ERKEN EVRE PRE/PERİMENOPOZAL  MEME KANSERİNİN  ADJUVAN TEDAVİSİNDE  LHRH ANALOGLARI’NIN YERİ Dr Nilüfer Güler  24 Şubat 20...
MEME KANSERİ <ul><li>Tüm meme kanserlerinin yaklaşık 1/3’ü premenopozal dönemde görülmektedir. </li></ul><ul><li>Premenopo...
Menstrual Siklus
 
 
Endokrin Tedavi-Tarihsel Gelişim Reference: Howell, A .  et al.  Reviews on Endocrine-related Cancer. 1993; 43: 5-21 İlk y...
Ovaryan Ablasyon vs Tedavi yok <ul><li>1996 metaanalizi : </li></ul><ul><ul><li><50 yaş,1169 hasta;N- veya N+;KT yok </li>...
Adjuvan İlaç Tedavisi- EBCTCG 2005 Tedavi Nüks riskinde  Ölüm riskinde p değeri net azalma % net azalma % Polikemoterapi <...
EBCTCG 2005 Meta-Anal iz : OA/OFS/  15-Y ıllık Nüks ve Mortalite (7601 hasta;yaş<50;%47 ER bilinmiyor ve %61 N+) EBCTCG, L...
Pre/Perimenopozal Hastalarda Endokrin Tedavi Seçenekleri <ul><li>Tamoksifen </li></ul><ul><ul><li>Ovaryan ablasyon(OA) </l...
Cerrahi Ooferektomi <ul><li>Süratli ve kalıcı ovaryan yetmezlik (%100) </li></ul><ul><li>Laparoskopik yöntemlerle operasyo...
Overlere RT Uygulaması <ul><li>Tek 450 cGy RT veya </li></ul><ul><li>1000-2000 cGy beş-altı fraksiyon şeklinde yapılabilir...
Kemoterapi Rejimlerine Eşlik Ettiği Bildirilen Amenore Oranları CMF (6  ay ) CAF  veya  FEC (3–6  ay ) AC (3  ay ) AC-Taks...
Goodwin PJ, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2365-2370. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncolo...
Adjuvan Kemoterapi Sonucu Oluşan Amenorenin (AMe) Yaşa Göre Prognostik Önemi  * *Aebi et al. Lancet 2000;355:1869-1874 IBC...
KT Sonrası Amenore Prognostik Önemi  (NSABP B30) N Engl J Med 2010;363:2268-70 ER+; HR:0.52 p=0.002 ER+;0.51;p<0.001
CMF ’nin İndüklediği Amenore :  Hastalıksız Sağkalım Üzerine Etki 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 0 1 2 3 4 5 6 ...
‘ LHRH Analogları’ Etki Mekanizması  (1) LHRH ( hipotalamus ) Hipofiz Estrojenler Progesteron Over ’ LHRH analogları   –  ...
‘ LHRH Analogları’ Etki  Mekanizması  (2) <ul><li>Şekil  A </li></ul><ul><li>İlk dozu izleyen aşırı LH salgılanması </li><...
LHRHa(GnRHa) <ul><li>LHRH analogları </li></ul><ul><li>(Goserelin,triptorelin,buserelin,leuprorelin asetat) </li></ul><ul>...
Metastatik meme kanserli p re-/perimenop ozal kadınlarda LHRH analoğu vs cerrahi ooferektomi Kaynak Objektit yanıt oranı  ...
LHRHa+Tamoksifen Metastatik Meme Kanseri ER+ Metastatik meme kanseri; 161 premenopozal hasta,birinci basamak hormonal teda...
Metastatik Meme Kanseri LHRHa+Tamoksifen Klijn JG, et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92:903-911. By permission of Oxford Uni...
 
Goserelin  3.6mg ’ın LH ve Estradiol  Düzeyleri Üzerindeki Etkileri West CP,  et al. Clin Endocrinol  1987; 26: 213–20. LH...
Tek Başına Tamoksifen ve Tamoksifen+LHRHa Tedavileri Öncesi ve Sonrasında Plazma Estradiol Konsantrasyonları  LD Mastro et...
<ul><li>Randomize; KT yok </li></ul><ul><li>ZIPP (< 50) n (HR+) = 1385 (2 yrs*) [1] </li></ul><ul><li>Kemoterapi  ± LHRH <...
LHRHa ± Tamoksifen veya KT   Klinik Çalışmalar <ul><li>LHRHa vs KT </li></ul><ul><ul><li>ZEBRA  </li></ul></ul><ul><ul><li...
LHRHa veya KT Çalışmaları
Major LHRHa Çalışmaları
Erken Evre Premenopozal Meme Kanseri Major Adjuvant LHRHa Çalışmaları CMF = cyclophosphamide + methotrexate + 5-fluorourac...
ZEBRA (Zoladex Early Breast Cancer Association) Çalışması Cerrahi  ±  Radyoterapi ‘ Goserelin ’ 3.6mg  28  günde bir, 2 yı...
ZEBRA-Sonuçlar Ortanca izlem süresi 7,3 yıl <ul><li>Tüm grup </li></ul><ul><ul><li>DFS: CMF kolu iyi p=0.007 </li></ul></u...
ZEBRA  Son Analiz Sonuçları  :  ER+ Hastalarda  Kaplan-Meier  HS eğrisi ‘ Zoladex’ 3.6mg CMF 1.0 0 Hayatta ve hastalıksız ...
ZEBRA  Son Analiz Sonuçları  :  ER+ Hastalarda  Kaplan-Meier   Genel Sağkalım Eğrisi Süre (yıl) 1.0 0 Hayatta olanların or...
IBCSG  VIII Çalışması   <ul><li>Nod-negatif meme kanserli, değerlendirilebilir 1,063 pre / perimenopozal hasta </li></ul><...
IBCSG VIII  Çalışması :  ER+ Hastalarda Goserelin  3.6mg v s  CMF <ul><li>Ortanca 7 yıllık izlem sonucunda ER+ hastalarda ...
IBCSG VIII  Çalışması :  ER+ Hastalarda  Kaplan–Meier  HS Eğrileri 100 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Süre (yıl) Hayatta ...
TABLE (Takeda Adjuvant Breast Cancer Study with Leuprorelin Acetate)   Çalışması <ul><li>71 merkezden toplam 599 hastanın ...
TABLE Çalışması
TABLE Çalışması <ul><ul><li>Schmid et al.J Clin Oncol 2007;25:2509-15 </li></ul></ul>
GABG 4A-93 Çalışması <ul><li>771 nod- ve HR+ pre/perimenopozal meme kanserli hasta: </li></ul><ul><li>Ortanca izlem süresi...
ABCSG AC05  Çalışması Jakesz R, et al.  J Clin Oncol  2002; 20: 4621–7. <ul><li>1,099  hasta  (1,034 ’ü   değerlendirilebi...
ABCSG AC05:  Sonuçlar Nükssüz sağkalım (NS)   RR=1.35;  % 95 CI 1.02–1.79;  p =0.0374  Lokal nükssüz sağkalım     RR=1.86;...
ABCSG AC05: Kaplan-Meier  Nükssüz Sağkalım (RFS) Eğrileri Jakesz R,  et al. J Clin Oncol  2002; 20: 4621–7. ‘ Goserelin ’ ...
ABCSG AC05: Kaplan-Meier  Genel Sağkalım Eğrileri Jakesz R, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4621–7. 100 90 80 70 0 60 48 36 ...
GROCTA 02: Italian Adjuvant Breast Cancer Trial Pre-/perimenop ozal  ER+ meme kanserli kadınlar randomi zasyon  1:1 ‘ Gose...
GROCTA 02:  Sonuçlar Ortanca izlem 89 ay <ul><li>Yorum: </li></ul><ul><ul><li>CMF kemoterapisiyle tamoksifen + over ablasy...
FASG 06: French Adjuvant Breast Cancer Trial   LHRHa + tamo ks ifen vs. ant rasiklin içeren kemoterapi Premenopozal HR+  m...
FASG 06: Results Ortanca İzlem 54 Ay <ul><li>Yorum: </li></ul><ul><ul><li>Ortanca 7 yıllık izlem sonucunda her iki tedavi ...
Diğer Tedavilere( ± RT ± KT)   Endokrin Tedavi Eklenmesi <ul><li>ZIPP  </li></ul><ul><li>INT-0101 </li></ul><ul><li>Mam-1 ...
<ul><li>Birlikte çalışan 4 grubun (GIVIO, Stockholm, CRUK, SE Sweden), aynı çalışma protokolü ile toplam 2,710 hastada ger...
ZIPP-Çalışma Tasarımı Baum M. Eur J Cancer, 2006
Baum M. Eur J Cancer, 2006 ZIPP-Olaysız Sağkalım
Baum M. Eur J Cancer, 2006 ZIPP-Genel Sağkalım
ZIPP:  Sonuçlar   <ul><li>Standart tedaviye ek olarak  ‘ Goserelin ’ 3.6mg  kullanan hastalarda, kullanmayanlara kıyasla :...
ZIPP(Zoladex In Premenopausal Patients) Çalışması   (J Natl Cancer Inst 2009;101:341-49) 20-40 mg-2 yıl 3,6 mg,ayda bir,2 ...
ZIPP Çalışması (Ortanca izlem 12 yıl)
ZIPP Çalışması
ZIPP Çalışması <ul><li>2 yıl goserelin tedavisi, 2 yıl tamoksifen tedavisi kadar etkili </li></ul><ul><li>Tamoksifen almay...
INT-0101  ECOG  5188 /SWOG/CALGB  Çalışması   <ul><li>ABD’de yapılan, çok-merkezli çalışma </li></ul><ul><ul><li>Nod-pozit...
INT-0101 Çalışmasının Sonuçları J Clin Oncol 2005;23:5973-82
INT-0101: 9- Yıllık Sonuçlar <ul><li>Retrospektif alt-grup analizi; aşağıdaki hasta gruplarında CAF sonrası  ‘ Goserelin  ...
Mam-1 GOCSI  Çalışması <ul><li>Çok-merkezli, randomize çalışma </li></ul><ul><li>Ortanca izlem 72 ay (çalışma erken kapatı...
Mam-1 GOCSI  Çalışması :  Sonuçlar Nispi Risk antrasiklin (+) vs  antrasiklin (–) Nispi Risk  yalnızca kemoterapi vs  kemo...
<ul><li>Randomize; KT yok </li></ul><ul><li>ZIPP (< 50) n (HR+) = 1385 (2 yrs*) [1] </li></ul><ul><li>Kemoterapi  ± LHRH <...
LHRHa Metaanaliz-Hasta Özellikleri <ul><li>N=9022; ER ve/veya PR pozitif (Tüm hastaların %75.8’i) </li></ul><ul><li>13 çal...
LHRHa Metaanaliz-Ana Sonuçlar Del Mastro L, Cancer Treat Rev,2010 Cuzick et al.Lancet,2007; Parton et al.J Clin Oncol 2008...
LHRHa veya Sistemik Tedavi Yok Klinik Yarar Cuzick J, et al. SABCS 2006. Abstract 15. Death After Recurrence Recurrence HR...
LHRH a Kemoterapi Kadar Etkilidir HR: 0.93; 95% CI: 0.79-1.10;  P  = .40 (n = 3184) HR: 1.04; 95% CI: 0.92-1.17;  P  = .52...
Tamoksifen’e LHRHa Eklenmesi ile  Küçük, Önemli Olmayan Yarar Tamoxifen LHRH + tamoxifen HR: 0.86; 95% CI: 0.61-1.19;  P  ...
Kemoterapiye LHRHa Eklenmesiyle Önemli Klinik Yarar Chemotherapy  ±  tamoxifen LHRH addition HR: 0.85; 95% CI: 0.73-0.97; ...
LHRH-Agonists in Early Breast Cancer Overview Group -Yorum <ul><li>LHRH agonistleri premenopozal,özellikle 40 yaş altı, ho...
LHRHa Metaanaliz <ul><li>Toplam 14 çalışma ve 13.000 hasta;11 çalışmada goserelin kullanılmış. </li></ul><ul><li>Evre I ve...
LHRHa vs Diğer Tedaviler Çalışma LHRHa vs Tam (1400 hasta) Hasta No %ER+ LHRHa vs KT >3000 hasta Hasta No %ER+ Soreide 200...
