Este documento describe las bases moleculares de la herencia. Explica que existen tres tipos principales de trastornos genéticos: trastornos cromosómicos, monogénicos y multifactoriales. También describe la estructura y organización del ADN y los cromosomas humanos, incluidos los procesos de replicación celular, mitosis y meiosis. Resalta que a pesar de que el genoma humano contiene alrededor de 25.000 genes, se generan muchas más proteínas debido a mecanismos como el

1. Bases moleculares de la herencia
El principal objetivo de la genética es identificar el significado de las variaciones y mutaciones genéticas que predisponen a la
enfermedad, para modificar su evolución o impedir su aparición. Casi todas las enfermedades son causa de acción combinada, pero
por factores genéticos se reconocen 3 tipos principales:
Trastornos El defecto no se debe a un error en la secuencia genética, si no a un exceso Síndrome de Down
cromosómicos o defecto de los genes contenidos en cromosomas enteros o fragmentos (Trisomía 21)
Trastornos Causados por genes mutantes individuales. Fibrosis quística
monogénicos a.Emparejada: mutación sólo en un cromosoma, y el par sano Anemia de células falciformes
b. Ambos cromosomas del par génico Síndrome de Marfan
Puede también ocurrir en el cromosoma mitocondrial
Trastornos Responsable de la mayor parte de las enfermedades. No se sigue ningún Congénitos: Hirschsprung, labio y
multifactoriales patrón característico. paladar hendido, cardiopatías
No parece existir un error único en la información genética, sino que la Enf. Alzheimer, diabetes e HAS
enfermedad es el resultado de uno, dos o más graves defectos que pueden
causar o predisponer a enfermedad en conjunto con factores ambientales.
El genoma humano y las bases cromosómicas de la herencia
El genoma humano se compone de grandes cantidades de DNA, que contienen toda la información genética necesaria.
- Toda célula nucleada del cuerpo contiene su propia copia del genoma humano, que contienen 25.000 genes.
- Los genes están codificadas en el DNA, que se estructura en una serie de cromosomas.
- Cada especie tiene un complemento cromosómico característico: cariotipo (número y morfología de cromosomas)
- Los genes se alinean a lo largo de los cromosomas y cada uno ocupa un lugar preciso o locus
- Mapa genético, es el mapa de la localización cromosómica de los genes.
Todas las células excepto las de la línea germinal o gametos, se denominan somáticas y tienen 46 cromosomas, 23 pares de
cromosomas homólogos. De éstos, 22 son semejantes en ambos sexos, que se denominan autosomas, y el par restante es de los
cromosomas sexuales.
- Los cromosomas homólogos, uno heredado de la madre y otro del padre, contienen información genética congruente entre
sí. Poseen los mismos genes y en la misma secuencia. Sin embargo en un locus específico puede haber formas diferentes
del mismo gen, o de los alelos.
- Los cromosomas sexuales, el X lo hereda el padre a sus hijas y el Y a sus hijos.
Estructura del DNA
Se constituye de:
(1) azúcar con 5 carbonos, desoxirribosa
(2) base purínica – A y G – y pirimidina – T y C –
(3) grupo fosfato y se polimerizan en cadenas largas debido a los enlaces 5’-3’ entre
la desoxirribosa.
- La estructura original de Watson y Crick, es una doble hélice. Dos cadenas de
polinucleótidos en direcciones opuestas unidas por puentes de hidrógeno entre las
bases.
Cada cromosoma humano está constituido por una única doble hélice de DNA continuo, de manera que el genoma son 46 moléculas
de DNA que suman en total más de 6.000 millones de nucléotidos.
- En el interior de la célula, el genoma se dispone formando la cromatina (DNA formando complejos con varias proteínas)
excepto durante la división celular que se condensa.
o Histonas, 5 clases: H2A, H2B, H3 y H4 que constituyen un octámero en donde se enrolla el DNA como carrete.
o Cada complejo de DNA con su núcleo de histonas se denomina nucleosoma.
 Cada octámero tiene 140 pares de bases, y entre ellos hay de 20-60 más “espaciador”, lo que da 200
pares de bases
o La histona H1 se enlaza en el margen de cada nucleosoma
o Las largas hebras de nucleosomas, forman fibras de 30nm que se les llama selenoide.
o A su vez, los selenoides se organizan en bucles y se acoplan en la matriz nuclear.
El cromosoma mitocondrial se hereda exclusivamente por vía materna. Tienen DNA circular de 16kb de largo y codifica sólo 37
genes.

2. Las regiones del genoma con características similares no están repartidas de manera aleatoria sino que tienden a agruparse. Unas
zonas son ricas en genes (que sus anomalías tienen claramente más consecuencias clínicas), a comparación de las pobres en genes.
- De todo el DNA, realmente menos del 1.5% codifica proteínas, y alrededor del 5% contiene elementos reguladores.
- Lo demás son secuencias de DNA de copia única o DNA repetitivo
DNA de copia única DNA cuya secuencia de nucleótidos está representada una sola vez.
