Simposio de Trauma y Cuidado Intensivo - "Carlos Ever Gonzalez", Popayán Mayo 2009, Universidad del Cauca.

1. ANTIBIOTICOS y
RESISTENCIA MICROBIANA
Dr FRANCISCO MOLINA
Internista - Intensivista - Epidemiólogo CUB ( UPB ) -CORBIC

2. 12
Mandamientos
del CDC para el
control
antimicrobiano

3. !LOS 12 MANDAMIENTOS !
12 Aisle el contagio
11 Aisle el patógeno
Prevenga la transmisión
10 Pare el tto cuando curado
9 Decir NO a la Vanco
8 Tratar la infección, no colonización
7 Tratar la infección, no contaminación
Uso Racional Antibióticos.
6 Acceso al experto
5 Use Epidemiología local
4 Prácticas de control de antibióticos Dx y tto efectivo
3 Dirigido al patógeno
2 Retirar catéter
Prevenga infecciones
1 Vacunar
Centers for Disease Control, 2002

4. FARMACODINAMIAS
Concentración
Cmax:MIC
AUC:MIC
MIC
T>MIC PAE
0
Tiempo (h)
AUC = Area bajo la curva concentracion–tiempo
Cmax = Maxima concentration

5. PK / PD – FARMACODINAMICAS - ADME
T>MIC AUC:MIC Cmax:MIC
Ejemplos B-lactámicos Azitromicina Fluoroquinolonas
Carbapenem Fluoroquinolonas Aminoglicósidos
Claritromicina Tigeciclina Metronidazol
Linezolid Aminoglicósidos
Linezolid
Muerte Tiempo-dependiente Concentración- Concentración-
dependiente dependiente
Optimizar duración Maximizar Maximizar
de exposición exposición exposición
Drusano & Craig. J Chemother 1997;9:38–44
Drusano et al. Clin Microbiol Infect 1998;4 (Suppl. 2):S27–41

6. < 20 L / kg >100 L / kg
Crit Care Med 2009; 37: 840-851

8. Aminoglicósidos: relación Cmax:MIC ratio
y respuesta clínica
Respuesta (% )
100 92
89
83
80
70
65
60 55
40
20
0
2 4 6 8 10 12
Cmax :MIC
Moore et al. J Infect Dis 1987;155:93–99

9. QUINOLONAS
Concentración
MPC
200
AUC:MIC
VENTANA
125 SELECCION MBC
MUTACION
50-60: GRAM -
30-40: GRAM +
M IC
0
Tiempo (h)

10. Neumococo = AUC:MIC
AUC:MIC
400 188
300
65–212
200
24–149
100
20–44
0
Ciprofloxacina Levofloxacina Gatifloxacina Moxifloxacina
750 mg 500 mg 400 mg 400 mg
Grant & Nicolau. Antibiotics for Clinicians 1999;3(Suppl. 1):21–28

11. VANCOMICINA
Concentración
MPC
1 gr cada 12 hs
MBC
382
M IC
0
Tiempo (h)

12. La falla renal y relación AUC/MIC

13.  -Lactámicos: optimizar la
exposición
• El óptimo nivel de exposición varía así
T>MIC :
~ 60–70% para cefalosporinas
60–
~ 50% para penicilinas
~ 40% para carbapenems
Drusano. Clin Infect Dis 2003;36(Suppl. 1):S42–S50

14. Meropenem 1 gr administered
as a 0.5-h or 3 h-infusion
0.5- h-
Concentration (µg/mL)
100
0.5-h
10 3-h
MIC (4 µg/mL)
1
0.1
0 2 4 6 8
Time (hours)
Dandekar. ICAAC 2002 [Abstr. A-1386]

15. Mortalidad 14 d: Infusión Vs Intermitente of Pip / tazo
P=
0.04
Mortalidad
(%) P = NS
(n = 61) (n = 54) (n = 41) (n = 38)
APACHE-II Contrasts are
Lodise T, B Lomaestro, GL Drusano. Clin Infect Dis. 2007;44:357-363
Significant

16. EFECTO INOCULO
• Desde el punto de vista práctico este se ve al no
obtenerse respuesta clínica con un antibiótico
dosificado con base en un antibiograma con MICs in
Vitro para un número “ x “ de unidades formadoras de
colonias (UFC) que son menores a la concentración
real de bacterias en el foco infeccioso.

