,Muylder X et al. Lancet 1998;351:36
    Tamoksifen- endometrial epitel
    • Eleştiriler:
    • Endometrial lezyonlar daha önceden var olabilir
    • İlaç seçiminde bias:
    • Androjenik obeslerde daha çok ER + meme Ca olur, tamoksifen bunlara verilmektedir, ama bunlarda aynı zamanda zaten endometrial lezyon oranı çoktur.
    • Obesitenin kendisi de polip veya kanser gibi endometrial lezyonlar için zaten risk faktörüdür
    • 17 asemptomatik postmenopozal 20 mg/g tamoksifen alan, basal histeroskopide endometriumları normal hasta 3 yıl takipte :
    • 5 benign endometrial polip
    • 10 glandülo-kistik atrofik endometrium
    • 0 end hiperplazi ve kanser
    • 14 hasta 6 yıldan uzun tamoksifen kullanmış
    • 8 endometrial polip gelişmiş,
    • 3 ünde endometrial kanser odağı var
    • Tmx’e bağlı polipler asemptomatik bile olsalar çıkarılmalıdırlar !!!
    • Neven P et al Lancet 1998;351:36 Cohen I et al Gynecol Oncol 1999;75:136
  • Endometrial polip ve atrofik epitelle döşeli kistik glandlar
  • Endometrial kistik polipten gelişmiş Clear cell Ca (sağda)
    • Endometrial polip % 25 – 39
    • Tamoksifen alanlarda % 36
    • almayanlarda % 10
    • Lahti G ve ark Obstet Gynecol 1993;81:6604
    • Glandulo kistik atrofi % 49.1
    • Polip % 40.3
    • Neven P ve ark Lancet 1998;351:36
    • Poliplerde malignansi riski postmenopozal kadında % 10
    • Jutras ML ve ark Clin Oinecol Obstet Temas Act Interamericana 1990;2:387
    • Deigdisch L ve ark Gynecol Oncol 2000;78:181
    Tamoksifen- endometrial epitel
  • 64 y hasta,myometriumda kalınlaşma,myomlar,polipler
  • Tamoksifen-endometrial epitelde Ca
    • Meme kanserli hastalar zaten endometrial kanser açısından artmış riske sahiptirler,risk faktörleri aynıdır.
    • Ayrıca tamoksifen kullanan hastalar ek riske maruz kalırlar:
    • İlk yayın
    • Killakey MA ve ark Cancer Treat Rev 1985;237:8 3 olgu
    • Fornander T et al Lancet 1989;1:117
    • RR 6.4; CI 1.4-28 (same with ERT !!!)
    • RR 1.3 [95% CI-0.7-2.4] Van Leeuwen EE et al Lancet 1994;343:448
    • 7.5 [95% CI-1.7-32.7] Fisher B et al J Natl Canc Inst 1994;86:527
    • Asemptomatik kadınlarda endometrial kanser geliştirme riski 1000 kadın yılında taranmayan populasyonda 0.7,
    • taranan populasyonda 1.7
    • tamoksifen bunlara 2-3 hasta daha katar.
    • NSABP B-06 study; SEER data: tmx 2.2 - 2.3 kat artmış end Ca riski
  • Tamoksifen-endometrial epitelde Ca
    • Postmenoposal meme Ca
    • Estradiol (E 2 ) valerate 2 mg/g oral 7 gün
    • Tamoksifen 60 mg /g
        • maturasyon indeksinde azalma
    • tamoxifen’in vaginal epitel üzerine anti-estrojenik etkisi estrogenden zengin çevrede olmaktadır
    • Mortimer JE J Clin Oncol 1999;17:1488
  • Tamoksifen-endometrial epitelde Ca
    • Tamoksifenin endometriuma etkisi çevre dokuda ki östradiol konsantrasyonuna bağlıdır,östrojenden zengin ortamda tmx antiöstrojenik etki yapar:
    • postmenoposal hastalar risk altındadır.
    • Endometrial kanser riski,
    • önceden östrojen kullanımı,obesite, tedavinin süresi ve kümülatif dozla
    • ilişkili olarak artar.
    • Premenoposal kadınlarda tamoksifenin endometrial kanserojen olduğuna dair yeterli kanıt yoktur.