Constituye al menos la mitad del DNA del genoma, pero su función sigue siendo un misterio.
DNA repetitivo a. Repeticiones agrupadas en una o pocas localizaciones (10-15%)
Están organizadas en tándem y se denominan DNA satélite
Muchas son importantes como herramientas moleculares ya que son fáciles de reconocer.
b. Repeticiones están dispersadas y mezcladas con secuencias de copia única.
o Familia Alu
o Familia LINE
Están secuencias dispersas tienen importancia médica, por lo que pueden generar copias de sí
mismas que pueden integrarse a cualquier lugar del genoma
Cariotipo humano
Los cromosomas condensados de una célula humana en división pueden analizarse con más facilidad en metafase o prometafase.
- La mayoría de los cromosomas pueden distinguirse no sólo por su longitud, pero por la constricción primaria (el centrómero
es un marcador reconocible que divide el cromosoma en dos brazos, uno corto “p” y uno largo “q”
El método de tinción de Giemsa (Bandas G) técnica más utilizada por los laboratorios de citogenética clínica. Primero se tratan con
tripsina para digerir las proteínas y después con tinción de Giemsa.
- Cariotipo: cortar los cromosomas de una microfotografía y ordenarlos en pareja en una clasificación estándar
División celular
Interfase
Es el periodo entre dos mitosis sucesivas, dura aproximadamente 16-24 horas
G1 Inmediatamente después de la mitosis la célula entra a esta etapa (el estado en donde pasa más tiempo)
Hay unas células que no entran en división (neuronas y eritrocitos) si no que pasan aquí indeterminadamente G0
S La célula entra a división celular, la síntesis de DNA originados en zonas de orígenes de replicación. Se replica y se
convierte en un cromosoma bipartido, compuesto por dos cromátides hermanas.
- Las cromátides hermanas formadas de telómeros y centrómero, que se asocia para formar el cinetocoro
- Las telomerasas aseguran la síntesis intacta y no acortada de telómeros (en ausencia cada ves son más
cortos)
G2 Breve periodo en donde la células crece para finalmente doblar su masa antes de la mitosis.
Mitosis
División normal de las células somáticas gracias a la cual el cuerpo crece, se diferencia y se regenera. Dura 1-2 horas.
1.Profase
Hay condensación gradual de los cromosomas y el comienzo de formación del
huso mitótico. Los centrosomas se mueven hacia los polos
2. Prometafase
Cuando se rompe la membrana nuclear y permite a los cromosomas
dispersarse por la célula y acoplarse al huso mitótico por sus cinetocoros.
3. Metafase
Cuando los cromosomas alcanzan su máxima condensación y se disponen en
el plano ecuatorial (equilibrados por fuerzas de cinetocoro-centrosoma)
4. Anafase
Cuando Los centrosomas jalan cromátides hermanas a los distintos polos y así
se convierten en cromátides hijos independientes.
5. Telofase
Los cromosomas comienzan a descondensarse y se empieza a formar la
membrana nuclear.
- Citocinesis en donde se divide el citoplasma y se escinde la célula.

3. Meiosis
División de las células de la línea germinal dan lugar a gametos haploides. Cosiste en una ronda de síntesis de DNA seguida de dos
rondas de segregación cromosómica y división celular. Se denominan meioisis I -división reduccional- y meiosis II.
Meiosis I (División reduccional)
1.Profase I
- Leptoteno: los cromosomas empiezan a condensarse, las cromátides hermanas están tan
estrechamente alineadas que no pueden distinguirse
- Cigoteno: los cromosomas homólogos empiezan a emparejarse “proceso de sinapsis”
Hay un complejo sinaptonémico, que tiene forma de cinta para recombinación
- Paquiteno: En donde los cromosomas se enrollan y se lleva a cabo el entrecruzamiento
- Diploteno: desaparece el complejo sinaptonémico y los dos componentes de cada
bivalente empiezan a separarse. Sólo quedan unidos en los quiasmas
- Diacinesis: en donde los cromosomas alcanzan su máxima condensación
2. Metafase I
Desaparece la membrana nuclear y los cromosomas se han formado al huso y alineado en el
eje ecuatorial
3. Anafase I
Los cromosomas se separan y sus respectivos centrómeros con cromátides hermanas se
dirigen a los polos opuestos. Se le llama “disyunción” para reducir cromosomas a la mitad 1N
* Las bilvanentes se distirbyen de manera independiente y aleatoria. El número
23
posible de combinaciones es de 2 más las del entrecruzamiento.
* Puede producirse la no disyunción que da 22 pares de cromosomas o 24
4. Telofase I
Los dos conjuntos haploides están agrupados en el polo de las células.
- Citocinesis se dividen las células. En la espermatogénesis en partes iguales y en la
ovogénesis un producto recibe casi todo el material celular dejando al otro en el
primer corpúsculo polar
Meiosis II
No tiene fase S, así que el número de cromosomas de la célula que entra de nuevo es
haploide. Y entra inmediatamente después a otra fase meiótica.