LHRHa vs Diğer Tedaviler <ul><li>LHRHa ve Tam karşılaştırması için veriler yeterli değil. Ancak HS açısından sonuçları ben...
LHRHa+Tamoksifen vs Başka Tedavi Çalışma Vs  Tamoksifen Vs  LHRHa Vs  Kemoterapi 1367 hasta LHRHa+AI vs LHRHa+Tam 1803 has...
Ovaryan Supresyon’un Adjuvan tedavideki Yeri-  Aktif ve Planlanmış Çalışmalar Çalışma Hastalar Tedavi Planı ABCSG-12 (Tama...
SOFT(Supression Of Ovarian Function) ve TEXT(Tamoxifen and Exemestane Trial) Çalışmaları
ABCSG-12 Çalışması J Clin Oncol 2010;2010;28:Abst 533 N Engl J Med 2009;360:679-91 <ul><li>1803 premenopozal hasta;4 kollu...
LHRHa+Tamoksifen vs Diğer Tedaviler <ul><li>LHRHa+Tam kombinasyonuyla tek başına LHRHa’ya göre nüks olasılığı daha az. </l...
LHRHa+Kemoterapi vs Başka Tedavi Çalışma Vs  LHRHa Vs  Kemoterapi IBCSG VIII  (CMF) (Goserelin) X X  CMF ECOG 5188 INT-010...
LHRHa+KT vs Diğer Tedaviler <ul><li>Tek başına LHRHa ile LHRHa+KT arasında HS ve GS farkı yok </li></ul><ul><li>LHRHa+KT k...
LHRHa+KT+Tamoksifen vs KT Çalışma Vs  Kemoterapi ECOG 5188 INT-0101 (Goserelin) X  CAF ZIPP (Goserelin) X  CMF-FEC MAM 01 ...
LHRHa+Tamoksifen+KT vs Diğer Tedaviler <ul><li>LHRHa+Tam+KT kombinasyonuyla tek başına KT’ye göre nüks ve mortalite riskin...
LHRH Analogları- Cochrane Analizi-2009 <ul><li>14 randomize çalışma-13.000 premenopozal hasta,çoğu ER+ </li></ul><ul><ul><...
LHRH-Early Breast Cancer Overview Group 2007+ Cochrane Metaanalizi 2009 Karşılaştırma Nüks riskini azaltma P değeri Nüks s...
LHRHa- Yaşam Kalitesi   <ul><li>ZEBRA çalışması </li></ul><ul><li>IBCSG VIII Çalışması </li></ul>
ZEBRA-Sonuçlar Ortanca izlem süresi 7,3 yıl <ul><li>Amenore </li></ul><ul><ul><li>24 hafta G: % 95 CMF: % 59 </li></ul></u...
ZEBRA:  Yaşam Kalitesi  (2)  Genel Yaşam Kalitesi  ( başlangıca kıyasla   pozitif değişiklik, düzelme anlamındadır ) de Ha...
IBCSG VIII Çalışması <ul><li>İlk 6 ayda Goserelin alan hastaların YK daha iyi </li></ul><ul><li>3 yıl sonra , ateş basmala...
Hasta Tercihi <ul><li>Tedavi tercihi </li></ul><ul><ul><li>Goserelin  % 78 </li></ul></ul><ul><ul><li>Kemoterapi  % 11 </l...
LHRHa Yan Etkiler   <ul><li>Ateş basması </li></ul><ul><li>Terleme </li></ul><ul><li>Palpitasyon </li></ul><ul><li>Vajinal...
SORULAR <ul><li>LHRHa arasında fark var mı? </li></ul><ul><ul><li>Birebir karşılaştıran çalışma yok </li></ul></ul><ul><li...
LHRHa-Kullanım Süreleri-Dozlar <ul><li>Kullanma süresi 1,5 yıl-5 yıl arasında </li></ul><ul><li>11.906 hastanın 10.040’ınd...
LHRHa-Yaş
LHRHa-Yaş <ul><li>Cuzick metaanalizi (Lancet 2007;369:1711-23): </li></ul><ul><ul><li>KT vs KT+LHRHa   <40 yaş   >40 yaş <...
LHRHa-Yaş <ul><li>IBCSG VIII ; Premenopozal;ER+;N0; 5 yıllık % HS oranları </li></ul><ul><li>CMF+Gos Gos CMF p değ. </li><...
INT 0101-YAŞ
J Natl Cancer Inst 2007;99:516-25 2144 kadın;5 yıl tamoksifen ± KT
LHRHa-Başlama Zamanı <ul><li>KT ile amenore menopoz anlamına gelmez </li></ul><ul><li>KT’yi takiben başlanmalı </li></ul>
LHRHa-  Over Fonksiyonlarının Korunması <ul><li>KT+LHRHa (Over fonksiyonlarını % 67-96 oranında koruyor) LHRH analog kemot...
Premenopozal Hastalar Adjuvan Endokrin Tedavi St Gallen 2009;NCCN 2011 <ul><li>Standart tedavi </li></ul><ul><ul><li>Tamok...
Sonuç <ul><li>OFS tedavisi premenopozal HR pozitif hastalıkta en az CMF kemoterapisi (antrasiklin ve taksan içermeyen KT’l...
h TEŞEKKÜR EDERİM
Upcoming SlideShare
Loading in …5
×

Erken evre pre-perimenopozal meme kanserinin adjuvan tedavisinde LHRH analoglarının yeri

3,147 views
2,872 views

Published on

Published in: Education
0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total views
3,147
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
2
Actions
Shares
0
Downloads
0
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide
  • In 1996, it was exactly 100 years since George Beatson first published details of a favourable response of patients with advanced breast cancer to oophorectomy Endocrine drug treatment for advanced breast cancer assumed greater importance with the launch of the first antioestrogen, tamoxifen, in 1970 Although aromatase inhibitors were first used in the 1970s, it is only very recently that selective aromatase inhibitors have become available. Oral formulations and improved tolerability of this class of drug have brought new treatment strategy options to clinicians In the early 1980s, the potential benefits of LHRH agonists in premenopausal women with advanced breast cancer were established ‘ Pure’ (non-agonist) antioestrogens are still currently under development
  • Surgical oophorectomy , results in immediate and permanent reduction in ovarian steroid production. The current laparoscopic surgical techniques are associated with less operative morbidity and are the usual means of removing the ovaries in the standard surgical situation. However, women who have a genetic predisposition to ovarian cancer—for example, women who carry mutations in the BRCA1 or BRCA2 genes—require open surgery with removal of the uterus. Node sampling and peritoneal washing are often recommended at the time of surgery for these women. Women who choose to have their uterus removed at the time of surgery would also have an open procedure. The removal of the ovaries permanently prevents the production of ovarian steroids such as estrogen and alleviates the burden of continued, expensive monthly injections (ie, with GnRH agonists). One of the difficult aspects of treatment in women who have received chemotherapy is the need for continued injections throughout the duration of their hormone therapy in order to reduce and prevent the production of estrogen by the ovaries. The use of a surgical oophorectomy can prevent the need for continued intervention. However, surgery induces early menopause and renders the recovery of ovarian estrogen production impossible. Therefore, this procedure is a difficult decision for most young women facing a diagnosis of breast cancer and the implications of early menopause.
  • In this slide, a mathematical model of the risk of menopause based on age in the first year after diagnosis and related to the type of treatment given to a woman in the adjuvant setting can be viewed. It can be used as an assessment guideline for risk of menopause based on type of treatment. The first line on the graph shows that women younger than 40 years of age who received both chemotherapy and hormone therapy had &lt; 50% chance of entering menopause in the first year of treatment. Many women who became menopausal in the first year of combined treatment recovered their ovarian function over time, and it should be noted that the menopause seen here was not permanent. The chance that women older than 40 years of age will become menopausal is much greater, roughly 80% or higher between 40 and 50 years of age and older. In women who received hormone therapy only, represented by the red x on lower curve of the slide, it is apparent that very few women achieve menopause. This is an important fact because many women in this population mistakenly believe that hormonal therapy such as tamoxifen can cause menopause. Hormonal agents may trigger an earlier (in terms of age) menopause, but they do not cause women to become menopausal.
  • Q1: Yes/No for amenorrhoea at 36 weeks. Correct? A. Yes Q2: Is this the total CMF group, i.e. n = 817? A. Yes (not coming from P3)
  • Gonadotropinlerin (FSH ve LH) salgılanmasını sağlayan normal uyaran, hipotalamustan pulsasyonlar şeklinde salınan LHRH’dır Premenopozal kadınlarda LH, overlerden estradiol salgılanmasını başlatır ‘ Zoladex’ , hipotalamus-hipofiz ekseni üzerinde LHRH reseptörlerini azaltarak etki eder
  • ‘ Zoladex’ 3.6mg depo t’un ilk dozunun ardından goserelin, hipofiz hücresinin yüzeyindeki bütün LHRH reseptörlerine bağlanmıştır (Şekil A) Serum LH düzeyleri, bunun sonucunda geçici olarak artmış; ancak goserelinin bağlandığı LHRH reseptörleri kümeler oluşturarak yavaş yavaş hücre içerisine doğru çekilmiş, önce LH’nın, ardından da estradiolün güçlü bir şekilde supresyonuna neden olmuştur Devamlı olarak sentez edilen yeni LHRH reseptörleri de, ‘Zoladex’ 3.6mg depot’tan aralıksız salgılanan goserelin tarafından bağlanmıştır Böylece goserelinin sürekli varlığı, LHRH reseptörünün uyarılmasını engeller ve estrojen yapımının postmenopozal düzeylere inmesi, ‘medikal kastrasyon’ meydana gelmesiyle sonuçlanır (Şekil B) Kaynak Furr BJA. Hormone Res 1989; 32 (Suppl1): 86–92.
  • A third, popular way to cause ovarian suppression in premenopausal women with early‑stage breast cancer is through the use of GnRH analogues, or GnRH agonists. These agents suppress ovarian function through agonist properties. High doses of GnRH agonists flood the body with hormone-releasing agent and prompt suppression of ovarian function. These agents are given as monthly or every-3-month injections and were first used in the treatment of metastatic prostate cancer. Available GnRH agonists include goserelin, leuprolide, and triptorelin. Monthly injection is the most appropriate administration schedule because data indicate it is more effective than injection every 3 months. When GnRH agonists are discontinued, particularly in young women, the effects are generally reversible, and menses may restart. This reversibility is likely to be age related: Suppression of menses is less likely to be reversible in women older than 40 years of age compared with women younger than 40 years of age. The duration of GnRH agonist therapy and its relationship to recoverability of ovarian function in not fully understood. Most studies have investigated 2 years of therapy and recovery. Whether 5 years of therapy affects the recoverability of ovarian function or not is unknown. The extent to which fertility is preserved in women receiving long-term ovarian suppression with GnRH agonists is also unknown. Isolated reports of breakthrough ovarian function in women who have substantial residual ovarian function (eg, in women younger than 35 years of age) have been reported. Breakthrough ovarian function in these women is managed through the regular monitoring of estradiol levels, which can help ensure continued ovarian suppression, as opposed to assuming that an amenorrhea state is equivalent to full ovarian suppression. Gonadotropin‑releasing hormone agonists possess fairly modest side effects that are similar to the effects of menopause. All individual side effects from GnRH agonists are associated with suppression of ovarian function. This can benefit patients by allowing them to experience the effects of menopause while still retaining a chance that ovarian function will return once treatment is stopped, in contrast to the immediate and final ovarian suppression with surgery. Although patients treated with GnRH agonists will not require surgery, it is necessary that they return to clinic monthly for injections during a long treatment course.
  • The results of the studies by Taylor et al and Boccardo et al show that ‘Zoladex’ 3.6mg is an effective alternative to oophorectomy for the treatment of advanced breast cancer in premenopausal women with ER+ve/unknown tumours The study reported by Boccardo et al was extended to include two more arms: ‘ Zoladex’ 3.6mg + tamoxifen Oophorectomy (or ovarian irradiation) + tamoxifen
  • An interesting data set comes from the metastatic or advanced disease setting and from investigators in the European Cooperative Oncology Group. Klijn and colleagues published these data in 2000 along with a subsequent meta‑analysis from several different trials. The researchers investigated 161 premenopausal women with metastatic hormone receptor–positive breast cancer who had not received prior tamoxifen . The women were randomized to receive tamoxifen , ovarian suppression with the gonadotropin‑releasing hormone (GnRH ) analogue goserelin, or the combination of the 2 agents. This slide shows that the response rate was significantly higher in patients receiving combination therapy, and this resulted in a longer duration of progression‑free survival as well as a prolongation of overall survival.