    • Ancak bu grup da oligomenore-amenore ve diğer adet düzensizlikleri sıktır.
    • Meme kanseri olup Tamoksifen alan ve endometrial kanser geliştiren hastalarda prognozun, hastalık evresinin ve histolojik tiplerin diğer endometrial kanserlere göre daha kötü olduğunu gösteren çalışmalar vardır.
    • Deligdisch L ve ark Gynecol Oncol 2000;78:181
    • İsmail S J Clin Pathol 1994;47:812
    • Ama çoğu diğer çalışmada bu gösterilememiştir.
    • Aynı evre,grade,histoloji görülmektedir.
    • Hemen hepsi Evre I’dedir ve prognoz çok iyi iyidir.
    • Neven P,Vergote I Best Prac & Res Clin Obstet Gynecol 2001;15:365
    • Le Bouedec G ve ark Rev Fr Gynecol Obstet 1992;87:345
    • Barakat RR ve ark Gynecol Oncol 1994;55:164
    Tamoksifen- endometrial epitelde Ca
    • 2 yıldan fazla 20 mg/g tamoksifen alan 49 asemptomatik meme Ca’lı hasta
    • PM,TVU,CA 125,Fraksiyone küretaj
    • % No
    • Atipik smear 6.1 3
    • Servikal kanser 2.0 1
    • Dermoid kist 2.0 1
    • Ovarian fibroma 2.0 1
    • Uterin myoma 14.2 7
    • Endometrial hiperplazi 6.1 3
    • Yüce K,Tuncer ZS,Ayhan A,Baltalı E,Güler N. Eur J Gynaec Oncol 2001;22:466
    • 2 yıldan fazla 20 mg/g tamoksifen alan 49 asemptomatik meme Ca’lı hasta
    • PM,TVU,CA 125,Fraksiyone küretaj
    • Tamoxifen ve endometrial değişiklikler
    • % No
    • Endometrial hiperplazi 6.1 3
    • Proliferatif endometrium 46.9 23
    • Kistik değişiklikler 14.3 7
    • Atrofik değişiklikler 2.6 13
    • Normal glandular epitel 6.1 3
    • Yüce K,Tuncer ZS,Ayhan A,Baltalı E,Güler N. Eur J Gynaec Oncol 2001;22:466
  • Tamoksifen-transvaginal ultrasonografi
    • Tamoksifen alan hastalarda
    • USG endometrium kalınlık artar % 45 - 90
    • postmenopozal endometrium ortalama
    • tamoksifen almayan 4-5 mm
    • tamoksifen alan 9-13 mm
    • Cohen I ve ark Gynecol Oncol 1994;52:185
    • Kedar RP ve ark Lancet 1994;343:1318
    • > 5 mm % 28.9 > 5 mm
    • 6-7 mm % 11.4 toplam % 99.9
    • > 8 mm % 59.6
    • Tepper R ve ark Gynecol Oncol 1997;64:386
  •  
    • TV USG bulgular
    • % 45-90 histeroskopik ve histolojik bulgularla uyuşmazlık
    • endometrium kalınlaştıkça
    • pozitif predikdif değer ve spesifisite çok kötüdür,
    • yanlış pozitiflik artar
    • Endometrial kalınlık :
    • endometrial polip ve hiperplazi %10-15
    • karsinoma çok nadir
    • USG’de ki yanıltıcı kalınlık :
    • yoğun, kondanse stroma ve sıvı dolu, kistik dilate bezler
    • İsviçre peyniri manzarası
    Tamoksifen – Transvajinal ultrasonografi
  • Endometriumun yalancı kalınlığı
  • Endometrial stroma
  • Tamoksifen – Transvajinal ultrasonografi
    • Sensitivite % 43
    • Spesifisite % 41
    • TV USG’nin asıl değeri normal bulgulardadır.
    • normal uterin kavitede prediktif değer yüksektir.
    • Fisher B et al NSABP P1 study J Ntl Cancer Inst 1998;90:1371
    • Colour Doppler ?
    • polipin vasküler bir pedikülü varsa yararlı olabilir
  • USG deki kalınlaşmalara göre yaklaşım: gereksiz endometrial örneklemeler
  • Endometriumun değerlendirilmesi
    • Ofis endometrial örnekleme:
    • Polip ve erken evre Ca atlanabilir.