- El resultado es cuatro células haploides (en caso de ovogénesis una nadamás) que
tienen 23 cromosomas
Gametogénesis y fecundación humana
Las células germinales migran del endodermo de la vesícula vitelina hacia las crestas genitales (las gónadas primitivas) a la 4 semana.
Meiosis femenina
Se inicia durante la vida fetal con un número limitado de células, al nacimiento hay millones pero solo maduran 400 que son
expulsados durante los ciclos de ovulación.
Ovogonias ovocitos primarios hacen meiosis I que se queda en arresto en profase I hasta que se inicia la ovulación ovocito
secundario u “óvulo” que entra a meiosis II pero que se queda en arresto hasta la metafase II y se completa la segunda meiosis sólo
en caso de ser fecundado.
Meiosis celular masculina y espermatogénesis
Se inicia de manera continuada en muchas células de la población de la vida adulta del varón.
Espermatogonias Espermatocito primario hace meiosis I espermatocito secundario hace meiosis II espermátide que ya
madura en espermatozoide
Genes
Gen: secuencia de DNA cromosómico necesario para la elaboración de un producto funciona, sea un polipéptido o una molécula
RNA funcional.
- Incluye no solo las secuencias codificantes, también secuencias codificantes, sino otras secuencias de nucleótidas
adyacentes necesarias para la adecuada expresión del gen y reguladoras.

4. o Intrones, secuencias no codificantes que interrumpen secuencias codificantes.
o Exones secuencias codificantes
o Nucleótidos adyacentes aportan las señales de inicio y terminación en la región promotora
 Los promotores son importantes para dar la señal de inicio de la transcripción
 Los potenciadores son independientes de la posición y la orientación y funcionan solo en ciertas células
o Elementos de regulación pueden ser sitios de mutación, son potenciadores, silenciadores y regiones de control de
locus.
Las estimaciones actuales indican que el genoma contiene 25.000 genes. El producto de la mayor parte de los genes es una proteína
cuya estructura determina en última instancia las funciones concretas que desempeña dicha proteína.
Aún sólo teniendo 25.000 genes, se tienen mucho más proteínas que ese número debido a:
- Muchos genes pueden producir múltiples proteínas distintas, no sólo una. Esto se consigue mediante el uso de segmentos
de codificación alternativos en los genes y a través de la modificación bioquímica de la proteína codificada.
- Las proteínas individuales no actúan por sí mismas, sino que establecen redes complicadas funcionales en las que participan
de manera coordinada. Tienen una naturaleza combinatoria.
- Para cada gen se tienen dos copias, una en el cromosoma heredado de la madre y otro del padre. Ambas copias presentan
expresión y generan un producto.
Familia de genes: secuencias con similitud de secuencia de nucléotidos de los mismos genes o de secuencia de aminoácidos.
- Familia de las cadenas de proteínas de las hemoglobinas. La alfa (16) y la beta (11)
- Familia de genes de receptor olfatorio, se localizan en todo el genoma
Seudogenes: secuencias de DNA que muestran una gran similitud con genes conocidos pero que carecen de función.
a. No procesados, son productos intermedios de la evolución y representan genes “muertos” que en algún momento fueron
funcionales pero que ahora son un vestigio.
b. Procesados, se han formado por un proceso llamada retro transposición que conlleva la transcripción la generación de una
copia de DNA a través de una de mRNA y finalmente reintegración de ésta al DNA principal (carece de intrones)
Genes no codificadores: cuyo producto final es RNA no una proteína. Una clase importante de genes RNA no codificadores es la
constituida por los genes micro RNA (miRNA).
Dogma central: DNA RNA PROTEÍNA
La estructura química del RNA es similar a la del DNA, solo que tiene un azúcar ribosa en lugar de desoxirribosa, el uracilo reemplaza
a la timina de las pirimidinas, es de una sola cadena y dirige la síntesis y secuencia de los polipéptidos.
DNA almacena el código genético en el que la secuencia de bases adyacentes determina en último extremo la secuencia de
aminoácidos del polipéptido codificado. Se sintetiza el RNA mediante proceso de transcripción, se transporta a citoplasma para la
traducción en los ribosomas
Transcripción
1. Se sintetiza el RNA a partir de la plantilla de DNA por la RNA polimerasa II.
o Se inicia en el “lugar de inicio, al comienza de la región 5’ transcrita pero no traducida denominada UTR, en
dirección 5’a 3’
 Caja TATA es una región promotora que es rica en adenina y timinas 25-30 pares de bases hacia arriba de;
sitio de la transcripción, la cual es importante para determinar la posición de inicio.
o La cadena de DNA codificante se le llama a veces “con sentido” y a la no codificante se le llama “antisentido”
2. Ensamblaje del RNA:
o Splicing: Tras una modificación en los extremos 5’y 3’ del transcrito primario del RNA, las porciones de intrones son
separas y los segmentos correspondientes a los exones son empalmados unos con otros.