17. Tigeciclina. Unión a la sub-unidad ribosomal 30s
sub-
Comparación tetraciclina-tigeciclina
tetraciclina-
La cadena lateral le
tetraciclina confiere una fuerza
de unión 5 veces
mayor
Inhibe la síntesis proteica
tigeciclina
X 5 minociclina
X 20 tetraciclina
Olson MW, Antimicrob Agent Chemother, Junio 2006
Felmingham D. J. Chemother, August 2005.

18. PROTECCION RIBOSOMAL
Tet A-E y Tet K
Bloqueo del sitio de Tigeciclina puede unirse a
pesar del bloqueo
unión (tetraciclina)
BOMBAS DE EFLUJO
Tet M - Tet O
Bomba Bomba
de eflujo de eflujo
Tetraciclina es Tigeciclina no es
bombeada al exterior afectada por la bomba
Felmingham D. J. Chemother, August 2005.

19. Farmacología de Tigeciclina
Concentraciones Séricas en Estado Estable
Escala log de concentración (µg/mL)
10 • Farmacocinética lineal
Farmacociné
• Cmax = 0.911 µg/mL1
0.62 µg/mL2
• Cmin = 0.13 µg/mL
1
• AUC0-24h = 4.7 µg•h/mL
• t½ = 42 horas
• Vss = 639 L, significativa captación de
captació
tejidos
0.1
0.01 1
después de 100mg
2despuésde 10 días de 50 mg BID
0 2 4 6 8 10 12
Tiempo Post-dosis (hr)
.
Rello J. J Chemother. 2005;17(suppl 1):12-22.
Datos en Archivo, Wyeth Pharmaceuticals Inc.
25

20. Distribución de Tigeciclina en
Tejido vs. Suero
Tejido/ Fluído Relación Tejido/Suero
Vesícula biliara 38-
38-veces
Colona 2.1-
2.1-veces
Fluido de ampolla de la piel b 26% menor que el suero
Células alveolaresb 78-
78-suero
Fluido de recubrimiento epitelial b 32% mayor que el suero
Pulmóna 8.6-
8.6-veces
Fluido sinovial a 0.58-
0.58-veces
Huesoa 0.35-
0.35-veces
La significancia clínica de los parámetros farmacocinéticos se deconoce.
a Los pacientes recibieron una sola dosis de 100-mg IV de tigeciclina antes de la cirugía. No ha sido evaluado en estudios de dosis múltiple
b Los sujetos sanos recibieron una sola dosis de 100-mg IV de tigeciclina seguida por 50 mg IV q12h.
•Heterogenicidad del hueso
•Fuerte unión al hueso
•Insolubilidad de la matriz ósea
•Inestabilidad de tigeciclina a los solventes
de extracción
Saunders et al, J Pharm Biomed Anal. 2008 Nov 4;48(3):866-75.

21. Concentraciones de Tigeciclina en
Suero y Tejidos
Falagas et al. Curr Drug Metab. 2009 Jan;10(1):13-21.

22. Metabolismo y Excreción de Tigeciclina
• Unión a proteínas de la tigeciclina
circulante en plasma 71-87%
71- Excreción
• Se elimina primariamente por la vía biliar/
fecal inalterada 8%
Otro
• No afecta la actividad de las isoformas del
citocromo (CYP) P450 33%
59% Orina
• Tiene un bajo potencial de interacciones Bilis/Heces (22% sin cambios)
medicamentosas
.
Rello J. J Chemother. 2005;17 (Suppl 1):12-22.
1):12-

23. Farmacodinamia de Tigeciclina en Humanos
• IPTB (Fase II y III)
– ABC/CIM = 12.5 para infecciones causadas por estreptococos y estafilococos
• Meagher et al. Poster P1184, 15th ECCMID, Copenhagen 2005
• IIA (Fase II y III)
– ABC/CIM = 6.96 para infecciones predominantemente causadas por
enterobacterias & B. fragilis
• Passerell, et al. Poster A-1155, 45th ICAAC, Washington DC 2005
A-