  • This slide shows the effect of the addition of the GnRH agonist goserelin to tamoxifen given to patients in the Klijn and colleagues study. The solid line at the top represents the improvement in survival seen in patients receiving combination therapy. These data, along with other evidence in the metastatic setting, led to increased interest in exploring the role of ovarian suppression along with chemotherapy and hormone therapy in women with early stage premenopausal breast cancer who still potentially could be cured with the addition of such therapies as ovarian suppression.
  • Kadın gönüllülere ‘Zoladex’ 3.6mg verilmesi (n=7), LH ve estradiol düzeylerinin azalmasıyla sonuçlanmıştır Üretilen LH miktarının azalması, estradiol düzeylerinin postmenopozal kadınlardaki değerlere yaklaşacak şekilde baskı altına girmesine (azalmasına) neden olmuştur
  • LHRH, luteinizing hormone-releasing hormone. This slide displays the trials that were included in this meta-analysis. One potentially significant point to make is that for many of these studies, the LHRH analogue is being given for only 2   years, whereas in North   America, most of the trials have used this agent administered for 5   years.
  • ZEBRA = ‘ Z oladex’ 3.6mg E arly B reast Cancer R esearch A ssociation. ABCSG = A ustrian B reast &amp; C olorectal Cancer S tudy G roup. GROCTA = Italian Breast Cancer Adjuvant Study Group.
  • Kaplan–Meier eğrileri, ‘Zoladex’ 3.6 mg ve CMF kemoterapisinin, ER+ hastalarda DFS bakımından eşdeğerliliklerini devam ettirdiğini açıkça göstermektedir
  • Bu eğriler ER+ hastalarda ‘Zoladex’ 3.6 mg’ın genel sağkalım bakımından CMF kemoterapisiyle eşdeğer olduğunu açıkça göstermektedir
  • IBCSG = International Breast Cancer Study Group
  • Nispi riskin &lt;1 olması ‘Zoladex’ 3.6mg lehinedir ‘ Zoladex’ 3. 6mg’ın ER+, nod-negatif hastalarda CMF kemoterapisine benzer etkinliğe sahip olduğunu gösteren bu veriler; ‘Zoladex’ 3.6mg ’ın ER+, nod-pozitif hastalarda CMF kemoterapisine eşdeğer etkinliğe sahip olduğunu ortaya koyan ZEBRA çalışması verilerini desteklemektedir
  • Bu eğriler ‘Zoladex’ 3.6mg ve CMF kemoterapisinin, ER+, nod-negatif erken evre meme kanserli premenopozal kadınlarda DFS bakımından benzer etkinliğe sahip olduğunu açıkça göstermektedir
  • Bu çalışma, ‘Zoladex’ 3.6mg + tamoksifen kombinasyonunun, HR+ erken evre meme kanserli premenopozal kadınlarda etkinliğini, CMF kemoterapisiyle karşılaştırmak üzere 1990’da başlatıldı ABCSG = Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group
  • Kaplan–Meier eğrileri, ‘Zoladex’ 3.6mg + tamoksifen kombinasyonunun nükssüz sağkalım bakımından CMF kemoterapisinden üstün olduğunu açıkça göstermektedir
  • Kaplan–Meier eğrileri ‘Zoladex’ 3.6mg + tamoksifen kombinasyonunun genel sağkalım bakımından CMF kemoterapisine üstün olma eğilimi taşıdığını açıkça göstermektedir
  • There was no difference in clinical outcome of patients treated with oophorectomy or ovarian irradiation compared with those treated with ‘Zoladex’ 3.6mg. The results of the small GROCTA 02 trial support those from the ABCSG AC05 trial. Both trials demonstrate the efficacy of ‘Zoladex’ 3.6mg plus tamoxifen in premenopausal women with hormone-sensitive, early breast cancer.
  • This trial was set up to compare the combination of medical ‘ovarian ablation’ with an LHRHa (triptorelin) plus tamoxifen versus an anthracycline-based chemotherapy regimen, in premenopausal patients with hormone receptor+ve, node+ve (1–3 nodes), early breast cancer.
  • Reseptör: At the time of trial design (1985) ER status was not routinely recorded among European patients. However, it became known subsequently that many ER negative cases were included in the study, providing an internal check on the plausibility of the results and emphasising the importance of routine measurement of this biological predictive factor.
  • ZIPP analizinin sonuçları, ± radyoterapi ± kemoterapi ± tamoksifen şeklinde olabilen standart adjuvan tedaviye ‘Zoladex’ 3.6mg ilave edilmesinin, erken evre meme kanserli premenopozal kadınlarda hastalıksız sağkalımı ve genel sağkalımı anlamlı şekilde artırdığını gösterdi
  • ECOG = Eastern Co-operative Oncology Group SWOG = South Western Oncology Group CALGB = Cancer and Leukemia Group B CAF = Siklofosfamid, doksorubisin, 5-florourasil
  • GOCSI – Gruppo Oncologico Centro-Sud-Isole Bu çalışma, Önce adriamisin, daha sonra CMF kullanılmasının, tek başına CMF kemoterapisinden üstün olup olmadığının Kemoterapiden sonra 2 yıl boyunca endokrin tedavi ( ‘Zoladex’ 3.6mg + tamoksifen) kullanılmasının, yalnızca kemoterapi kullanılmasından daha üstün olup olmadığının araştırılması amacıyla yapılmıştır
  • Sonuçlar; tümör büyüklüğüne, metastatik lenf nodu sayısına ve estrojen reseptörü durumuna göre düzeltilmiştir Nispi riskin &lt;1.0 olması, antrasiklin kullanılması lehinedir Nispi riskin &lt;1.0 olması, kemoterapi – endokrin tedavi kombinasyonu lehinedir
  • LHRH, luteinizing hormone-releasing hormone. This slide displays the trials that were included in this meta-analysis. One potentially significant point to make is that for many of these studies, the LHRH analogue is being given for only 2   years, whereas in North   America, most of the trials have used this agent administered for 5   years.
  • CCO would like to thank the LHRH Agonists in Early Breast Cancer Overview Group for permission to use this figure. LHRH, luteinizing hormone-releasing hormone. Shown on this slide and the next few slides are comparisons of the effects of treatment on disease recurrence and death after recurrence. When comparing treatment with LHRH analogue with no systemic therapy, there is a trend toward an improvement in the risk of recurrence (HR = 0.72; P = .08) and an improvement in mortality (HR = 0.82; P = .49). This is really not a meta-analysis. This analysis includes data from only 1   trial, and in this trial, the LHRH analog was only given for 2   years. So the effect of LHRH analogue treatment is not as beneficial compared with what one might observe for tamoxifen treatment of younger patients. The LHRH analogues may have been used in a suboptimal way in this study.
  • CCO would like to thank the LHRH Agonists in Early Breast Cancer Overview Group for permission to use this figure. LHRH, luteinizing hormone-releasing hormone. Shown on this slide are results of studies that suggest LHRH agonist therapy is as effective as chemotherapy. The recurrence of disease and mortality curves are essentially identical for these 2 treatments. It does not appear that one of these treatments would be favored over the other. Although this may be interesting news in Europe, I think these data are probably not as exciting in North   America. I believe in North   America, the usual treatment decision for almost all patients is whether to administer a hormonal therapy or a hormonal therapy plus chemotherapy. The idea that hormonal therapy is equivalent to chemotherapy is not the most important comparison. The most important comparison is whether or not hormonal therapy adds to chemotherapy.
  • CCO would like to thank the LHRH Agonists in Early Breast Cancer Overview Group for permission to use this figure. LHRH, luteinizing hormone-releasing hormone. On this slide, the impact of adding LHRH agonists to tamoxifen is shown. The results demonstrate a slight trend for improvement in recurrence and also in mortality when patients are given the combination therapy. Again, this analysis is based on only 2   trials, and in these 2   trials the LHRH agonist was used for only a 2‑year duration.
  • CCO would like to thank the LHRH Agonists in Early Breast Cancer Overview Group for permission to use this figure. LHRH, luteinizing hormone-releasing hormone. On this slide, the impact of adding an LHRH agonist to chemotherapy is shown. When the LHRH agon ist is added to chemotherapy, there is a statistically significant improvement in recurrence risk (HR = 0.88; P = .04) and in death after recurrence (HR= 0.85; P = .04) . I question this result being presented in this way. I would not expect a significant benefit to be seen in all age groups. In fact, in the question and answer period, the presenter was asked whether or not they performed a subset analysis by age. This initial benefit of adding a LHRH agonist to chemotherapy was only observed in the younger patients, presumably the patients who are still menstruating after chemotherapy.
  • HR, hormone receptor; LHRH, luteinizing hormone-releasing hormone. The conclusions from this study were that the adjuvant use of LHRH agonists were effective in premenopausal women with hormone receptor – positive early breast cancer, were as effective as chemotherapy, and have some additional benefit when combined with tamoxifen. I would add to these conclusions that I think it is very important to stratify these analyses by patient age, particularly when considering the effectiveness of LHRH agonists compared with chemotherapy or in combination with chemotherapy. In terms of the effectiveness of LHRH agonists in combination with tamoxifen, we are conducting a large randomized study (the Suppression of Ovarian Function [SOFT] trial) evaluating whether or not that particular combination is effective.