o Es procesado añadiendo una estructura química llamada “caperuza” al extremo 5’del RNA y cortando el extremo 3’
en un punto específico.
o Le sigue la adición de una cola poli-A en el extremo 3’ del RNA, que incrementa su estabilidad
3. El RNA procesado, llamado ahora ya mRNA, que se transporta el núcleo al citoplasma para descodificar o traducido.
La mayor parte de los ejemplos de modificaciones en la expresión de los genes está en relación con
alteraciones en el nivel de transcripción, con corte, empalmes alternativos o con modificaciones post-
traducción. En estos ejemplos el genoma no sufre cambios y lo que tiene lugar es una modificación dinámica de
la regulación, no de la estructura de los genes.

5. Hay ejemplos importantes de genes que en sí cambian como consecuencia de reordenamiento físico del
genoma, mutaciones.
Traducción
Tiene lugar en los ribosomas, compuesto de rRNA e implica que el tRNA proporcione un enlace molecular entre el código contenido
en la secuencia de bases de mRNA y la secuencia de aminoácidos de la proteína.
La clave para la traducción es un código que relaciona aminoácidos específicos con combinaciones de 3 bases contiguas a lo largo del
mRNA que se llaman codones. (64 codones constituyen el código genético)
- El código es degenerado, debido a que solo existen 20aa y 64 codones, la mayoría de los aa están especificados por más de
un codón.
o Hay codón de inicio que siempre es la metionina AUG, el cual establece el marco de lectura.
o Hay codones de terminación (o sin sentido) UGA, UAA, UAG
Los enlaces moleculares entre los codones y los aa son establecidos a través de la tRNA, en la cual existe un anticodón para cada
codón del mRNA, y con eso se identifica el aa que se debe unir. Se establece un enlace peptídico con el extremo carbonilo de la
cadena en formación. El ribosoma entonces se desliza para leer otro codón del mRNA en dirección 5’-3’
Diversidad de las inmunoglobulinas y los TCR de linfocitos T
Este es un ejemplo único de reagrupamiento somático, mediante el cual cortan y pegan secuencias de DNA en las
células precursoras para dar lugar a un reagrupamiento con extra diversidad.
- Secciones constantes y variables (formadas por segmentos V,D,J y la recombinación, cortes y empalmes.
Exclusión alélica
Tienen lugar solo en una de las copiar de los loci de la Ig y TCR, por lo que se llama exclusión alélica.
También ocurre en las improntas genómicas, en donde se inactiva el cromosoma X de descendencia femenina y
se puede expresar de manera indistinta la copia materna o paterna.
Herramientas utilizadas por la genética molecular humana
La clonación molecular y la PCR representan la solución al problema de obtener grandes cantidades de DNA y RNA con un grado de
pureza suficiente para que se posible su análisis.
Clonación molecular
Su objetivo es aislar un gen o cualquier otra secuencia de DNA y amplificarlo en cantidades suficientes que permitan su estudio.
Implica la transferencia de una secuencia de DNA de interés a una célula de un microorganismo, lego se cultiva éste para que
reproduzca la secuencia de DNA
Enzimas de restricción (endonucleasas de restricción bacterianas)
Enzimas que reconocen secuencias de doble cadena específicas en el DN y las escinden a nivel de los elementos de fosofodiester de
la doble hélice del DNA. Son palíndromos.
- EcoRI digiere las moléculas de DNA con independencia de su origen, las cadenas se pueden unir in vitro mediante la
hibridación de los extremos complementarios.
Vectores
Es una molécula de DNA que puede replicarse de manera autónoma en un huésped, como levadura, bacterias… para después ser
aislado en forma pura y ser analizado. Se usa la E.coli tradicionalmente
Genotecas
Colección de clones cada uno de los cuales contiene un vector al que le ha sido insertado un fragmento diferente del DNA derivado
del DNA o el RNA.
- Genotecas genómicas: contiene fragmentos del DNA genómica generados mediante la digestión parcial con cantidades
limitantes de una enzima de restricción que efectúa cortes en los sitios presentes con una frecuencia elevada en el genoma.
- Genotecas de DNA complementarias (cDNA) son preferibles por que se obtienen solo los exones. Está basada en la acción
de la transcriptasa inversa, una DNA polimerasa dependiente de RNA derivada de retrovirus, que puede sintetizar una
cadena de cDNA de un RNA y luego ésta a un DNA por la DNApolimerasa.
Cribado de genotecas a través de hibridación con sondas de ácidos nucleicos.
Identificación del clon que tiene la secuencia de interés, éntrelos millones de otros clones que tienen otros fragmentos.
Se realiza mediante la técnica de hibridación de ácidos nucleicos, que solo permitan la hibridación de las bases A, T, G, C. sólo las
cadenas con un emparejamiento de bases correcto pueden formar ácidos nucleicos de doble cadena estable.