    • Çok az doku alınabilir.
    • Pipelle suction küretaj
    • Sensitivite % 56-67
    • Al-Azemi M et al Int J Gynecol Obstet 2002;79:47
    • Novak küret
    • % 12 atrofik endometrium
    • % 72 yetersiz materyal
    • Andia D ve ark Eur J Obstet Gynecol Repr Biol 2000;92:235
  • Salin infüzyon sonografi Sonohisterografi Goldstein SR Am J Obstet Gynecol 1994;170:447
    • Serviksten uterusa 8 No French Foley kateter konur
    • Balonu 2-3 cc salinle şişirilir,fikse edilir.
    • Vajinal probe kateterin arkasından vajene yerleştirilir.
    • Sonografik gözlem altında,5-6 cc salin kateterden uterin kaviteye enjekte edilir.
    • Sensitivite 1.0
    • Spesifite 0.0
    • Pozitif prediktif değer % 95.5
    • Negatif prediktif değer % 0.0
    • Tepper R ve ark Gynecol Oncol 1997;64:386
  • 11 mm endometrial kalınlaşma TV USG
  • Endometrial polip SHG
  • Tamoksifen alan hastada tarama ??
    • Benign endometrial lezyon oranı yüksek
    • Endometrial kanser riski az
    • End Ca erken evrede semptom veriyor
    • Yavaş gelişiyor,survi çok iyi
    • Gereksiz invaziv işlemler,komplikasyon,masraf
    • Prospektif çalışmalar gerekli
    • Prediktif faktörler değerlendirilmeli
    • İmmünhistokimya: ER,PR,Ki-67
    • Endometrial kanserlerin % 95’inde
    • vajinal kanama
    • Tamoksifen kullanan kadınlarda gelişen endometrial kanserlerde de kanama en sık semptomdur.
    • Tehlike:
    • vajinal kanama veya kanlı akıntı
    • Vajinal kanama veya kanlı akıntı durumunda USG bulgularından bağımsız olarak mutlaka histeroskopik endometrial örnekleme yapılmalıdır.
    Tamoksifen-endometrial epitelde Ca
  • Küretaj
    • D&C
    • atlama riski
    • polipler % 58
    • atipik hiperplazi % 60 endometrial kanser % 11
    • Epstein E et al Acta Obstet Gynecol Scand 2001;80:1131
    • Post menopozal kanama nedeni ile D&C yapılıp negatif bulunan 77 kadının 16 sında (% 20) daha sonra kanser tesbit edildi
    • Twu NF et al Clin Med J 2000;63:628
  • Histeroskopi
  •  
    • 1. Yıllık smear testi
    • 2. 6 ayda bir jinekolojik muayene
    • 3. USG bulgularının ilaç alındıktan 6 ay sonra başladığı bilinmektedir,takip bu devreden sonra başlamalıdır.
    • 4. USG hakkında bir anlaşma yoktur (yıllık TV USG?)
    • 5. Şüpheli USG bulgularında SIS
    • 6. Vajinal kanama açısından dikkatli hikaye alınmalı ve hasta semptomlar açısından eğitilmelidir.
    • 7. Her hangi bir vajinal kanama veya kanlı akıntı durumunda hemen endometrial örnekleme ve/veya H/S yapılmalıdır.
    • Bazı yayınlarda ilaç bırakıldıktan sonra 5-10 yıl daha riskin devam ettiği belirtilmektedir.
    • Takip uzatılmalıdır ??
    Tamoksifen alan hastada takip
  •  
  • SERM triphenylethylene
  • SERM benzothiophene
  • RALOXIFENE
    • Postmenopozal kadınlarda osteoporoz önleme ve tedavisinde onaylı
    • Kemik üzerine östrojenik etki
    • Meme dokusunda anti-östrojenik etki
    • Endometriuma uyarıcı etkisi yoktur.
    • vajinal kanama,TVUSG da endometrial kalınlık,postmenopozal hastada endometrial lezyon oranı
    • plasebo ile aynıdır.