  • ‘ Zoladex’ 3.6mg , tedavinin ilk 6 ayında yaşam kalitesinin genel olarak yükselmesini sağladı
  • Erken evre pre-perimenopozal meme kanserinin adjuvan tedavisinde LHRH analoglarının yeri

    1. 1. ERKEN EVRE PRE/PERİMENOPOZAL MEME KANSERİNİN ADJUVAN TEDAVİSİNDE LHRH ANALOGLARI’NIN YERİ Dr Nilüfer Güler 24 Şubat 2011,Ankara
    2. 2. MEME KANSERİ <ul><li>Tüm meme kanserlerinin yaklaşık 1/3’ü premenopozal dönemde görülmektedir. </li></ul><ul><li>Premenopozal dönemde görülen meme kanserlerinin HR(+)’lik oranı; </li></ul><ul><ul><li>40-49 yaş %70 </li></ul></ul><ul><ul><li>20-39 yaş %55 </li></ul></ul><ul><li>Premenopozal dönemde östrojen hormonunun kaynakları: </li></ul><ul><ul><li>Overler </li></ul></ul><ul><ul><li>Sürrenal </li></ul></ul>Li CI, et al. J Clin Oncol 2003;21:28-34
    3. 3. Menstrual Siklus
    4. 6. Endokrin Tedavi-Tarihsel Gelişim Reference: Howell, A . et al. Reviews on Endocrine-related Cancer. 1993; 43: 5-21 İlk yayın tarihi 1896 1922 1939 1944 1951 1952 1953 1953 1971 1973 1982 1987 1993 TEDAVİ Ooferektomi Ovarian radyasyon Androjenler Sentetik östrojenler Progestinler Pituiter radyasyon Adrenalektomi Hipofizektomi Antiöstrojenler Aromataz inhibitörleri LHRH agonistleri Antiprogestinler Saf antiöstrojenler YAZAR Beatson Courmelles Ulrich Haddow Esher Douglas Huggins Luft Cole Griffiths Klijn Romieu Howell
    5. 7. Ovaryan Ablasyon vs Tedavi yok <ul><li>1996 metaanalizi : </li></ul><ul><ul><li><50 yaş,1169 hasta;N- veya N+;KT yok </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>5 çalışma RT ile ablasyon </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>4 çalışma Ooferektomi </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Nüks riskinde azalma %25 azalma 2p=0.0005 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ölüm riskinde azalma %24 azalma 2p=0.0006 </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>KT varlığında 2p>0.1 (933 hasta) </li></ul></ul><ul><li>2000 yılında tedavi kılavuzlarında yer aldı (NIH 2000,St Gallen 2001). </li></ul>
    6. 8. Adjuvan İlaç Tedavisi- EBCTCG 2005 Tedavi Nüks riskinde Ölüm riskinde p değeri net azalma % net azalma % Polikemoterapi < 50 yaş 12.3 10 <0.00001 > 50 yaş 4.2 3 <0.00001 Tamoksifen 11.8 9.2 <0.00001 Over ablasyonu 4.3 3.2 0.004 veya supresyonu 194 çalışma, 200.000 hasta ; 15 yıllık net yarar Lancet 2005:365:1687-717
    7. 9. EBCTCG 2005 Meta-Anal iz : OA/OFS/ 15-Y ıllık Nüks ve Mortalite (7601 hasta;yaş<50;%47 ER bilinmiyor ve %61 N+) EBCTCG, Lancet 2005
    8. 10. Pre/Perimenopozal Hastalarda Endokrin Tedavi Seçenekleri <ul><li>Tamoksifen </li></ul><ul><ul><li>Ovaryan ablasyon(OA) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cerrahi </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Radyoterapi </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Ovaryan supresyon(OS) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>LHRH analogları (LHRHa) </li></ul></ul></ul><ul><li>Tamoksifen+OA/OS </li></ul><ul><li>LHRHa+Aİ? </li></ul>
    9. 11. Cerrahi Ooferektomi <ul><li>Süratli ve kalıcı ovaryan yetmezlik (%100) </li></ul><ul><li>Laparoskopik yöntemlerle operasyona bağlı morbidite ve mortalite düşük </li></ul><ul><li>BRCA1 ve BRCA 2 genlerine bağlı over kanseri riskini azaltabilir. </li></ul><ul><li>Maliyeti düşüktür. </li></ul><ul><li>Doğurganlığın kalıcı kaybı </li></ul><ul><li>Osteoporoz </li></ul><ul><li>KAH riskinde artma </li></ul>Davidson NE. J Natl Cancer Inst Monogr. 2001;30:67-71. Calderon-Margalit R, et al. Int J Cancer. 2004;112:357-364. Prowell The Oncologist 2004;9:507-17
    10. 12. Overlere RT Uygulaması <ul><li>Tek 450 cGy RT veya </li></ul><ul><li>1000-2000 cGy beş-altı fraksiyon şeklinde yapılabilir. </li></ul><ul><li>Ayaktan uygulanır </li></ul><ul><li>Maliyeti düşüktür </li></ul><ul><li>Etkisi yaş ve dozla bağlantılıdır. </li></ul><ul><li>Östrojen düşüşü yavaştır. </li></ul><ul><li>%13-%35 oranında başarısızlık </li></ul><ul><li>Pelvik RT’ye bağlı uzun dönem toksisiteler </li></ul>Prowell The Oncologist 2004;9:507-17
    11. 13. Kemoterapi Rejimlerine Eşlik Ettiği Bildirilen Amenore Oranları CMF (6 ay ) CAF veya FEC (3–6 ay ) AC (3 ay ) AC-Taksan >40 yaş grubu 30–39 yaş grubu CMF = Siklofosfamid , metotreksat , 5- florourasil CAF = Siklofosfamid , doksorubisin , 5- florourasil FEC = 5- florourasil , epirubisin , siklofosfamid AC = Doksorubisin , siklofosfamid Kemoterapi Amenore gelişen kadınların yüzdesi rejimi 30–40 10–25 13 44-61 80–95 80–90 57–63 81-84 Burstein HJ, Winer EP. N Engl J Med 2000; 343: 1086–94. Walche JM, et al. J Clin Oncol,2006.
    12. 14. Goodwin PJ, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2365-2370. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology. Menopoz Riski İçin Matematik Model : Tanıdan 1 Yıl Sonra 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 25 30 35 40 45 50 55 None Horm Only Chem Only Both Age at Diagnosis (Years) Estimated Probability İnhibin A E2 FSH LH
    13. 15. Adjuvan Kemoterapi Sonucu Oluşan Amenorenin (AMe) Yaşa Göre Prognostik Önemi * *Aebi et al. Lancet 2000;355:1869-1874 IBCSG I, II, V, VII çalışmaları : Yalnız kemoterapi ile tedavi ER+ AM e - ER+ AM e + ER- AM e - ER- AM e + <35 yaş (n=169) 37% 47% 59% 50%  35 yaş (n=1714) 57% 64% 65% 58% 10- yıllık OS
    14. 16. KT Sonrası Amenore Prognostik Önemi (NSABP B30) N Engl J Med 2010;363:2268-70 ER+; HR:0.52 p=0.002 ER+;0.51;p<0.001
    15. 17. CMF ’nin İndüklediği Amenore : Hastalıksız Sağkalım Üzerine Etki 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Hayır Evet 36. haftada amenore n = 817 Hastalıksız sağkalım ( yıl ) Hayatta ve hastalıksız olanların oranı
    16. 18. ‘ LHRH Analogları’ Etki Mekanizması (1) LHRH ( hipotalamus ) Hipofiz Estrojenler Progesteron Over ’ LHRH analogları – LHRH reseptörlerinin azalması Gonadotro pinler (FSH + LH)
    17. 19. ‘ LHRH Analogları’ Etki Mekanizması (2) <ul><li>Şekil A </li></ul><ul><li>İlk dozu izleyen aşırı LH salgılanması </li></ul><ul><li>Şekil B </li></ul><ul><li>Kronik olarak verilmesini izleyen LH salgısı azalması </li></ul>goserelin goserelin goserelin goserelin goserelin goserelin goserelin goserelin goserelin Hipofiz hücresi LH Hipofiz hücresi LH goserelin goserelin goserelin goserelin goserelin goserelin goserelin goserelin goserelin
    18. 20. LHRHa(GnRHa) <ul><li>LHRH analogları </li></ul><ul><li>(Goserelin,triptorelin,buserelin,leuprorelin asetat) </li></ul><ul><ul><li>Aylık veya 3 aylık uygulamalar </li></ul></ul><ul><li>Etkileri genellikle reversibl </li></ul><ul><ul><li>Geri dönüş yaşla ilişkili </li></ul></ul><ul><li>Yan etkileri, menopoz semptomları </li></ul>Davidson NE. J Natl Cancer Inst Monogr. 2001;30:67-71. Boccardo F, et al. Ann Oncol. 1994;5:337-342.
    19. 21. Metastatik meme kanserli p re-/perimenop ozal kadınlarda LHRH analoğu vs cerrahi ooferektomi Kaynak Objektit yanıt oranı (%) Ortanca sağkalım Taylor CW, et al LHRH analog* 3.6mg Cerrahi ooferektomi LHRH a. 3.6mg Cerrahi oof. J Clin Oncol ( n =29*) ( n =30*) ( n =69) ( n =67) 1998; 16: 994 – 9. 31 27 37 ay 33 ay Boccardo F, et al LHRH analog 3.6mg Cerrahi ooferektomi LHRH a 3.6mg Cerrahi oof. Ann Oncol veya over rad veya over rad 1994; 5: 337 – 42. ( n =22*) (n=15*) ( n =24) ( n =18) 27 ( + 19) 47 ( + 25) 36 ay 38 ay *Goserelin Semin Oncol,2001
    20. 22. LHRHa+Tamoksifen Metastatik Meme Kanseri ER+ Metastatik meme kanseri; 161 premenopozal hasta,birinci basamak hormonal tedavi Klijn JG, et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92:903-911. Tamo ks ifen Bu serelin Kombinasyon P değeri YO % 28 % 34 % 48 0.03 PS 5.6 ay 6.3 ay 9.7 ay 0.001 G S 2.9 yıl 2.5 yıl 3.7 y ıl 0.02
    21. 23. Metastatik Meme Kanseri LHRHa+Tamoksifen Klijn JG, et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92:903-911. By permission of Oxford University Press and the National Cancer Institute. 40 50 60 70 80 90 100 10 20 30 0 0 2 4 6 8 10 O N 43 54 35 53 44 54 43 11 35 23 44 16 2 11 6 1 4 0 Number of patients at risk Years Treatment LHRH-A LHRH-A + TAM TAM Percentage of Patients Overall log-rank test: P = .0114
    22. 25. Goserelin 3.6mg ’ın LH ve Estradiol Düzeyleri Üzerindeki Etkileri West CP, et al. Clin Endocrinol 1987; 26: 213–20. LH = luteini zan hormon 0 1 2 3 4 5 6 7 8 12 16 20 35 30 25 20 15 10 5 0 LH (mU/ml) Süre ( hafta ) ( n =7) ‘ Goserelin ’ 3.6mg depot 1 2 3 4 5 6 Estradiol (pg/ml) ‘ Goserelin ’ 3.6mg depot 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6 7 8 12 16 20 Süre ( hafta ) 300 250 200 150 100 50 0 ( n =7)
    23. 26. Tek Başına Tamoksifen ve Tamoksifen+LHRHa Tedavileri Öncesi ve Sonrasında Plazma Estradiol Konsantrasyonları LD Mastro et al.Cancer Treat Rev,2010 Tedavi İzlem Bazal 6 hafta 12 hafta 20 hafta 28 hafta 36/44 hafta Tamoksifen Hasta sayısı 31 31 21 13 14 10 Ortanca E2 (pg/ml) 80(4-544) 256(5-1523) 212(33-1632) 482(5-1034) 346(65-890) 16(35-1438) Tam+LHRHa Hasta sayısı 34 29 30 25 24 18 Ortanca E2 (pg/ml) 68(17-750) 19(5-107) 15(5-63) 16(5-71) 16(5-56) 17(7-42)
    24. 27. <ul><li>Randomize; KT yok </li></ul><ul><li>ZIPP (< 50) n (HR+) = 1385 (2 yrs*) [1] </li></ul><ul><li>Kemoterapi ± LHRH </li></ul><ul><li>ECOG E5188, n (HR+) = 1531 (5 yrs*) [2] </li></ul><ul><li>GABG IV-B-93, n (HR+) = 308 (2 yrs*) [3] </li></ul><ul><li>FNCLCC, n (HR+) = 300 (3 yrs*) [4] </li></ul><ul><li>IBCSG VIII, n (HR+) = 826 (1.5 -2.0 yrs*) [5] </li></ul><ul><li>MAM-1 GOCSI, n (HR+) = 194 (2 yrs*) [6] </li></ul>LHRH Analog Çalışmaları * L HRH analog tedavi süresi . 1. Baum M, et al. Eur J Cancer. 2006;42:895 -904. 2. Davidson NE, et al. Breast. 1999;8:110-115. 3. Kaufmann M, et al. J Clin Oncol. 2005;23:7842-7848. 4. Roche H, et al. J Clin Oncol. 2006;36: 5664-5671. 5. Castiglione-Gertsch M, et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95:1833-1846. 6. De Placido S, et al. Br J Cancer. 2005;92:467-474. 7. Jonat W, et al. J Clin Oncol. 2002;20:4628-3465. 8. von Minckwitz G, et al. Eur J Cancer. 2006;42:1780-1788. 9. Wallwiener D, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2001;20:34a. 10. Jonat W, et al. Lancet Oncol. 2006;7:991-996. 11. Boccardo F, et al. Recent Results Cancer Res. 1998;152:453-470. 12. Roche H, et al. Ann Oncol. 2006; 17:1221-1227. <ul><li>Kemoterapi vs LHRH </li></ul><ul><li>ZEBRA, n (HR+) = 1330 (2 yrs*) [7] </li></ul><ul><li>GABG IV-A-93, n (HR+) = 764 (2 yrs*) [8] </li></ul><ul><li>TABLE, n (HR+) = 570 (2 yrs*) [9] </li></ul><ul><li>ABCSG 5, n (HR+) = 1008 (3 yrs*) [10] </li></ul><ul><li>GROCTA 02, n (HR+) = 244 (5 yrs*) [11] </li></ul><ul><li>FASG 06, n (HR+) = 325 (3 yrs*) [12] </li></ul>
    25. 28. LHRHa ± Tamoksifen veya KT Klinik Çalışmalar <ul><li>LHRHa vs KT </li></ul><ul><ul><li>ZEBRA </li></ul></ul><ul><ul><li>IBCSG VIII </li></ul></ul><ul><ul><li>TABLE </li></ul></ul><ul><ul><li>GABG 4A-93 </li></ul></ul><ul><li>LHRHa+Tam vs KT </li></ul><ul><ul><li>ABCSG AC05 </li></ul></ul><ul><ul><li>GROCTA 02 </li></ul></ul><ul><ul><li>FASG 06 </li></ul></ul>
    26. 29. LHRHa veya KT Çalışmaları
    27. 30. Major LHRHa Çalışmaları
    28. 31. Erken Evre Premenopozal Meme Kanseri Major Adjuvant LHRHa Çalışmaları CMF = cyclophosphamide + methotrexate + 5-fluorouracil; CAF = cyclophosphamide + adriamycin + 5-fluorouracil; Standard therapy = ±radiotherapy, ±cytotoxic chemotherapy 1. Kaufmann M. Breast 2001; 10 (Suppl 1): S30, Abstr P53. 2. Baum M, Houghton J, Odling-Smee W, et al. Breast 2001; 10 (Suppl 1): S32–3, Abstr P64. 3. Davidson NE, O’Neill A, Vukov A, et al. Breast 1999; 8: 232–3, Abstr 069. 4. Jakesz R, Hausmaninger H, Samonigg H, et al. Breast 2001; 10 (Suppl 1): S10, Abstr S26. 5. Boccardo F, Rubagotti A, Amoroso D, et al. J Clin Oncol 2000; 18: 2718–27. 6. Castiglione-Gertsch M, Gelber RD, O’Neill A, et al. Eur J Cancer 2000; 36: 549–50.