24. Actividad In Vitro de Tigeciclina frente a
MDR-Acinetobacter baumannii*
*resistente a tigeciclina, polimixina B, amikacina, imipenem, levofloxacina, piperacilina-tazobactam y gentamicina
Moland Antimicrob Agents Chemother. doi:10.1128/AAC.01581 -07
doi:10.1128/AAC.01581-

25. Tigeciclina y bacteremia en
pacientes de los ensayos clínicos
Trial n cure (%) global cure (%)
IPPBc*(1) 23 19 (82,6) 86,5
IIAc**(1) 40 33 (82,5) 86,1
NAC***(2) 22 20 (90,9) 89,7
*infecciones de piel y partes blandas complicadas (la mayoría por SAMR)
* *infección intra-addominal complicada (la mayoría por E.coli y Bacteroides spp.)
intra-
* * *neumonía adquirida en la comunidad (todas por S.pneumoniae)
S.pneumoniae)
1Ellis- Grosse
Ellis- et al. ECCMID 2206;P1783
2Dartois et al. ECCMID 2007;P848

26. Tigeciclina: pK-pD
pK-
• Farmacocinética linear con t½ = 42 hrs
• Generalmente bacteriostático con EPA dosis-dependiente
dosis-
• AUC/MIC es el target farmacodinámico que correlaciona con
eficacia clínica.
clínica.
• El elevado Vd, larga t½ y altas concentraciones tisulares pueden
explicar las tasas de curación a pesar de los bajos niveles
curació
séricos.
ricos.

27. RESISTENCIA MICROBIANA

28. MRSA
• Allteración del sitio de unión
– Nueva proteina unidora penicilina — PBP 2' (PBP 2a)
– Encodada cromosómicamente ( gen mecA )
mecA
– Gen transportado en un elemento móbil genético —
staphylococcal cassette chromosome mec (SCCmec)
(SCCmec)
Adq Comun : I – II – III
Nosocomial: IV ( PVL ) – V
PVL = tratamiento Clindamicina ?
– DX: CEFOXITINA < 20mm
20mm
Hiramatsu et al. Trends Microbiol 2001;9:486–493
Berger-Bachi & Rohrer. Arch Microbiol 2002;178:165–171

29. MRSA
EFLUJO
GEN msr A = R (Eritromicina) S(Clindamicina)
ALTERACION RIBOSOMAL
GEN erm = R (Eritromicina) S(Clindamicina):Inducible
S(Clindamicina):Inducible
GEN erm = R (Eritromicina) R(Clindamicina):Constitutiva
R(Clindamicina):Constitutiva
DX: D TEST

30. “D Test” – positivo
15 mm
ALTERACION
RIBOSOMAL E CC
2
15
GEN erm =
R (Eritromicina)
S (Clindamicina)
Inducible
GEN erm =
R (Eritromicina)
R( Clindamicina)
Constitutiva
Jorgensen JH et al. JCM 42:1800-1802, 2004
42:1800-

31. MECANISMOS DE RESISTENCIA EN GRAM ( - )
Membrana externa
D2 porina
OmpF
OmpC
Espacio
beta lactamasas Periplásmico
Membrana interna
PBP2
PBP2 PBP1b PBP3
PB1a

32. CLASES ( AMBLER )
• A : 2b Amplio espectro (TEM- SHV)
(TEM-
2be BLEES
2e Cefalosporinasas(CTX)
2f Carbapenemasas (KPC)
• B : Carbapenemasas (VIM y IMP)
(VIM
• C : AmpC
• D : Oxas ( CTX – Cloxacilina- Carbapenemasas)
Cloxacilina-

33. Klebsiella pneumoniae
– Amikacin S
– Ampicillin R
– Aztreonam S
– Ceftazidime R
– Cefepime S
– Ceftriaxone S
– Cefotaxime S
– Meropenem S
– Levofloxacin R
– Pip/tazobactam S

