Antibioticoterapia y resistencia microbiana

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Simposio de Trauma y Cuidado Intensivo - "Carlos Ever Gonzalez", Popayán Mayo 2009, Universidad del Cauca.

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Antibioticoterapia y resistencia microbiana

  1. 1. ANTIBIOTICOS y RESISTENCIA MICROBIANA Dr FRANCISCO MOLINA Internista - Intensivista - Epidemiólogo CUB ( UPB ) -CORBIC
  2. 2. 12 Mandamientos del CDC para el control antimicrobiano
  3. 3. !LOS 12 MANDAMIENTOS ! 12 Aisle el contagio 11 Aisle el patógeno Prevenga la transmisión 10 Pare el tto cuando curado 9 Decir NO a la Vanco 8 Tratar la infección, no colonización 7 Tratar la infección, no contaminación Uso Racional Antibióticos. 6 Acceso al experto 5 Use Epidemiología local 4 Prácticas de control de antibióticos Dx y tto efectivo 3 Dirigido al patógeno 2 Retirar catéter Prevenga infecciones 1 Vacunar Centers for Disease Control, 2002
  4. 4. FARMACODINAMIAS Concentración Cmax:MIC AUC:MIC MIC T>MIC PAE 0 Tiempo (h) AUC = Area bajo la curva concentracion–tiempo Cmax = Maxima concentration
  5. 5. PK / PD – FARMACODINAMICAS - ADME T>MIC AUC:MIC Cmax:MIC Ejemplos B-lactámicos Azitromicina Fluoroquinolonas Carbapenem Fluoroquinolonas Aminoglicósidos Claritromicina Tigeciclina Metronidazol Linezolid Aminoglicósidos Linezolid Muerte Tiempo-dependiente Concentración- Concentración- dependiente dependiente Optimizar duración Maximizar Maximizar de exposición exposición exposición Drusano & Craig. J Chemother 1997;9:38–44 Drusano et al. Clin Microbiol Infect 1998;4 (Suppl. 2):S27–41
  6. 6. < 20 L / kg >100 L / kg Crit Care Med 2009; 37: 840-851
  7. 7. Aminoglicósidos: relación Cmax:MIC ratio y respuesta clínica Respuesta (% ) 100 92 89 83 80 70 65 60 55 40 20 0 2 4 6 8 10 12 Cmax :MIC Moore et al. J Infect Dis 1987;155:93–99
  8. 8. QUINOLONAS Concentración MPC 200 AUC:MIC VENTANA 125 SELECCION MBC MUTACION 50-60: GRAM - 30-40: GRAM + M IC 0 Tiempo (h)
  9. 9. Neumococo = AUC:MIC AUC:MIC 400 188 300 65–212 200 24–149 100 20–44 0 Ciprofloxacina Levofloxacina Gatifloxacina Moxifloxacina 750 mg 500 mg 400 mg 400 mg Grant & Nicolau. Antibiotics for Clinicians 1999;3(Suppl. 1):21–28
  10. 10. VANCOMICINA Concentración MPC 1 gr cada 12 hs MBC 382 M IC 0 Tiempo (h)
  11. 11. La falla renal y relación AUC/MIC
  12. 12.  -Lactámicos: optimizar la exposición • El óptimo nivel de exposición varía así T>MIC : ~ 60–70% para cefalosporinas 60– ~ 50% para penicilinas ~ 40% para carbapenems Drusano. Clin Infect Dis 2003;36(Suppl. 1):S42–S50
  13. 13. Meropenem 1 gr administered as a 0.5-h or 3 h-infusion 0.5- h- Concentration (µg/mL) 100 0.5-h 10 3-h MIC (4 µg/mL) 1 0.1 0 2 4 6 8 Time (hours) Dandekar. ICAAC 2002 [Abstr. A-1386]
  14. 14. Mortalidad 14 d: Infusión Vs Intermitente of Pip / tazo P= 0.04 Mortalidad (%) P = NS (n = 61) (n = 54) (n = 41) (n = 38) APACHE-II Contrasts are Lodise T, B Lomaestro, GL Drusano. Clin Infect Dis. 2007;44:357-363 Significant
  15. 15. EFECTO INOCULO • Desde el punto de vista práctico este se ve al no obtenerse respuesta clínica con un antibiótico dosificado con base en un antibiograma con MICs in Vitro para un número “ x “ de unidades formadoras de colonias (UFC) que son menores a la concentración real de bacterias en el foco infeccioso.
  16. 16. Tigeciclina. Unión a la sub-unidad ribosomal 30s sub- Comparación tetraciclina-tigeciclina tetraciclina- La cadena lateral le tetraciclina confiere una fuerza de unión 5 veces mayor Inhibe la síntesis proteica tigeciclina X 5 minociclina X 20 tetraciclina Olson MW, Antimicrob Agent Chemother, Junio 2006 Felmingham D. J. Chemother, August 2005.