    29. 32. ZEBRA (Zoladex Early Breast Cancer Association) Çalışması Cerrahi ± Radyoterapi ‘ Goserelin ’ 3.6mg 28 günde bir, 2 yıl 1,6 14(%73,7 ER+) pre-/perimenop ozal hastalar, nod-positi f , erken meme kanseri , yaş  50 İzlem CMF  28- gün 6 siklus Randomi zasyon 1:1 ( açık,çok merkezli ) Nüks Ölüm Ölüm CMF = Cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil
    30. 33. ZEBRA-Sonuçlar Ortanca izlem süresi 7,3 yıl <ul><li>Tüm grup </li></ul><ul><ul><li>DFS: CMF kolu iyi p=0.007 </li></ul></ul><ul><ul><li>OS : Fark yok p=0.137 </li></ul></ul><ul><li>ER + </li></ul><ul><ul><li>DFS : Fark yok p=0,597 </li></ul></ul><ul><ul><li>OS : Fark yok p=0,622 </li></ul></ul><ul><li>ER negatif </li></ul><ul><ul><li>DFS : CMF kolu iyi p=0,0001 </li></ul></ul><ul><ul><li>OS : CMF kolu iyi p=0,009 </li></ul></ul><ul><ul><li>Goserelin’ 3.6mg ve CMF kemoterapisinin ER+ hastalarda HS bakımından eşdeğer olduğu görüldü. (HR=1.05; % 95 CI 0.88–1.24; p =0.597) </li></ul></ul><ul><ul><li>Goserelin 3.6 mg’ın ER+ hastalarda genel sağkalım açısından CMF kemoterapisiyle kıyaslanabilir etkinlikte olduğunu gösterdi (HR=0.94; % 95 CI 0.75–1.18; p =0.622) </li></ul></ul>
    31. 34. ZEBRA Son Analiz Sonuçları : ER+ Hastalarda Kaplan-Meier HS eğrisi ‘ Zoladex’ 3.6mg CMF 1.0 0 Hayatta ve hastalıksız olanların oranı Süre (yıl) 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Kaufmann M, et al. Eur J Cancer 2003; 39: 1711–7.
    32. 35. ZEBRA Son Analiz Sonuçları : ER+ Hastalarda Kaplan-Meier Genel Sağkalım Eğrisi Süre (yıl) 1.0 0 Hayatta olanların oranı 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ‘ Zoladex’ 3.6mg CMF Ortanca izlem süresi 7.3 yıl Kaufmann M, et al. Eur J Cancer 2003; 39: 1711–7.
    33. 36. IBCSG VIII Çalışması <ul><li>Nod-negatif meme kanserli, değerlendirilebilir 1,063 pre / perimenopozal hasta </li></ul><ul><li>% 68 ’i ER+ </li></ul><ul><li>% 2 0’si 39 yaşında veya daha genç </li></ul>IBCSG. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1833–46. Cerrahi 2 yıl boyunca 28 günde bir ‘ goserelin ’ 3.6mg randomizasyon 1:1:1 6 kür CMF 6 kür CMF ; ardından 18 ay boyunca 28 günde bir ‘ goserelin ’ 3.6mg
    34. 37. IBCSG VIII Çalışması : ER+ Hastalarda Goserelin 3.6mg v s CMF <ul><li>Ortanca 7 yıllık izlem sonucunda ER+ hastalarda hastalıksız sağkalım, Goserelin 3.6mg ve CMF kemoterapisinde birbirine benzerdi ( Nispi risk = 0.97; % 95 CI 0.66–1.42; p =0.86) </li></ul><ul><li>“ Nod-negatif meme kanserinde CMF ardından goserelin kullanılması, ER+ ve 40 yaş altı kadınlarda yapılan alt-grup analizlerinin sonuçlarına göre, bu tedavilerin tek başlarına uygulanmasına kıyasla daha iyi gözükmektedir ” </li></ul>IBCSG. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1833–46.
    35. 38. IBCSG VIII Çalışması : ER+ Hastalarda Kaplan–Meier HS Eğrileri 100 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Süre (yıl) Hayatta ve hastalıksız olanların yüzdesi ‘ Goserelin ’ 3.6mg ( n =229; 50 olay ) CMF ( n =247; 55 olay ) IBCSG. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1833–46. ( Nispi risk = 0.97; % 95 CI 0.66–1.42; p =0.86)
    36. 39. TABLE (Takeda Adjuvant Breast Cancer Study with Leuprorelin Acetate) Çalışması <ul><li>71 merkezden toplam 599 hastanın (%96 ER+) alındığı faz III çalışma </li></ul><ul><ul><li>Leuprorelin asetat 11.25mg 299 hasta (3 ayda bir sk,2 yıl) </li></ul></ul><ul><ul><li>CMF 300 hasta, 6 siklus </li></ul></ul><ul><ul><li>Çalışma süresi: 2 yıl </li></ul></ul><ul><li>Ortanca 5,8 yıllık izlem sonucunda </li></ul><ul><ul><li>HS farkı yok %63,9 vs %63,4 (p=0.83) </li></ul></ul><ul><ul><li>GS farkı var %81 vs %71,9 (p=0.005)(Leuprorelin lehine) </li></ul></ul><ul><ul><li>Schmid et al.J Clin Oncol 2007;25:2509-15 </li></ul></ul>
    37. 40. TABLE Çalışması
    38. 41. TABLE Çalışması <ul><ul><li>Schmid et al.J Clin Oncol 2007;25:2509-15 </li></ul></ul>
    39. 42. GABG 4A-93 Çalışması <ul><li>771 nod- ve HR+ pre/perimenopozal meme kanserli hasta: </li></ul><ul><li>Ortanca izlem süresi 4,9 yıl </li></ul><ul><ul><li>1. Kol 3 kür CMF. </li></ul></ul><ul><ul><li>2. Kol Goserelin 2 yıl;ayda bir subkutan. </li></ul></ul><ul><li>Sonuç: </li></ul><ul><ul><li>Lokal nüks,uzak metastaz ve ölüm açısından kollar arasında fark yok. </li></ul></ul><ul><li>Yorum: </li></ul><ul><ul><li>Goserelin, premenopozal ve nod negatif opere meme kanserli hastaların adjuvan tedavisinde CMF kadar etkili bir tedavidir. </li></ul></ul>Eur J Cancer 2006;42:1780-88
    40. 43. ABCSG AC05 Çalışması Jakesz R, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4621–7. <ul><li>1,099 hasta (1,034 ’ü değerlendirilebilir) </li></ul><ul><li>Nod-pozitif veya nod-negatif </li></ul><ul><li>Avusturya’da, bu çalışmaya katılabilecek özelliklere sahip hastaların %28’i dahil edilmiştir </li></ul>6 kür CMF 3 yıl boyunca 28 günde bir ‘ Goserelin ’ 3.6m g + 5 yıl boyunca günde 20 mg tamoksifen Randomizasyon 1:1 ER+ ve/veya PgR+ meme kanserli premenopozal kadınlar
    41. 44. ABCSG AC05: Sonuçlar Nükssüz sağkalım (NS) RR=1.35; % 95 CI 1.02–1.79; p =0.0374 Lokal nükssüz sağkalım RR=1.86; % 95 CI 1.13–3.08; p =0.0150 Genel sağkalım RR=1.32; % 95 CI 0.87–1.99; p =0.1948 Ortanca izlem dönemi: 5 yıl RR = Nispi risk ; RR>1.00 , ‘ Goserelin ’ 3.6mg + tamoksifen lehinedir Ortanca 6 yıllık izlem sonucun da da NS yararı aynı şekilde devam etmektedir ( %73’7’ye karşılık % 78.1 ; p =0.045) CMF ile ‘ Goserelin ’ 3.6mg + tamoksifenin karşılaştırılması Jakesz R, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4621–7. Jakesz R. EJC Suppl 2003; 1(4): 1, Abstr O–3.
    42. 45. ABCSG AC05: Kaplan-Meier Nükssüz Sağkalım (RFS) Eğrileri Jakesz R, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4621–7. ‘ Goserelin ’ 3.6mg + tamoksifen CMF 100 90 80 70 0 60 48 36 24 12 0 Nükssüz sağkalım (%) Süre (ay)
    43. 46. ABCSG AC05: Kaplan-Meier Genel Sağkalım Eğrileri Jakesz R, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4621–7. 100 90 80 70 0 60 48 36 24 12 0 Genel sağkalım (%) Süre (ay) ‘ Zoladex’ 3.6mg + tamoksifen CMF
    44. 47. GROCTA 02: Italian Adjuvant Breast Cancer Trial Pre-/perimenop ozal ER+ meme kanserli kadınlar randomi zasyon 1:1 ‘ Goserelin ’ 3.6mg/28 günde bir 2 yıl * + tamo ks ifen 30mg/ gün 5 yıl CMF x 6 siklus <ul><li>Açık, randomize çalışma, </li></ul><ul><li>244 pre-/perimenop ozal hasta, ortanca yaş 45/46 </li></ul><ul><li>ER+, nod+ ve/nod – hastalar </li></ul>* Çalışma kolundaki hastaların %30’una cerrahi veya RT ile over ablasyonu yapılmıştı. %70 hastaya Goserelin ile medikal ablasyon yapıldı. Boccardo F, et al. Breast 2001; 10 (Suppl 1): S32, Abstr P62. Boccardo F, et al. J Clin Oncol 2000; 18: 2718–27. CMF = Cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil
    45. 48. GROCTA 02: Sonuçlar Ortanca izlem 89 ay <ul><li>Yorum: </li></ul><ul><ul><li>CMF kemoterapisiyle tamoksifen + over ablasyonu kombinasyonu arasında HS ve GS farkı yok. § </li></ul></ul><ul><ul><li>Goserelin+Tamoksifen kombine endokrin tedavisi ER+ hastalarda nodal durumdan bağımsız olarak CMF kadar etkili bulunmuştur. </li></ul></ul>Hazard ratio* (95% CI) p değeri Tamo ks ifen + ovarian abla sy on vs. CMF Nüks 0.95 (95% CI 0.62–1.46) 0.8 (NS) Ölüm 0.71 (95% CI 0.36–1.31) 0.3 (NS) * Hazard ratio <1 tamoxifen + ovarian abla sy on lehine ; NS = not significant § Tedavi gruplarındaki hasta sayılarının az olması tedavilerin gerçek etkilerinin görülmesini engelleyebilir. Boccardo F, et al. Breast 2001; 10 (Suppl 1): S32, Abstr P62. Boccardo F, et al. J Clin Oncol 2000; 18: 2718–27.