6. Método de análisis de los ácidos nucleicos
Transferencia de Southern: es el método estándar para analizar fragmentos de DNA generados a través de la digestión con enzimas
de restricción. Cuando el DNA digerido se ha separado y teñido con colorantes fluorescentes. La capacidad es limitada, solo para
mutaciones que dan lugar a un efecto apreciable.
- Se analiza mediante una punción venosa, con fibroblastos de la piel en cultivo, células del líquido amniótico o de las
vellosidades, biopsias
Análisis con sondas de oligonuclétidos con especificidad de alelo: es para mutaciones en donde solo se afecta uno o pocas pares de
bases. La sonda es un oligonucléotido ya que es más chiquito y más sensible.
Reacción en cadena de la polimerasa
Alternativa a la clonación para generar cantidades ilimitades de una secuencia de interés. Puede amplificar una solo molécula de
DNA, por lo que es perfecta para cuando se tienen poco tejido. Consiste en una amplificación enzimática de un fragmento de DNA
(diana) localizado entre dos oligonucléotidos “cebadores”, es una plantilla y se utiliza la DNA polimerasa para sintetizar dos nuevas
cadenas. Este proceso se repite exponencialmente.
- PCR transcriptasa inversa sintetiza primero cDNA a partir de mRNA y luego se añades cebadores de PCR y DNA polimerasa
The Language Of Genomics And Molecular Genetics
Clone: a recombinant DNA molecule containing a gene or other DNA sequence of interest; also, the act of generating such a molecule. Usage: "to
isolate a clone" or "to clone a gene."
Complementary DNA (cDNA): a synthetic DNA made by reverse transcriptase, a special DNA polymerase enzyme that uses messenger RNA
(mRNA) as a template; used to refer to either a single-stranded copy or its double-stranded derivative. Usage: "a cDNA clone," "a cDNA library,"
or "to isolate a cDNA."
Hybridization: the act of two complementary single-stranded nucleic acid molecules forming bonds according to the rules of base pairing (A with
T or U, G with C) and becoming a double-stranded molecule. Usage: "The probe hybridized to a gene sequence."
Library: a collection of recombinant clones from a source known to contain the gene, cDNA, or other DNA sequences of interest. In principle, a
library may contain all the DNA or cDNA sequences represented in the original cell, tissue, or chromosome. Usage: "a muscle cDNA library" or "a
human genomic library."
Ligation: the act of forming phosphodiester bonds to join two double-stranded DNA molecules with the enzyme DNA ligase. Usage: "The
fragments were ligated together."
Microarray: a wafer made of glass, plastic, or silicon onto which a large number of different nucleic acids have been spotted individually in a
matrix pattern; often referred to as a "chip." The array is used as a target for hybridization with probes consisting of complex mixtures of cDNA or
genomic DNA, in order to measure differential gene expression or DNA copy number.
Northern blot: a filter to which RNA has been transferred after gel electrophoresis to separate the RNA molecules by size, named for the compass
point, as a pun on Southern blot (see later); also, the act of generating such a filter and hybridizing it to a specific probe. Usage: "to probe a
Northern blot" or "they did a Northern."
Oligonucleotide: a short strand of nucleic acid, ranging in length from a few base pairs to a few dozen base pairs, often synthesized chemically;
often referred to as an oligo or oligomer. The number of bases is often written with the -mer as a suffix: a 20-mer.
Primers (for PCR): two oligonucleotides, one on each side of a target sequence, designed so that one of the primers is complementary to a
segment of DNA on one strand of a double-stranded DNA molecule and the other is complementary to a segment of DNA on the other strand. A
specific pair of primers serves to prime synthesis of DNA in a PCR reaction. Usage: "I designed primers for PCR."
Probe: a cloned DNA or RNA molecule, labeled with radioactivity or another detectable tracer, used to identify its complementary sequences by
molecular hybridization; also, the act of using such a molecule. Usage: "the β-globin probe" or "to probe a patient's DNA."
Quantitative PCR: a technique that measures in real time the increase in the amount of PCR product being made during the PCR reaction. The
rate of increase can be used as a measure of the amount of template present at the start of the PCR; often referred to as qPCR.
Restriction endonucleases (restriction enzymes): enzymes that recognize specific double-stranded DNA sequences and cleave the DNA at or near
the recognition site. Usage: "a restriction enzyme digest" (or just "a restriction digest") or "the restriction enzyme EcoRI."
Southern blot: a filter to which DNA has been transferred, usually after restriction enzyme digestion and gel electrophoresis to separate DNA
molecules by size (named after the developer of the technique, Ed Southern); also, the act of generating such a filter and hybridizing it to a
specific probe. Usage: "to probe a Southern blot" or "they did a Southern."
Vector: the DNA molecule into which the gene or other DNA fragment of interest is cloned; the resulting recombinant molecule is capable of
replicating in a particular host. Examples include plasmids, bacteriophage lambda, and bacterial artificial chromosomes (BACs). Usage: "a cloning
vector."