34. Cultivo con BLEEs
DISCO DOBLE : con 10 mcg clavulanato ( inhibe más de 5 mm)

35. BLEE Y CORRELACION CON LOS MIC EN EL
LABORATORIO.
% / pacientes
MIC(g/ml) Experimentan falla Muerte en los 14 dias
Tto con Cefalosporina
de bacteremia
8 100 (6/6) 33 (2/6)
4 67 (2/3) 0 (0/3)
2 33 (1/3) 0 (0/3)
1 27 (3/11) 18 (2/11)
Total 54 (15/28)
Paterson et al. J Clin Microbiol 2001;2200-2212

36. BLEES
• Claves para la detección :
CIM >2 µg/ml para cefpodoxime, ceftazidime, aztreonam,
cefotaxime or ceftriaxone
Vs CIM >1 µg/ml
.
EN TODA E COLI - KLEBSIELLA : Se debera tamizar con
prueba confirmatoria SIEMPRE.
– Se esta sobreestimando la posibilidad de BLEEs ? NO
– Falso (-) : Amp C
(-

37. REPORTE DE LABORATORIO
Enterobacter cloacae
– Amikacina S
– Ampicilina R
– Cefazolina R
– Ceftazidime S
– Cefepime S
– Ceftriaxone S
– Gentamicin S
– Levofloxacin S

38. Qué bacterias producen AmpC?
• Cromosomal
– Mayoría de Enterobacteriaceae excepto Klebsiella spp. & Proteus
spp.
spp.
– AMPCES : Aereomona, Morganella, Providencia, Citrobacter,
ereomona, organella, ovidencia, itrobacter,
Enterobacter y Serratia
– P. aeruginosa y Acinetobacter
• Mediada por Plásmidos
– Raro pero en aumento : CMY, BIL, ACT, MOX etc.
etc.
– Escape genético del cromosoma de Citrobacter, Enterobacter &
Morganella spp.
spp.

39. Test Organism
Lawn culture: on disk
E. coli ATCC 25922
Test AmpC

40. Pseudomonas aeruginosas
amikacina S
cefepime S
ceftazidime S
ceftriaxone S
gentamicin S
meropenem S
imipenem R
piperacillin S
trimeth-
trimeth-sulfa R
Cierre de porina oprD

41. REPORTE DE LABORATORIO
Pseudomonas aeruginosa
• amikacina S
cefepime S
ceftazidime S
ceftriaxone R
gentamicin S
meropenem R
imipenem S
piperacillin S
trimeth-
trimeth-sulfa R

42. Bombas de Eflujo
Antibiótico
Porina
Entra Sale
Pared celular
Interior
Bomba Activa

43. Pseudomonas aeruginosas
amikacina R
cefepime R
ceftazidime R
ceftriaxone R
aztreonam S
meropenem R
imipenem R
piperacillin R
trimeth-
trimeth-sulfa R

44. CARBAPENEMASAS
CROMOSOMICA Y PLASMIDICA
• Metalloenzima : Resitencia a TODOS los antibióticos y
sensibilidad al Aztreonam.
VIM y IMP ( 30 % similitud ): en P.aeruginosa, Acinetobacter
Usualmente alta R a ceftazidime : CIM > 64 con R variable a
carbapenems. Transmisión por transposones. CLASE B
• KPC – 1-2-3: CLASE A
• Serina ( SME1,2,3 ) sólo encontrada en Serratia
• OXA 23-24-25-26-40-48: CLASE D
23-24-25-26-40-

46. Problemas diagnósticos con las
carbapenemasas
• Sospecharla en toda Enterobacteriacea R a carbapenem
en
( pero esto es fácil !! ) Ej: Ertapenem o MIC intermedios
• Hiperproducción de AmpC o BLEE + cierre de porinas :
la mayoría de las Enterobacteriaceae R a carbapenem son (
puede que no en sitios endemicos para KPC )

47. Test Hodge Modificado
• Mueller-Hinton E. coli ATCC 25923
• Meropenem (o Imipenem) 10 ug
• Línea control negativa
• Línea positiva que crece el micro-organismo con KPC
KPC -
KPC +

48. Sensibilidad de la Klebsiella pneumoniae en todas las INAD
GRUVECO

49. GRUVECO