    46. 49. FASG 06: French Adjuvant Breast Cancer Trial LHRHa + tamo ks ifen vs. ant rasiklin içeren kemoterapi Premenopozal HR+ meme kanseri randomi zasyon 1:1 LHRHa + tamo ks ifen 30mg/ gün , heriki tedavi de 3 yıl FEC 50 x 6 siklus <ul><li>333 premenop ozal hasta </li></ul><ul><li>1-3 lenf nodu metastazı pozitif </li></ul><ul><li>FEC = 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide </li></ul><ul><li>LHRHa = triptorelin 3,75 mg, ayda bir IM. </li></ul>Roche HH, et al. Proc ASCO 2000; 19: 72a, Abstr 279.
    47. 50. FASG 06: Results Ortanca İzlem 54 Ay <ul><li>Yorum: </li></ul><ul><ul><li>Ortanca 7 yıllık izlem sonucunda her iki tedavi kolunda da HS ve GS aynı.Orta riskli premenopozal ve ER+ meme kanserli hastalarda adjuvant tedavide komplet hormonal blokaj KT alternatifi olabilir. </li></ul></ul>LHRHa + tamo ks ifen FEC p değeri HS (%) 76 72 0.1 3 GS (%) 91 88 0. 20 Roche HH, et al. Proc ASCO 2000; 19: 72a, Abstr 279. Roche H, et al. Ann Oncol 2006;17:1221-7 LHRHa = triptorelin
    48. 51. Diğer Tedavilere( ± RT ± KT) Endokrin Tedavi Eklenmesi <ul><li>ZIPP </li></ul><ul><li>INT-0101 </li></ul><ul><li>Mam-1 GOCSI </li></ul>
    49. 52. <ul><li>Birlikte çalışan 4 grubun (GIVIO, Stockholm, CRUK, SE Sweden), aynı çalışma protokolü ile toplam 2,710 hastada gerçekleştirdiği randomize çalışmalar </li></ul><ul><li>Nod-pozitif veya nod-negatif (evre I veya II) meme kanseri; ER (-) hastalar: yaklaşık %25 (1985’te ER durumuna bakılması rutin değildi) </li></ul><ul><li>Standar t tedavi = ± radyoterapi ± kemoterapi </li></ul><ul><li>Ortanca 5.5 yıl izlem </li></ul>Cerrahi Baum M. Eur J Cancer, 2006 Premenopozal Kadınlarda Zoladex’ 3.6mg (ZIPP) Kombine Analiz 2 yıl boyunca 28 günde bir ‘ Goserelin ’ 3.6mg + günde 20-40mg tamoksifen Standart Tedavi . 2 yıl boyunca 28 günde bir ‘ Goserelin ’ 3.6mg 2 yıl boyunca günde 20-40mg tamoksifen Ek tedavi yok Randomizasyon 1:1:1
    50. 53. ZIPP-Çalışma Tasarımı Baum M. Eur J Cancer, 2006
    51. 54. Baum M. Eur J Cancer, 2006 ZIPP-Olaysız Sağkalım
    52. 55. Baum M. Eur J Cancer, 2006 ZIPP-Genel Sağkalım
    53. 56. ZIPP: Sonuçlar <ul><li>Standart tedaviye ek olarak ‘ Goserelin ’ 3.6mg kullanan hastalarda, kullanmayanlara kıyasla : </li></ul><ul><ul><li>HS, anlamlı artış gösterdi (HR=0.80 [ % 95 CI 0. 69 –0.92]; p <0.00 2 ) </li></ul></ul><ul><ul><li>GS, anlamlı artış kaydetti </li></ul></ul><ul><ul><li> (HR=0.8 1 [ % 95 CI 0.67–0.99]; p =0.0 38 ) </li></ul></ul><ul><ul><li>Kontralateral meme kanseri insidansı, anlamlı şekilde azaldı (HR=0.60 [ % 95 CI 0.35–1.00]; p =0.05) </li></ul></ul>Baum M. Eur J Cancer, 2006
    54. 57. ZIPP(Zoladex In Premenopausal Patients) Çalışması (J Natl Cancer Inst 2009;101:341-49) 20-40 mg-2 yıl 3,6 mg,ayda bir,2 yıl
    55. 58. ZIPP Çalışması (Ortanca izlem 12 yıl)
    56. 59. ZIPP Çalışması
    57. 60. ZIPP Çalışması <ul><li>2 yıl goserelin tedavisi, 2 yıl tamoksifen tedavisi kadar etkili </li></ul><ul><li>Tamoksifen almayan hastalarda hem HS hem de GS açısından goserelin yararı belirgin </li></ul><ul><li>Tamoksifene goserelin eklenmesi HS ve GS açısından sınırda bir yarar sağlıyor. </li></ul>
    58. 61. INT-0101 ECOG 5188 /SWOG/CALGB Çalışması <ul><li>ABD’de yapılan, çok-merkezli çalışma </li></ul><ul><ul><li>Nod-pozitif, reseptör-pozitif meme kanserli premenopozal kadınlarda nüks oranını, hastalıksız sağkalımı ve sağkalımı karşılaştırmak amacıyla yapıldı </li></ul></ul><ul><ul><li>Değerlendirilebilen 1,504 hasta (%29’u <40 yaşında) </li></ul></ul><ul><ul><li>Ortanca izlem süresi 9.6 yıl (hastalık, 551 hastada tekrarladı) </li></ul></ul>Davidson NE, et al. Proc ASCO 2003; 22: 5, Abstr 15. Cerrahi CAF 28-gün arayla 6 kür randomizasyon 1:1:1 CAF+Goserelin CAF ; ardından 5 yıl boyunca 28 günde bir ‘ Goserelin ’ 3.6mg CAF+Goserelin+Tam 28-gün arayla 6 kür CAF ; ardından 5 yıl boyunca 28 günde bir ‘ Goserelin ’ 3.6mg + 5 yıl süreyle günde 20 mg tamoksifen
    59. 62. INT-0101 Çalışmasının Sonuçları J Clin Oncol 2005;23:5973-82
    60. 63. INT-0101: 9- Yıllık Sonuçlar <ul><li>Retrospektif alt-grup analizi; aşağıdaki hasta gruplarında CAF sonrası ‘ Goserelin 3.6mg eklenmesinin yararlı olma eğilimi taşıdığını gösterdi : </li></ul><ul><ul><li>40 yaşından genç olanlar </li></ul></ul><ul><ul><li>Estradiol düzeyleri, CAF sonrası premenopozal değerlere dönenler </li></ul></ul><ul><ul><li>Adetleri, CAF sonrası devam edenler </li></ul></ul><ul><li>CAF+Goserelin’e Tamoksifen eklenmesi premenopozal,HR+ ve nod+ hasta grubunda sağkalımı olumu yönde etkiledi. </li></ul>Davidson NE, et al. Proc ASCO 2003; 22: 5, Abstr 15. Davitson NE, et al. J Clin Oncol 2005;23:5973-82
    61. 64. Mam-1 GOCSI Çalışması <ul><li>Çok-merkezli, randomize çalışma </li></ul><ul><li>Ortanca izlem 72 ay (çalışma erken kapatıldı) </li></ul><ul><li>2 x 2 faktöryel tasarım </li></ul><ul><li>466 hasta;%79 ER+ veya bilinmiyor </li></ul><ul><li>Nod-negatif, erken evre meme kanseri </li></ul>Costanzo R, et al. Ann Oncol 2001; 12 (Suppl 4): 55, Abstr E19. CMF = siklofosfamid, metotreksat, 5-florourasil Adriamisin  CMF  ‘ Goserelin 3.6mg + tamoksifen CMF  ‘ Goserelin 3.6mg + tamoksifen Adriamisin  CMF Cerrahi randomizasyon 1:1:1 CMF
    62. 65. Mam-1 GOCSI Çalışması : Sonuçlar Nispi Risk antrasiklin (+) vs antrasiklin (–) Nispi Risk yalnızca kemoterapi vs kemoterapi + endokrin tedavi Nüks 0.86 0.63 ( p =0.42) ( p =0.01) Sağkalım 0.79 0.86 ( p =0.31) ( p =0.52) Ortanca izlem süresi 5 yıl GS---- KET vs KT ( %82 vs %80 HR:0.84) Ortanca izlem 72 ay HS---- KET vs KT ( %64 vs %53 p=0.04) Ant vs Non ant HS %65 vs %54 ;GS %83 vs %79 ‘ Bu veriler erken meme kanserli premenopozal kadınlarda adjuvan kemoterapiden sonra kombine endokrin tedavi kullanılmasının yararlı olduğunu göstermektedir ’ Costanzo R, et al. Ann Oncol 2001; 12 (Suppl 4): 55, Abstr E19 De Placido S,et al. Br J Cancer 2005;92:467-74.
    63. 66. <ul><li>Randomize; KT yok </li></ul><ul><li>ZIPP (< 50) n (HR+) = 1385 (2 yrs*) [1] </li></ul><ul><li>Kemoterapi ± LHRH </li></ul><ul><li>ECOG E5188, n (HR+) = 1531 (5 yrs*) [2] </li></ul><ul><li>GABG IV-B-93, n (HR+) = 308 (2 yrs*) [3] </li></ul><ul><li>FNCLCC, n (HR+) = 300 (3 yrs*) [4] </li></ul><ul><li>IBCSG VIII, n (HR+) = 826 (1.5 -2.0 yrs*) [5] </li></ul><ul><li>MAM-1 GOCSI, n (HR+) = 194 (2 yrs*) [6] </li></ul>LHRH Analog Çalışmaları * L HRH analog tedavi süresi . 1. Baum M, et al. Eur J Cancer. 2006;42:895 -904. 2. Davidson NE, et al. Breast. 1999;8:110-115. 3. Kaufmann M, et al. J Clin Oncol. 2005;23:7842-7848. 4. Roche H, et al. J Clin Oncol. 2006;36: 5664-5671. 5. Castiglione-Gertsch M, et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95:1833-1846. 6. De Placido S, et al. Br J Cancer. 2005;92:467-474. 7. Jonat W, et al. J Clin Oncol. 2002;20:4628-3465. 8. von Minckwitz G, et al. Eur J Cancer. 2006;42:1780-1788. 9. Wallwiener D, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2001;20:34a. 10. Jonat W, et al. Lancet Oncol. 2006;7:991-996. 11. Boccardo F, et al. Recent Results Cancer Res. 1998;152:453-470. 12. Roche H, et al. Ann Oncol. 2006; 17:1221-1227. <ul><li>Kemoterapi vs LHRH </li></ul><ul><li>ZEBRA, n (HR+) = 1330 (2 yrs*) [7] </li></ul><ul><li>GABG IV-A-93, n (HR+) = 764 (2 yrs*) [8] </li></ul><ul><li>TABLE, n (HR+) = 570 (2 yrs*) [9] </li></ul><ul><li>ABCSG 5, n (HR+) = 1008 (3 yrs*) [10] </li></ul><ul><li>GROCTA 02, n (HR+) = 244 (5 yrs*) [11] </li></ul><ul><li>FASG 06, n (HR+) = 325 (3 yrs*) [12] </li></ul>
    64. 67. LHRHa Metaanaliz-Hasta Özellikleri <ul><li>N=9022; ER ve/veya PR pozitif (Tüm hastaların %75.8’i) </li></ul><ul><li>13 çalışma goserelin, 2 çalışma triptorelin, 1 çalışma leuprolid </li></ul><ul><li>Ortanca izlem 7.3 yıl; Son takip: 2006 </li></ul><ul><li>Özellik % Hasta </li></ul><ul><ul><li>Ortanca yaş 43.6 </li></ul></ul><ul><ul><li>Tümör çapı  2 cm 51.2 </li></ul></ul><ul><ul><li>ALN- 33.4 </li></ul></ul><ul><ul><li>HR durumu </li></ul></ul><ul><ul><li>ER pozitif 91.8 </li></ul></ul><ul><ul><li>PR pozitif 69.6 </li></ul></ul><ul><ul><li>PR bilinmeyen 23.1 </li></ul></ul><ul><ul><li>Analiz sırasında nüks yok 66.8 </li></ul></ul>SABCC,2006 Lancet ,2007
    65. 68. LHRHa Metaanaliz-Ana Sonuçlar Del Mastro L, Cancer Treat Rev,2010 Cuzick et al.Lancet,2007; Parton et al.J Clin Oncol 2008 Karşılaştırma n Nüks riskinde değişme P değeri Nüks sonrası ölüm riskinde değişme P değeri LHRHa vs Nonsistemik tedavi 338 -28.4 .08 -17.8 .49 (LHRHa+Tam) vs Nonsistemik tedavi 407 -58,4 <0.0001 -46,6 0.04 LHRHa+KT vs KT 2376 -12 .07 -13 .11 (LHRHa+Tam)+KT vs KT 1210 -27 .001 -24 .01 LHRHa+Tam vs Tam 1013 -14.5 .20 -15.9 .33 LHRHa+(KT ± Tam) vs (KT ± Tam) 2741 -12.2 .04 -15 .04 KT vs LHRHa 3184 +3.9 .52 -6.7 .40 LHRHa +(KT+Tam) vs (KT+Tam) 365 -16 0.37 -33 .14 LHRHa+Tam vs KT 1577 -10.1 .25 -11.1 .37
    66. 69. LHRHa veya Sistemik Tedavi Yok Klinik Yarar Cuzick J, et al. SABCS 2006. Abstract 15. Death After Recurrence Recurrence HR: 0.72; 95% CI: 0.50-1.03; P = .08 (n = 338) No systemic therapy LHRH agonist HR: 0.82; 95% CI: 0.47-1.43; P = .49 (n = 338) 9.2% vs 5.8% 3.4% reduction 33.7% vs 24.1% 9.6% reduction 0 10 20 30 40 50 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Years Since Randomization No systemic therapy LHRH agonist 0 10 20 30 40 50 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Years Since Randomization Recurrence (%) Death After Recurrence (%)
    67. 70. LHRH a Kemoterapi Kadar Etkilidir HR: 0.93; 95% CI: 0.79-1.10; P = .40 (n = 3184) HR: 1.04; 95% CI: 0.92-1.17; P = .52 (n = 3184) 29.8% vs 27.6% 2.2% increase 13.0% vs 12.1% 0.9% reduction Chemotherapy LHRH agonist Chemotherapy LHRH agonist 0 10 20 30 40 50 Recurrence (%) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Years Since Randomization 0 10 20 30 40 50 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Years Since Randomization Death After Recurrence Recurrence Death After Recurrence (%) Cuzick J, et al. SABCS 2006. Abstract 15.