  17. 17. PROTECCION RIBOSOMAL Tet A-E y Tet K Bloqueo del sitio de Tigeciclina puede unirse a pesar del bloqueo unión (tetraciclina) BOMBAS DE EFLUJO Tet M - Tet O Bomba Bomba de eflujo de eflujo Tetraciclina es Tigeciclina no es bombeada al exterior afectada por la bomba Felmingham D. J. Chemother, August 2005.
  18. 18. Farmacología de Tigeciclina Concentraciones Séricas en Estado Estable Escala log de concentración (µg/mL) 10 • Farmacocinética lineal Farmacociné • Cmax = 0.911 µg/mL1 0.62 µg/mL2 • Cmin = 0.13 µg/mL 1 • AUC0-24h = 4.7 µg•h/mL • t½ = 42 horas • Vss = 639 L, significativa captación de captació tejidos 0.1 0.01 1 después de 100mg 2despuésde 10 días de 50 mg BID 0 2 4 6 8 10 12 Tiempo Post-dosis (hr) . Rello J. J Chemother. 2005;17(suppl 1):12-22. Datos en Archivo, Wyeth Pharmaceuticals Inc. 25
  19. 19. Distribución de Tigeciclina en Tejido vs. Suero Tejido/ Fluído Relación Tejido/Suero Vesícula biliara 38- 38-veces Colona 2.1- 2.1-veces Fluido de ampolla de la piel b 26% menor que el suero Células alveolaresb 78- 78-suero Fluido de recubrimiento epitelial b 32% mayor que el suero Pulmóna 8.6- 8.6-veces Fluido sinovial a 0.58- 0.58-veces Huesoa 0.35- 0.35-veces La significancia clínica de los parámetros farmacocinéticos se deconoce. a Los pacientes recibieron una sola dosis de 100-mg IV de tigeciclina antes de la cirugía. No ha sido evaluado en estudios de dosis múltiple b Los sujetos sanos recibieron una sola dosis de 100-mg IV de tigeciclina seguida por 50 mg IV q12h. •Heterogenicidad del hueso •Fuerte unión al hueso •Insolubilidad de la matriz ósea •Inestabilidad de tigeciclina a los solventes de extracción Saunders et al, J Pharm Biomed Anal. 2008 Nov 4;48(3):866-75.
  20. 20. Concentraciones de Tigeciclina en Suero y Tejidos Falagas et al. Curr Drug Metab. 2009 Jan;10(1):13-21.
  21. 21. Metabolismo y Excreción de Tigeciclina • Unión a proteínas de la tigeciclina circulante en plasma 71-87% 71- Excreción • Se elimina primariamente por la vía biliar/ fecal inalterada 8% Otro • No afecta la actividad de las isoformas del citocromo (CYP) P450 33% 59% Orina • Tiene un bajo potencial de interacciones Bilis/Heces (22% sin cambios) medicamentosas . Rello J. J Chemother. 2005;17 (Suppl 1):12-22. 1):12-
  22. 22. Farmacodinamia de Tigeciclina en Humanos • IPTB (Fase II y III) – ABC/CIM = 12.5 para infecciones causadas por estreptococos y estafilococos • Meagher et al. Poster P1184, 15th ECCMID, Copenhagen 2005 • IIA (Fase II y III) – ABC/CIM = 6.96 para infecciones predominantemente causadas por enterobacterias & B. fragilis • Passerell, et al. Poster A-1155, 45th ICAAC, Washington DC 2005 A-
  23. 23. Actividad In Vitro de Tigeciclina frente a MDR-Acinetobacter baumannii* *resistente a tigeciclina, polimixina B, amikacina, imipenem, levofloxacina, piperacilina-tazobactam y gentamicina Moland Antimicrob Agents Chemother. doi:10.1128/AAC.01581 -07 doi:10.1128/AAC.01581-
  24. 24. Tigeciclina y bacteremia en pacientes de los ensayos clínicos Trial n cure (%) global cure (%) IPPBc*(1) 23 19 (82,6) 86,5 IIAc**(1) 40 33 (82,5) 86,1 NAC***(2) 22 20 (90,9) 89,7 *infecciones de piel y partes blandas complicadas (la mayoría por SAMR) * *infección intra-addominal complicada (la mayoría por E.coli y Bacteroides spp.) intra- * * *neumonía adquirida en la comunidad (todas por S.pneumoniae) S.pneumoniae) 1Ellis- Grosse Ellis- et al. ECCMID 2206;P1783 2Dartois et al. ECCMID 2007;P848
  25. 25. Tigeciclina: pK-pD pK- • Farmacocinética linear con t½ = 42 hrs • Generalmente bacteriostático con EPA dosis-dependiente dosis- • AUC/MIC es el target farmacodinámico que correlaciona con eficacia clínica. clínica. • El elevado Vd, larga t½ y altas concentraciones tisulares pueden explicar las tasas de curación a pesar de los bajos niveles curació séricos. ricos.