  • MORE Çalışması 7705 postmenopozal kadın; ort yaş 66.5; 2x60 mg raloksifen; 60 mg raloksifen; 2x1 plasebo; 1x1 plasebo
    • 1781 histerektomi olmamış kadın yıllık TVU
    • 3 yıllık takipte
    • End kalınlık raloksifen 0.01 mm artma
    • plasebo 0.27 mm azalma
    • >5 mm endometrial kalınlık
    • raloksifen % 14 plasebo % 10
    • İntrakaviter sıvı
    • raloksifen % 8.4
    • plasebo % 5.7
  • Phase III Randomized Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) for the Prevention of Breast Cancer in Postmenopausal Women
    • The Study of Tamoxifen and Raloxifene STAR
    • raloxifene ile tamoxifen ’ in meme kanseri yönünden artmış riski olan postmenopozal kadınlarda meme kanseri riskini azaltma yönünden karşılaştırılması
    • En geniş meme kanseri önleme çalışmalarından birisi
    • ABD , K anada, ve Puerto Rico da 500 den fazla merkezde
    • İlk sonuçlar:
    • raloxifene çalışmadaki kadınların meme kanseri riskini azaltmada tamoxifen kadar etkilidir.
    • her iki ilaç ta invaziv meme kanseri riskini % 50 azaltmıştır.
    • Ortalama 4 yıl takipte, raloxifene alan hastalarda tamoxifen alanlara göre
    • Uterin kanser riski % 36 daha az
    • Kan pıhtılaşması % 29 daha az
  • 1. jenerasyon non-steroidal aromataz inhibitörü (reversibl inhibisyon): Aminoglutethimide Eskiden ilk hormon tedavisinde başarısızlık üzerine en çok kullanılan ikincil tedavi Böbrek üstü bezinin işlevini azaltabilir,bu nedenle kortikosteroid replasmanı gerektirebilir. Toksik etkisi çok: uyuşukluk,ateş,döküntü, % 35 ilaç bırakma jinekolojik sorun yok
    • 2.jenerasyon steroidal aromataz inhibitörü
    • (irreversibl inhibisyon):
    • Formestane Lenteron ® depot fl 250 mg
    • 3. jenerasyon non-steroidal aromataz inhibitörleri (reversibl inhibisyon)
    • Anastrozole Arimidex ® 1 mg
    • Letrozole Femara ® 2.5 mg
    • 3. jenerasyon steroidal aromataz inhibitörleri (irreversibl inhibisyon):
    • Exemestane Aromasin ®
    • postmenopozal meme Ca
  • aromataz inhibitörü Anastrozole Arimidex ® ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) Jinekolojik yan etkiler ve histerektomiler
  • ATAC çalışma düzeni      İnvaziv meme kanserli 9366 postmenop o sal kadın Ortalama yaş 64 ; % 84 hormon re s ept ö r-po z iti f % 61 nod negati f ; % 64 t ü m ör çapı < 2 cm Randomi z a sy on 1:1:1 5 y ıl  Düzenli takip 
    • Pr imer çalışma son noktası :
    • Hastalıkslz survi
    • Emniyet / tolerabilit e
    • Se k ond er çalışma son noktası :
    • K ontralateral meme k an s er i insidansı
    • Uzak rekürens zamanı
    • Overal survi
    • Meme kanserinden ölüm zamanı
    Tamoxifen koluna göre etki veya tolerabilite farkı görülmediği için kesildi Cerrahi  radioterap i  k emoterap i Anastrozole (Arimidex) (n=3125) Tamoxifen (n=3116) Kombine n=3125
  • Endometrial sub-proto k ol (2 yıl ) 0 0 1 Pol i p (at ipi bilinmeyen ) 1 1 0 At ipik hiperplazi 20 8 5 Pol i p (a tipisiz ) 209 ( % 82) 44 ( % 81) 64 ( % 91) Total – Normal 1 0 0 Diğer 0 0 0 Kompleks hiperplazi 23 0 1 Sekretuar / proliferatif endometrium 45 ( % 18) 9 ( % 17) 6 ( % 9) Total - Anormal Bas al (N=254) Tamoxifen (N=53) Anastrozole (N=70)
  • Med i an Endometrial Kalınlık (mm)