    68. 71. Tamoksifen’e LHRHa Eklenmesi ile Küçük, Önemli Olmayan Yarar Tamoxifen LHRH + tamoxifen HR: 0.86; 95% CI: 0.61-1.19; P = .33 (n = 1013) 8.8% vs 7.3% 1.5% reduction HR: 0.85; 95% CI: 0.67-1.09; P = .20 (n = 1013) Tamoxifen LHRH + tamoxifen 22.8% vs 18.2% 4.6% reduction 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Years Since Randomization 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Years Since Randomization 0 10 20 30 40 50 Recurrence (%) 0 10 20 30 40 50 Death After Recurrence (%) Cuzick J, et al. SABCS 2006. Abstract 15. Death After Recurrence Recurrence
    69. 72. Kemoterapiye LHRHa Eklenmesiyle Önemli Klinik Yarar Chemotherapy ± tamoxifen LHRH addition HR: 0.85; 95% CI: 0.73-0.97; P = .04 (n = 3307) 13.1% vs 11.3% 1.8% reduction HR: 0.88; 95% CI: 0.73-0.93; P = .04 (n = 3307) Chemotherapy ± tamoxifen LHRH addition 29.4% vs 24.0% 5.4% reduction 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Years Since Randomization 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Years Since Randomization 0 10 20 30 40 50 Recurrence (%) 0 10 20 30 40 50 Death After Recurrence (%) Death After Recurrence Recurrence Cuzick J, et al. SABCS 2006. Abstract 15.
    70. 73. LHRH-Agonists in Early Breast Cancer Overview Group -Yorum <ul><li>LHRH agonistleri premenopozal,özellikle 40 yaş altı, hormon reseptör pozitif erken meme kanserinin adjuvan tedavisinde; </li></ul><ul><ul><li>Tek başına adjuvan tedavi olarak verildiğinde nüks riskini ve nüks sonrası ölüm riskini anlamlı olarak azaltmamaktadır(p=0.08;p=0.49) </li></ul></ul><ul><ul><li>Tek başına elde edilen yarar kemoterapiye eşittir. </li></ul></ul><ul><ul><li>LHRHa’nın KT, tamoksifen veya KT+tamoksifen’e eklenmesi nüks riskini (p=0.02) ve nüks sonrası ölüm riskini (p=0.03)anlamlı olarak azaltmaktadır </li></ul></ul>Cuzick J, et al. SABCS 2006. Abstract 15. ;The Lancet 2007;369:1711-1723
    71. 74. LHRHa Metaanaliz <ul><li>Toplam 14 çalışma ve 13.000 hasta;11 çalışmada goserelin kullanılmış. </li></ul><ul><li>Evre I ve evre II hastalık; <50 yaş, çoğu ER+ </li></ul><ul><li>LHRH analog veya başka tedavi </li></ul><ul><ul><li>LHRHa veya Tamoksifen 3 çalışma </li></ul></ul><ul><ul><li>LHRHa veya Kemoterapi 4 çalışma </li></ul></ul><ul><li>LHRHa+Tamoksifen veya başka tedavi </li></ul><ul><ul><li>LHRHa+Tam veya LHRHa 3 çalışma </li></ul></ul><ul><ul><li>LHRHa+Tam veya KT 2 çalışma </li></ul></ul><ul><ul><li>LHRHa+Tam veya Tam 2 çalışma </li></ul></ul><ul><ul><li>LHRHa+Aİ veya LHRH+Tam 1 çalışma </li></ul></ul><ul><li>LHRHa+KT veya başka tedavi </li></ul><ul><ul><li>LHRHa+KT veya LHRHa 1 çalışma </li></ul></ul><ul><ul><li>LHRHa+KT veya KT 5 çalışma </li></ul></ul><ul><li>LHRHa+Tam+KT veya KT 3 çalışma </li></ul>2009,Cochrane Metaanalizi
    72. 75. LHRHa vs Diğer Tedaviler Çalışma LHRHa vs Tam (1400 hasta) Hasta No %ER+ LHRHa vs KT >3000 hasta Hasta No %ER+ Soreide 2002 (Goserelin) X 2 yıl T 320;ER? ZBSCG Trial B(Japonya) (Goserelin) X 2 yıl T 187;ER? ZIPP( Goserelin) X 2 yıl T 900; %68 GABG IV-A-93 (Goserelin) X 3 siklus CMF 771; %100 IBCSG VIII (Goserelin) X 6 siklus CMF 1111; %68 TABLE (Leuprolid) X 6 siklus CMF 599; ER? ZEBRA (Goserelin) X 6 siklus CMF 1189; %73.7
    73. 76. LHRHa vs Diğer Tedaviler <ul><li>LHRHa ve Tam karşılaştırması için veriler yeterli değil. Ancak HS açısından sonuçları benzer görünüyor. </li></ul><ul><li>Premenopozal HR+ hastalarda HS ve GS açısından LHRHa ile CMF benzeri rejimler arasında fark yok </li></ul><ul><li>Hormonal tedavilerin toksisitesi daha az ve yaşam kalitesi daha iyi. </li></ul><ul><li>Eleştiriler: </li></ul><ul><ul><li>Yeni 3. kuşak KT rejimleriyle karşılaştırma yok </li></ul></ul><ul><ul><li>KT+Tamoksifen kolu yok </li></ul></ul>
    74. 77. LHRHa+Tamoksifen vs Başka Tedavi Çalışma Vs Tamoksifen Vs LHRHa Vs Kemoterapi 1367 hasta LHRHa+AI vs LHRHa+Tam 1803 hasta ZBCSG Trial B (Goserelin) X (sonuç yok) X (sonuç yok) ZIPP (Goserelin) X X ECOG 5188 INT-0101 (Goserelin) X ABCSG 5 (Goserelin) X 6 CMF FASG 06 (Triptorelin) X FEC50 ABCSG-12 (Goserelin) X
    75. 78. Ovaryan Supresyon’un Adjuvan tedavideki Yeri- Aktif ve Planlanmış Çalışmalar Çalışma Hastalar Tedavi Planı ABCSG-12 (Tamamlandı) Premenopozal evre I-III;HR+; meme kanseri <ul><li>Gos+An veya </li></ul><ul><li>Gos+An+Zolendronat veya </li></ul><ul><li>Gos+Tam veya </li></ul><ul><li>Gos+Tam+Zolendronat </li></ul><ul><li>Tüm tedaviler 3 yıl </li></ul>IBCSG 24-02 SOFT S upression o O varian F unction T rial Premenopozal HR+ adjuvan KT almamış veya adjuvan KT sonrası halen premenopozal olan hastalar <ul><li>Tam veya </li></ul><ul><li>OS+Tam veya </li></ul><ul><li>OS+Aromataz İn. </li></ul>IBCSG 25-02 TEXT T amoxifen and Ex emestane T rial Premenopozal HR+ <ul><li>OS+Tam veya </li></ul><ul><li>OS+Aromataz İn. </li></ul>IBCSG 26-02 PERCHE P remenopausal ER + Che motherapy Trial (Kapatıldı) Premenopozal HR+;kemoterapi rolünün belirsiz olduğu hastalar <ul><li>OS+Tam veya Aromataz in. Veya </li></ul><ul><li>OS+tam veya Aromataz in.+KT </li></ul>
    76. 79. SOFT(Supression Of Ovarian Function) ve TEXT(Tamoxifen and Exemestane Trial) Çalışmaları
    77. 80. ABCSG-12 Çalışması J Clin Oncol 2010;2010;28:Abst 533 N Engl J Med 2009;360:679-91 <ul><li>1803 premenopozal hasta;4 kollu çalışma </li></ul><ul><li>Ortanca izlem 62 ay </li></ul><ul><ul><li>Tek Anastrozol vs Tek Tam </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>HS farkı yok (HR:1,1;p=0.59) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>GS anastrozol kolunda kötü (HR:1,74;p=0.03) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Uzak metastaz anastrozol kolunda fazla </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>ZA her iki kolda da HS ve GS farkı yaratıyor . </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>HS %32 risk azalması HR:0.68 p=0.009 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>GS %34 risk azalması HR:0.66 p=0.10 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>N- ve N+ gruplarda yarar aynı (N+ GS HR:0.61) </li></ul></ul></ul>
    78. 81. LHRHa+Tamoksifen vs Diğer Tedaviler <ul><li>LHRHa+Tam kombinasyonuyla tek başına LHRHa’ya göre nüks olasılığı daha az. </li></ul><ul><li>LHRHa+Tam ile tamoksifen karşılaştırması için veriler yetersiz. </li></ul><ul><li>LHRHa+Tam kombinasyonuyla CMF’ye göre nüksler daha az. GS farkı yok. </li></ul><ul><li>LHRHa+AI kombinasyonu LHRHa+Tam kombinasyonundan üstün değil. </li></ul>
    79. 82. LHRHa+Kemoterapi vs Başka Tedavi Çalışma Vs LHRHa Vs Kemoterapi IBCSG VIII (CMF) (Goserelin) X X CMF ECOG 5188 INT-0101 (CAF) (Goserelin) X CAF ZIPP (CMF-FEC) (Goserelin) X CMF-FEC GABG IV-B-93 (CMF) (Goserelin) X CMF CMF-EC Pretoria (CMF) (Buserelin) X CMF
    80. 83. LHRHa+KT vs Diğer Tedaviler <ul><li>Tek başına LHRHa ile LHRHa+KT arasında HS ve GS farkı yok </li></ul><ul><li>LHRHa+KT kombinasyonuyla tek başına KT’ye göre nüks riskinde azalma mevcut. </li></ul>
    81. 84. LHRHa+KT+Tamoksifen vs KT Çalışma Vs Kemoterapi ECOG 5188 INT-0101 (Goserelin) X CAF ZIPP (Goserelin) X CMF-FEC MAM 01 GOCSI (Goserelin) X CMF veya A-CMF
    82. 85. LHRHa+Tamoksifen+KT vs Diğer Tedaviler <ul><li>LHRHa+Tam+KT kombinasyonuyla tek başına KT’ye göre nüks ve mortalite riskinde anlamlı azalma mevcut. </li></ul>
    83. 86. LHRH Analogları- Cochrane Analizi-2009 <ul><li>14 randomize çalışma-13.000 premenopozal hasta,çoğu ER+ </li></ul><ul><ul><li>LHRH monoterapi:Elde edilen HS ve GS yararı CMF ile benzer </li></ul></ul><ul><ul><li>LHRH analog+KT vs LHRH analog : Benzer etkinlik </li></ul></ul><ul><ul><li>LHRH analog+KT vs KT:NS ve GS daha iyi </li></ul></ul><ul><ul><li>LHRH+Tam vs Tam: Yeterli veri yok </li></ul></ul><ul><ul><li>LHRH + Tam vs LHRH veya KT: Daha üstün </li></ul></ul><ul><ul><li>LHRH+Tam+KT vs KT:HS ve GS daha iyi </li></ul></ul><ul><ul><li>KT+Tamoksifen ile karşılaştıran yeterli veri yok </li></ul></ul>