7. Variación genética en los individuos y las poblaciones: mutación y polimorfismo
Las secuencias de DNA nuclear de dos seres humanos es idéntica en casi el 99.9%. sin embargo, es precisamente esa pequeña
fracción de diferente de la secuencia del DNA la responsable de la variabilidad determina genéticamente entre las personas.
Mutación
Mutación: se define como cualquier cambio en la secuencia de un nucleótido o en la organización del DNA.
NO todas las mutaciones tienen consecuencias clínicas. Algunas mutaciones pueden conducir a la pérdida completa de la expresión
de ese gen o a la formación de una proteína variante con propiedades alteradas. Sin embargo, algunos cambios en el DNA pueden
no tener efecto fenotípico
- Una mutación en un gen no puede presentar efectos porque el cambio altera la secuencia primaria de aa o porque aunque
lo haga, el cambio resultante en la codificación de ese aminoácido no modifica las propiedades funcionales de la proteína.
Si la mutación ocurre en el DNA de las células que formarán la línea germinal, esa mutación puede transmitirse a las generaciones
futuras, pero si las mutaciones ocurren en DNA de células somáticas se producen por azar en sólo un subconjunto de células de
ciertos tejidos y dan lugar a mosaicismo somático (como en muchos tipos de cáncer) y no pueden ser transmitidas a la siguiente
generación.
Las mutaciones se clasifican en:
Mutaciones Las mutaciones que afectan el número de cromosomas intactas (denominadas aneuploidías) que se originan
genómicas de errores en la segregación de los cromosomas durante la mitosis o la meiosis.
- Son las que con más frecuencia se observan en los seres humanos.
- Responsables de la trisomía 21
- Muchas de estas pueden ser incompatibles con la vida, por lo que el feto se aborta
espontáneamente sin llegar a ser detectado.
Mutaciones Las mutaciones que alteran la estructura de un cromosoma en concreto por reordenación cromosómica.
cromosómicas - Por duplicación o triplicaciones parciales, las deleciones, las inversiones y las traslocaciones.
- Rara vez se perpetúan de generación en generación porque son incompatibles con la vida.
Mutaciones Las mutaciones que alteran genes concretos. Van desde una mutación tan pequeña como la de un solo
génicas nucleótido hasta cambios que pueden afectar a muchos millones de pares de bases (inserción y deleción).
Se originan de dos mecanismos básicos, aunque algunas son espontáneas por agentes mutágenos.
Errores producidos en la replicación del DNA
Normalmente, la mayor parte de los errores al replicar el DNA se corrigen en el momento por enzimas
reparadoras de DNA que primero recortan la cadena aberrante y sustituyen las bases complementarias, en un
proceso que se llama “corrección de pruebas”.
Mutación por fallo en la reparación del DNA dañado
Cuando el DNA es dañado por depurinación, desmetilación, desanimación debido a reacciones con
mutágenos químicos, por exposición a radiación, luz UV, etc. El daño resulta en una mutación permanente.
Mecanismos de mutaciones y sus consecuencias
Sustituciones de nucléotidos
Mutaciones de La sustitución de un único nucléotido (o mutación puntual) en una secuencia de DNA puede alterar el
cambios de sentido código en un triplete de bases y alterar el “significado” de la cadena codificante.
- Ejemplo: hemoglobinopatías
Mutaciones sin Mutaciones que ocasionan una terminación prematura de la traducción) porque al cambiar las pares
sentido de bases crean un codón de terminación. Las consecuencias son:
a. El mRNA que se creó de esa mutación es inestable y se degrada. Imposibilita la traducción
b. Puede a veces destruir el codón de terminación y permitir que la traducción continué sin se
parada, y da una proteína con aminoácidos adicionales.
Mutaciones del Mutación que destruye los sitios de empalme de consenso (corte y empalme), sitios caperuza y sitios
procesamiento del de poliadenilación. Estos procesos responden a secuencias específicas dentro del mismo mRNA.
RNA Existen dos tipos generales de mutaciones de sitios de corte y empalme:
- Para que los intrones de RNS no procesado se separen y los exones se empalmen es necesaria
una secuencia en mRNA situada en la unión exón-intrón (sitio donante 5’ o sitio aceptante 3’).
- Mutación de sustitución de bases del intrón que no afecta a la secuencia misma de los sitios
donantes y aceptantes pero que compiyen con sitios normales durante el procesamiento.
Puntos críticos de Hay puntos donde se tiene más tendencia para la mutación. La principal forma de modificar el DNA

8. mutación humano es por medio de metilación de los residuos de citosina (formando la 5’metilcitosina) sobre
todo cuando están situados enmediatamente 5’a una guanina.
- Transición: sustitución de una purina por otra purina o una pirimidina por pirimidina
- Trasnversión: sustitución de una purina por pirimidina o al revés.
Deleciones e inserciones (también inserción, inversión, fusión y deleción de secuencias de NDA)
Estas mutaciones suelen detectarse por trasferencia Southern del DNA de un paciente o por PCR.