  • Yan etkiler * 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 2.0 1.5 Sıcak basması Odds ratio (anastrozole / tamoxifen) Anastrozole iyiliği tamoxifen iyiliği Va j inal kanama Va j inal akıntı Endometrial kanser ** Kırık *** İ s k emi k serebrovasküler olay Ven öz tromboemboli k olay D erin ven öz tromboemboli k olay * Tedavi sırası veya ilaç kesildikten 14 gün sonra yan etkiler ** Önceden h i stere k tom i olmuş hastalar hariç *** Rekürensten herhangibir zaman önce olan kırıklar ( artık tedavi almayanlar dahil) Eklem hastalıkları
  • Jinekolojik yan etkiler
    • Semptom ve patolojiye göre kategoriler
      • S emptom kategorileri
        • Pelvi k ağrı / d i sparen ü a / d i smenore
        • Va j inal kanama
        • Leukorrhea
        • Diğer
      • Patolo ji kategorileri
        • Endometrial / uterin
        • S ervi k al
        • Ovarian
        • E nfe ks i y on
        • Vaginal / vulval sorunlar
  • Jinekolojik yan etkili olguların özeti Tamoxifen (n=3094)* n (%) Anastrozole (n=3092)* n (%) Tüm İlaç ilgili Ciddi Bırakmaya yol açan 634 (20.5) 386 (12.5) 52 (1.7) 28 (0.9) 1057 (34.2) † 736 (23.8) 199 (6.4) 56 (1.8) * Tedavi gören tüm hastalar † p<0.001 Jinekolojik yan etkiler
  • To plam ji ne k olo j i k yan etkiler Hastalar (%)* * Tedavi gören tüm hastalar p< 0.0001 634 ( % 20.5) 1057 ( % 34.2) Anastrozole (n=3092) Tamoxifen (n=3094)
  • Va j inal kanama Hastalar (%)* 0-2.5 yıl 2.5-5 yıl To plam 135 (6.0%) 90 (4.0%) 27 (1.2%) 61 (2.7%) 115 (5.2%) 186 (8.3%) p <0.0001 * Uterusu duran hastalar . Kanama birden çok olabilir,bunlar değişik zaman kategorilerinde belirtilmişlerdir. Anastrozole (n=2229) Tamoxifen (n=2236)
  • Leukorrhea Hastalar (%)* * Uterusu duran hastalar 0-2.5 y ıl 2.5-5 y ıl To plam Vulvovaginitis: anastrozole ve tamoxifen gruplarında sırasıyla % 10.2 vs % 12.1 218 (9.7%) 61 (2.7%) 28 (1.3%) 14 (0.6%) 196 (8.8%) 46 (2.1%) p <0.0001 Anastrozole (n=2229) Tamoxifen (n=2236)
  • Endometrial h i perpla z i 0-2.5 y ıl 2.5-5 y ıl Hastalar (%)* * Uterusu duran hastalar Total 136 (6.1%) 53 (2.4%) 87 (3.9%) 10 (0.4%) 6 (0.3%) 16 (0.7%) p <0.0001 Anastrozole (n=2229) Tamoxifen (n=2236)
  • Endometrial neopla z i Hastalar (%)* * Uterusu duran hastalar 0-2.5 y ıl 2.5-5 y ıl Total 15 (0.7%) 69 (3.1%) 55 (2.5%) 8 (0.4%) 23 (1.0%) 118 (5.3%) p <0.0001 Anastrozole (n=2229) Tamoxifen (n=2236)
  • Endometrial k ar s inom # Hastalar (%)* # Rekürensten önce herhangibir zaman saptanan yeni kanser * Uterusu duran hastalar 0-2.5 y ıl 2.5-5 y ıl Total p =0.02 2 (0.1%) 3 (0.1%) 5 (0.2%) 10 (0.5%) 16 (0.8%) 4 (0.2%) Anastrozole (n=2229) Tamoxifen (n=2236)
  • Hi stere k tom i insidansı Hastalar (%)* * Uterusu duran hastalar p <0.0001 30 (1.3%) 115 (5.1%) Anastrozole (n=2229) Tamoxifen (n=2236)
  • Hi stere k tom i sebepleri Tamoxifen (n=2236)* n (%) Anastrozole (n=2229)* n (%) Malign Benign Prolaps Fibroid Pol i p Ovarian ki st Diğer 7 (0.3) 23 (1.0) 7 (0.3) 8 (0.4) 1 (<0.1) 2 (0.1) 5 (0.2) 20 (0.9) 95 (4.2) 32 (1.4) 15 (0.7) 14 (0.6) 4 (0.2) 30 (1.3) * Uterusu duran hastalar
  • Özet
    • Anastrozole jinekolojik yan etkiler açısından tamo ks ifen ile karşılaştırılınca çok daha az yan etkiye sahiptir. (p<0.0001)
    • T amo ks ifen alanlarda histerektomi olma oranı anastrozole alanlardan dört kat fazladır. (p<0.0001)
    • A nastrozole ile tedavi tamo ks ifen ’e göre hastayı jinekolojik açıdan daha az araştırma ve tedavi stresine sokmakta, bu da sağlık sistemi masrafını azaltmaktadır.