    84. 87. LHRH-Early Breast Cancer Overview Group 2007+ Cochrane Metaanalizi 2009 Karşılaştırma Nüks riskini azaltma P değeri Nüks sonrası ölüm riskini azaltma P değeri Tüm ölümler P değeri Nüks veya ölüm P değeri LHRHa vs Tedavi yok %28 P=0.08 %17,5 P=0.11 ----- ----- LHRHa vs KT 1,04 P=0.52 0,93 P=0.40 -%9,4 P=0.27 %3 P=0.63 LHRHa+Tam vs KT 0,90 P=0.25 0,89 P=0.37 %12,8 P=0.27 %11,3 P=0.18 LHRHa+Tam vs Tam 0,85 P=0.20 0,84 P=0.33 -%13,7 P=0.39 -%13,9 P=0.21 KT vs KT+LHRHa ---- ----- -%11,5 P=0.14 -%11 P=0.08 KT vs KT+Tam+LHRH ---- ---- -%19,8 P=0.03 -%23,8 P=0.002
    85. 88. LHRHa- Yaşam Kalitesi <ul><li>ZEBRA çalışması </li></ul><ul><li>IBCSG VIII Çalışması </li></ul>
    86. 89. ZEBRA-Sonuçlar Ortanca izlem süresi 7,3 yıl <ul><li>Amenore </li></ul><ul><ul><li>24 hafta G: % 95 CMF: % 59 </li></ul></ul><ul><ul><li>3 yıl sonra G: % 23 CMF: % 77 </li></ul></ul><ul><li>SONUÇ: </li></ul><ul><ul><li>Goserelin ER+;N+ pre/perimenopozal opere meme kanserinde etkili bir alternatif tedavidir. </li></ul></ul>
    87. 90. ZEBRA: Yaşam Kalitesi (2) Genel Yaşam Kalitesi ( başlangıca kıyasla pozitif değişiklik, düzelme anlamındadır ) de Haes H, et al. J Clin Oncol 2003; 21: 4510–6. NS = istatistik anlamlı değil 14 12 10 8 6 4 2 0 -2 3 . ay 2 . yıl 3 . yıl Vi z it Yaşam Kalitesi Puanı ‘ Goserelin ’ 3.6mg CMF Tedavi 1 . yıl 6 . ay p <0.0001 p <0.0001 NS NS NS
    88. 91. IBCSG VIII Çalışması <ul><li>İlk 6 ayda Goserelin alan hastaların YK daha iyi </li></ul><ul><li>3 yıl sonra , ateş basmaları dışında gruplar arasında fark yok;< 40 yaş, yalnız goserelin alan hastalar tedavinin kesilmesinden sonraki 6 ay içinde premenopozal döneme geçiyorlar. </li></ul><ul><li>KT ile gecikmiş endokrin semptomlar ve kalıcı menopoz oranı yüksek; goserelin ile süratli fakat reversibl endokrin semptomlar görülüyor. </li></ul>Bernhard J, et al.J Clin Oncol,2007;25:263-70 <39 yaş >40 yaş
    89. 92. Hasta Tercihi <ul><li>Tedavi tercihi </li></ul><ul><ul><li>Goserelin % 78 </li></ul></ul><ul><ul><li>Kemoterapi % 11 </li></ul></ul><ul><ul><li>Kararsız % 11 </li></ul></ul><ul><li>Tercih nedeni </li></ul><ul><ul><li>Kemoterapi : Kısa sürede bitmesi </li></ul></ul><ul><ul><li>Goserelin : Kemoterapi yan etkilerinin olmaması </li></ul></ul>Eur J Cancer 2004
    90. 93. LHRHa Yan Etkiler <ul><li>Ateş basması </li></ul><ul><li>Terleme </li></ul><ul><li>Palpitasyon </li></ul><ul><li>Vajinal Kuruluk </li></ul><ul><li>Depresyon </li></ul><ul><li>Başağrısı </li></ul><ul><li>Libido kaybı </li></ul><ul><li>Osteoporoz </li></ul><ul><li>Enjeksiyon yerinde lokal cilt reaksiyonu </li></ul><ul><li>Vajinal kanama </li></ul><ul><li>Artralji </li></ul><ul><li>Kemik ağrıları </li></ul><ul><li>Hiper veya hipotansiyon </li></ul><ul><li>Hiperkalsemi ( Kemik metastazı olan hastalarda) </li></ul>Expert Rev Anticancer Drug,2005
    91. 94. SORULAR <ul><li>LHRHa arasında fark var mı? </li></ul><ul><ul><li>Birebir karşılaştıran çalışma yok </li></ul></ul><ul><li>Optimum kullanma süresi nedir? </li></ul><ul><li>Modern KT rejimlerine eklenmesinin yararı var mı? </li></ul><ul><li>Yaş sınırı var mı? </li></ul><ul><li>KT sonrası OA ile OS’yi karşılaştıran çalışma yok </li></ul><ul><li>OS sonrası over fonksiyonlarının geri dönmesinin sağkalıma etkisi var mı? </li></ul><ul><li>Prediktif markır var mı? </li></ul><ul><ul><li>PgR? </li></ul></ul><ul><ul><li>HER-2? </li></ul></ul>
    92. 95. LHRHa-Kullanım Süreleri-Dozlar <ul><li>Kullanma süresi 1,5 yıl-5 yıl arasında </li></ul><ul><li>11.906 hastanın 10.040’ında goserelin kullanılmış (13 çalışma) </li></ul><ul><ul><li>Buserelin :6,6 mg sk; 2 ayda bir (1 çalışma) </li></ul></ul><ul><ul><li>Goserelin :3,6 mg sk; 28 günde bir </li></ul></ul><ul><ul><li>Triptorelin :3,75 mg IM; 28 günde bir (2 çalışma) </li></ul></ul><ul><ul><li>Leuprorelin a. :11,25 mg; 3 ayda bir IM (1 çalışma) </li></ul></ul>
    93. 96. LHRHa-Yaş
    94. 97. LHRHa-Yaş <ul><li>Cuzick metaanalizi (Lancet 2007;369:1711-23): </li></ul><ul><ul><li>KT vs KT+LHRHa <40 yaş >40 yaş </li></ul></ul><ul><ul><li>(714 hasta) (1662 hasta) </li></ul></ul><ul><ul><li>Nüks riskinde azalma %25 (p=0.01) %5(p=0.55) </li></ul></ul><ul><ul><li>Nüks sonrası ölüm riskinde azalma %27 (p=0.02) %5(p=0.63) </li></ul></ul><ul><li>(KT ± Tam)+LHRHa vs (KT ± Tam) </li></ul><ul><ul><li><40 yaş >40 yaş </li></ul></ul><ul><ul><li>(795 hasta) (1946 hasta) </li></ul></ul><ul><ul><li>Nüks riskinde azalma %25 (p=0.01) %4 (p=0.63) </li></ul></ul><ul><ul><li>Nüks sonrası ölüm riskinde azalma %28 (p=0.01) %7.5(p=0.47) </li></ul></ul>
    95. 98. LHRHa-Yaş <ul><li>IBCSG VIII ; Premenopozal;ER+;N0; 5 yıllık % HS oranları </li></ul><ul><li>CMF+Gos Gos CMF p değ. </li></ul><ul><li>> 39 yaş 89 85 85 0.90 </li></ul><ul><li>< 39 yaş 88 63 62 0.04 </li></ul><ul><li>ECOG 5188/INT 0101;Premenopozal,N+,HR+;9 yıllık HS </li></ul><ul><li>1. kol/ CAF+Gos+Tam Tüm grupta 1. kolda HS daha uzun </li></ul><ul><li>2. kol/ CAF+Gos (%68 vs %60 vs %57 p:<0.01) </li></ul><ul><li>3. kol/ CAF 1.kol < 40 yaş 2. kol 3. koldan daha iyi </li></ul><ul><li>(%64 vs %55 vs %48) </li></ul><ul><li>> 40 yaş belirgin fark yok </li></ul><ul><li>(%69 vs %62 vs %61) </li></ul>
    96. 99. INT 0101-YAŞ
    97. 100. J Natl Cancer Inst 2007;99:516-25 2144 kadın;5 yıl tamoksifen ± KT
    98. 101. LHRHa-Başlama Zamanı <ul><li>KT ile amenore menopoz anlamına gelmez </li></ul><ul><li>KT’yi takiben başlanmalı </li></ul>
    99. 102. LHRHa- Over Fonksiyonlarının Korunması <ul><li>KT+LHRHa (Over fonksiyonlarını % 67-96 oranında koruyor) LHRH analog kemoterapiden > 2 hafta önce uygulanmaya başlanmalı </li></ul><ul><ul><li>HR+ 3b C </li></ul></ul><ul><ul><li>HR- 3b C </li></ul></ul><ul><ul><li>BRCA1 ve 2 mut. 5 </li></ul></ul><ul><ul><li>Kriyokonservasyon 5 </li></ul></ul><ul><ul><li>KT etkisinde azalma ekarte edilemez </li></ul></ul><ul><ul><li>Zo ladex R escue of O varian Function ( ZORO çalışması) </li></ul></ul><ul><ul><li>(HR -; neoadjuvant antrasiklin içeren KT;The German Breast Group) </li></ul></ul>Recchia F,Cancer2006;514-23 Ann Oncol ,2006 Cancer Treat Rev,2010
    100. 103. Premenopozal Hastalar Adjuvan Endokrin Tedavi St Gallen 2009;NCCN 2011 <ul><li>Standart tedavi </li></ul><ul><ul><li>Tamoksifen (5 yıl):20 mg/gün;KT’yi takiben </li></ul></ul><ul><ul><li>Tamoksifen (5 yıl)+OFS(Optimum süre? 2-5 yıl)(2B) </li></ul></ul><ul><li>Çok özel durumlarda,yalnız </li></ul><ul><ul><li>OFS veya OA </li></ul></ul><ul><li>Tek başına Aİ kontrendike </li></ul><ul><li>Tamoksifen kontrendike ise </li></ul><ul><ul><li>OFS+Aİ </li></ul></ul>
    101. 104. Sonuç <ul><li>OFS tedavisi premenopozal HR pozitif hastalıkta en az CMF kemoterapisi (antrasiklin ve taksan içermeyen KT’ler) kadar etkilidir. </li></ul><ul><li>Yaşam kalitesini bozmadan etkili olmaktadırlar. </li></ul><ul><li>Standart adjuvan tedaviye eklenen LHRHa, HS ve GS’yi; tek başına kullanılan standart tedaviye kıyasla anlamlı şekilde arttırmaktadır. </li></ul><ul><li>Kemoterapinin ardından ‘ LHRHa + Tamoksifen kullanılması, yalnızca kemoterapi uygulanmasına kıyasla, HS ve GS’yi anlamlı şekilde arttırmaktadır. </li></ul><ul><li>Yeni KT rejimleri ve KT+Tamoksifen kombinasyonuyla karşılaştırıldığı randomize klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. </li></ul><ul><li>Aİ+LHRHa kombinasyonları araştırılmaktadır. </li></ul>
    102. 105. h TEŞEKKÜR EDERİM

    ×