Deleciones e Sólo en u número pequeño de pares de bases.
inserciones pequeñas Cuando el número de bases implicadas NO es múltiplo de tres y cuando ocurren en una secuencia
codificante, el marco de lectura se altera empezando desde el punto donde ocurre deleción o
inserción. Entonces se puede decir que se produce una mutación de cambio de sentido.
Deleciones e Mutaciones en una estructura suficientemente grande como para ser detectada mediante
inserciones grandes transferencia Southern.
Recombinación Deleción o duplicación mediadas por la recombinación entre secuencias muy similares o idénticas de
DNA. (ejemplo: secuencias de DNA repetitivo Alu en intrones del gen de receptor de LDL:
hipercolesterolemia familiar)
- Entrecruzamiento desigual, donde una recombinación que se produzca entre cromosomas
mal apareados o entre cromátides hermanas que pueden ocasionar deleción o duplicación
Mutaciones dinámicas
Implican la amplificación de secuencias repetidas de codones.
- En el caso de repetición en una región codificante, como en el caso de la enfermedad de Huntington
Ocasionará un producto proteico anormal.
- En el caso de repetición en una región transcrita pero no traducida de un gen, como el síndrome del X frágil.
No ocasionará un producto génico normal porque NO codifica pero sí altera la transcripción, el procesamiento o la
traducción.
Tasas de mutación en la línea germinal en seres humanos
La tasa de mutación de un gen suele expresarse como el número de nuevas mutaciones por locus por generación.
- Se mide la incidencia de casos nuevos y esporádicos de una enfermedad genética autosómica dominante o ligada al X que
tenga una penetrancia completa y fenotipo reconocible con claridad en el momento del nacimiento o poco después.
- La tasa de mutación general es alrededor de 10-4 a 10-6 por locus por generación, con mediana de 10-6.
o Si tomamos 10-6 y dado que existen 25,000 genes en el genoma, hay riesgo de 2.6% de mutación nueva en un
locus por generación
o Quiere decir que es probable que al menos 1 de casa 40 personas haya recibido un gen mutado nuevo de uno de
sus progenitores.
Diferencias de género en las tasas de mutaciones
Las nuevas mutaciones pueden producirse en la línea germinal durante cualquier división mitótica, y durante la división meiótica en
la espermatogénesis y ovogénesis.
Mujeres
Se especula que mientras más tiempo pasen los ovocitos sin ser fecundados (en arresto meiótico II), hay mayores probabilidades de
que se produzca la no disyunción. Esto ayuda a explicar porque las trisomías autosómicas de los cormosomas 13. 18 y 21 al igual que
en la aneuploidía se los cromosomas sexuales 47XXX ocurren entre 80-100% de las veces en la línea germinal materna, y el aumento
en su frecuencia al aumentar la edad de ésta.
Hombres
En cambio se tiene una serie de divisiones celulares continuas a lo largo de la vida, y si contamos que hay una base de error de
replicación de 10-10 por base de DNA por división celular, cada espermatogonia diploide tiene 6x109 pares de bases de DNA y 0.6
mutaciones nuevas casa vez que se replique antes de la meiosis (como se cree que tenga 30 divisiones prepuberales y 270
pospuberales, se tienen 180 mutaciones en algún punto del DNA)
- Enfermedades como acondroplasia, síndrome de Apert, Pfeiffer o Crouzon (craneosinostosis) y MEN2A y MEN2B, síndrome
de Duchenne, enfermedad de Huntington, tienen mutaciones responsables en la línea paterna que se incrementan con la
edad.
Diversidad genética
Polimorfismo genético: la secuencia de DNA en exactamente el mismo punto de un cromosoma es muy similar en los cromosomas
de muchos individuos del mundo,
- Cuando una variante es tan común que se encuentra en más del 1% de la población general, constituye lo que se conoce

9. como polimorfismo genético
- Cuando las variantes son en frecuencia menor a 1% se le conoce como variante rara.
Existen muchos tipos de polimorfismo, algunos se producen de centenares de millones de pares de bases, y son originadas por
deleciones, duplicaciones, triplicaciones, etc… NO se asocian con ningún genotipo de enfermedad, pero constituyen un elemento
clave en la investigación y práctica de la genética humana. Son un tema de estudio en bancos de sangre, tipificación de tejidos para
trasplantes y transfusiones.
Tipos de polimorfismos de DNA que se clasifican de acuerdo con la variación de la secuencia del DNA
Polimorfismo de un nucleótido Son los polimorfismos de sólo dos alelos que corresponden a dos bases de distintas que
ocupan un determinado sitio en el genoma.
- Se ha elegido un subconjunto de 10% aprox de los polimorfismos de un nucleótido
más frecuentes para usarlos como marcadores en un mapa de haplotipos.
Polimorfismo de inseción- Comprende las variaciones producidas por la inserción o la deleción (indels) de entre 2 y 100
deleción nucleótidos.