  • Özet 2
    • İlk ikibuçuk yılda jinekolojik sorun çıkma riski, ikinci 2.5 yıla göre 2 kattan fazladır.
    • Tedaviye tamo ks ifen yerine anastrozole ile başlamak daha az jinekolojik yan etkiye yol açacaktır.
    • Bu bulgular erken evre meme kanserli postmenopozal hastalarda ilk adjuvan tedavide anastrozole kullanımını gündeme getirmektedir ??
  • Letrozole Femara ®
    • The Breast International Group (BIG) 1-98 çalışması
    • 8010 postmenopozal kadın 4 kollu çalışma
    • İlk tedavide Tmx vs letrozole vs …
    • Jinekolojik yan etkiler tmx’e göre çok az
    • end bx % 2.3 vs %9.1 (ATAC ile aynı)
    • Thurlimann B ve ark N Eng J Med 2005;12:1037-48
    • International Letrozole Breast Cancer Group Faz III çalışma
    • Yan etkiler tmx ile benzer.
    • Sıcak basması,kas ve kemik ağrıları
    • Mouridsen H ve ark J Clin Oncol 2002;19:2596
  • ER antagonisti,ER downregülasyon F ulvestrant Faslodex ® 250 mg IM ayda bir kez FDA: hormon-reseptör pozitif,ilk antiöstrojen tedavi ile ilerleme gösteren postmenopozal metastatik meme Ca hastaları
  • Endometrium a etki — Postmenop oz al Kadın
    • Sıcak basması,vajinal kuruluk
    • Fulvestrant 250mg ethinyl estradiol-induced endometrial kalınlığı belirgin inhibe etmektedir.
      • 14 gün 20μg/ g ethinyl estradiol uygulamadan 14 gün sonra postmenop oz al vol a nter lerde tek doz fulvestrant e nje ks i y on u (125 or 250mg; n=20) veya pla s ebo (n=10)
    • Fulvestrant ’ın insanlarda postmenopausal endometrium üzerine estrogeni k etkisi yoktur.
    Addo S et al. Br J Cancer 2002; 87: 1354–1359.
  • Endometrium a etki — P re menop oz al Kadın
    • Fulvestrant 12 mg/ g
    • histerektomi öncesi folli küler fazda 7 gün (n=17); normal sağlıklı kadınlar kontrol grubu (n=11) 1
      • LH veya FSH üzerine etkisi yok
      • F ulvestrant gr ubunda e stradiol kontrol grubuna göre yüksek
      • F ulvestrant gr ubunda folliküler faz süresince endometrial kalınlıkta artış yok
      • K ontrol gr ubunda endometrial kalınlıkta önemli artış var
      • O varian h İ perstimul asy on için USG bulgu yok
    • F ulvestrant- alan hastalarda endometrial örnekleme 2
      • Ki67 düzeyinde azalma var
      • ER e ks pres y on u myometrial hücreler hariç azalmıyor
      • PgR e ks pres y on u etkilenmiyor
    1. Thomas EJ et al. Hum Reprod 1994; 9: 1991–1996. 2. Dowsett M et al. Hum Reprod 1995; 10: 262–267.
  • Ovarian ablasyon veya supresyon
    • Premenopozal hasta
    • Kemoterapi: CMF % 68 AC % 43
    • Cerrahi: Bilateral ooforektomi
    • Radyoterapi
    • Gn-RH agonistleri
    • Goserelin Zoladex FDA*
    • Leuprolide Lucrin
    • Buserelin Suprefact
    • Triptorelin Decapeptyl