- La mitad son simples, pero solo tienen dos alelos
- La mitad son multialélicos, porque poseen un número variables de un segmento de
DNA que se repite en tándem en un determinada localización.
o Microsatélites (STRP): polimorfismo cortos de repetición en tándem
o Minisatélites (VNTR): repetición en tándem con número variable de copias.
La detección simultánea de polimorfismos VNTR fue uno de los primeros métodos de
determinación de la huella de DNA usados en la prueba de indentidad.
Variación heredada y polimorfismo en las proteínas
Aunque todos los polimorfismos son, en última instancia, el resultado de las diferencias en la secuencia de DNA, se han estudiado
algunos loci polimórficos mediante el examen de las variaciones en las proteínas codificadas por respectivos alelos
- La individualidad química, notable grado en la fabricación de enzimas y productos génicas.
Polimorfismos de los grupos sanguíneos
Los primeros ejemplos de variación de proteínas genéticas determinadas fueron detectados en los antígenos encontrado en la
sangre, llamados de los grupos sanguíneos.
Sistema ABO (los determina locus en el cromosoma 9, AB se determina como codominante y O como recesivo)
4 tipo sanguíneos (A,B, O, AB) en presencia de dos antígenos, A y B en la superficie de los eritrocitos y dos anticuerpos en el
plasma antiA y antiB.
- El alelo B codifica la glicosiltransferasa que reconoce de manera preferente el azúcar D-galactosa y lo añade al término de
una cadena oligosacárido que contiene el antígeno H, creando así el antígeno B.
- El alelo A codifica una forma ligeramente diferente de la enzima que reconoce de manera preferente la N-
acetilgalacrosamina en lugar de D-galactosa y no detecta el antígeno H.
- El alelo O tiene una deleción de un único par de bases en el gen ABO que codifica la región, elimina la actividad de la
transferada en los individuos tipo O
Sistema Rh (cromosoma 1)
Enfermedad hemolítica del recién nacido
Las personas Rh negativas forman anticuerpos anti-Rh tras la exposición a eritrocitos Rh-positivos (problema cuando la mujer
embarazada es Rh negativo y tiene un bebé Rh positivo, en el segundo embarazo porque forma anticuerpos antiRh.
- Se trata mediante inyección de inmunoglobulina Rh entre las semanas 28-32 de gestación y otra después del parto
Complejo mayor de histocompatibilidad
MHC se compone de un gran grupo de genes situados en el brazo corto del cromosoma 6. Los alelos de HLA son codominantes, cada
progenitor tiene dos haplotipos y expresa ambos. Estos loci están situados tan cerca unos de otros que, en una familia, el haplotipo
entero puede trasmitirse como un bloque único al hijo.
- Los loci HLA son los determinantes principales de la tolerancia al trasplante y del rechazo al injerto, por lo que desempeñan
un importante papel en la medicina del trasplante (trasplante de órganos sólidos, pero de médula ósea tiene enfermedad
del injerto contra huésped)

10. Variación genética de las poblaciones: Ley de Hardy-Weinberg
Es para el cálculo de las frecuencias genotípicas a partir de las frecuencias alélicas. La fórmula es una binomial que tiene AA, Aa, aa
osea (p+q)2 = p2 + 2pq + q2
La ley de Hardy Weinberg se basa Las excepciones al cumplimiento de la regla de existencia de poblaciones grandes y de
en estos supuestos emparejamiento aleatorios son:
1. La población es grande y a. Estratificación: población contiene subgrupos
los emparejamientos se b. Emparejamiento dirigido , tendencia a elegir parejas con problemas médicos similares
efectúan al azar con c. Consanguinidad y endogamia
respecto al locus en Las excepciones al mantenimiento de las frecuencias alélicas constantes:
cuestión a. Deriva genética en poblaciones pequeñas (en poblaciones grandes estos efectos se
diluirían) distribución no aleatoria de alelos en determinadas subpoblaciones
2. Las frecuencias alélicas - Efecto fundador, cuando una subpoblación se separa de la original mayor.
permanecen constantes a - Ventaja heterocigótica, es posible que existan ventajas ambientales para los
lo largo del tiempo: heterocigotos como en la malaria y hemoglobinopatías.
a) Tasa de mutación es b. Mutación
inapreciable c. Selección:
b) Los individuos tienen la Depende de su eficacia biológica (fitness o f) que es una medida de hijos de las
misma capacidad de personas afectadas que sobreviven hasta la edad reproductiva.
emparejarse - F=1 cuando tiene la misma posibilidad de estar representado en la siguiente
c) No hay inmigración generación que un alelo normal
significativa - F=0 cuando alelo causa muerte o esterilidad, la selección actúa contra él de forma
radical
Coeficiente de selección 1-f y cuando la enfermedad genética limita la reproducción de
forma tan grave que la eficacia biológica es cero.
d. Migración y flujo génico (lenta difusión de genes a través de una barrera reproductiva,
recial, cultural y no necesariamente geográfica)