  26. 26. RESISTENCIA MICROBIANA
  27. 27. MRSA • Allteración del sitio de unión – Nueva proteina unidora penicilina — PBP 2' (PBP 2a) – Encodada cromosómicamente ( gen mecA ) mecA – Gen transportado en un elemento móbil genético — staphylococcal cassette chromosome mec (SCCmec) (SCCmec) Adq Comun : I – II – III Nosocomial: IV ( PVL ) – V PVL = tratamiento Clindamicina ? – DX: CEFOXITINA < 20mm 20mm Hiramatsu et al. Trends Microbiol 2001;9:486–493 Berger-Bachi & Rohrer. Arch Microbiol 2002;178:165–171
  28. 28. MRSA EFLUJO GEN msr A = R (Eritromicina) S(Clindamicina) ALTERACION RIBOSOMAL GEN erm = R (Eritromicina) S(Clindamicina):Inducible S(Clindamicina):Inducible GEN erm = R (Eritromicina) R(Clindamicina):Constitutiva R(Clindamicina):Constitutiva DX: D TEST
  29. 29. “D Test” – positivo 15 mm ALTERACION RIBOSOMAL E CC 2 15 GEN erm = R (Eritromicina) S (Clindamicina) Inducible GEN erm = R (Eritromicina) R( Clindamicina) Constitutiva Jorgensen JH et al. JCM 42:1800-1802, 2004 42:1800-
  30. 30. MECANISMOS DE RESISTENCIA EN GRAM ( - ) Membrana externa D2 porina OmpF OmpC Espacio beta lactamasas Periplásmico Membrana interna PBP2 PBP2 PBP1b PBP3 PB1a
  31. 31. CLASES ( AMBLER ) • A : 2b Amplio espectro (TEM- SHV) (TEM- 2be BLEES 2e Cefalosporinasas(CTX) 2f Carbapenemasas (KPC) • B : Carbapenemasas (VIM y IMP) (VIM • C : AmpC • D : Oxas ( CTX – Cloxacilina- Carbapenemasas) Cloxacilina-
  32. 32. Klebsiella pneumoniae – Amikacin S – Ampicillin R – Aztreonam S – Ceftazidime R – Cefepime S – Ceftriaxone S – Cefotaxime S – Meropenem S – Levofloxacin R – Pip/tazobactam S
  33. 33. Cultivo con BLEEs DISCO DOBLE : con 10 mcg clavulanato ( inhibe más de 5 mm)
  34. 34. BLEE Y CORRELACION CON LOS MIC EN EL LABORATORIO. % / pacientes MIC(g/ml) Experimentan falla Muerte en los 14 dias Tto con Cefalosporina de bacteremia 8 100 (6/6) 33 (2/6) 4 67 (2/3) 0 (0/3) 2 33 (1/3) 0 (0/3) 1 27 (3/11) 18 (2/11) Total 54 (15/28) Paterson et al. J Clin Microbiol 2001;2200-2212
  35. 35. BLEES • Claves para la detección : CIM >2 µg/ml para cefpodoxime, ceftazidime, aztreonam, cefotaxime or ceftriaxone Vs CIM >1 µg/ml . EN TODA E COLI - KLEBSIELLA : Se debera tamizar con prueba confirmatoria SIEMPRE. – Se esta sobreestimando la posibilidad de BLEEs ? NO – Falso (-) : Amp C (-
  36. 36. REPORTE DE LABORATORIO Enterobacter cloacae – Amikacina S – Ampicilina R – Cefazolina R – Ceftazidime S – Cefepime S – Ceftriaxone S – Gentamicin S – Levofloxacin S
  37. 37. Qué bacterias producen AmpC? • Cromosomal – Mayoría de Enterobacteriaceae excepto Klebsiella spp. & Proteus spp. spp. – AMPCES : Aereomona, Morganella, Providencia, Citrobacter, ereomona, organella, ovidencia, itrobacter, Enterobacter y Serratia – P. aeruginosa y Acinetobacter • Mediada por Plásmidos – Raro pero en aumento : CMY, BIL, ACT, MOX etc. etc. – Escape genético del cromosoma de Citrobacter, Enterobacter & Morganella spp. spp.
  38. 38. Test Organism Lawn culture: on disk E. coli ATCC 25922 Test AmpC
  39. 39. Pseudomonas aeruginosas amikacina S cefepime S ceftazidime S ceftriaxone S gentamicin S meropenem S imipenem R piperacillin S trimeth- trimeth-sulfa R Cierre de porina oprD
  40. 40. REPORTE DE LABORATORIO Pseudomonas aeruginosa • amikacina S cefepime S ceftazidime S ceftriaxone R gentamicin S meropenem R imipenem S piperacillin S trimeth- trimeth-sulfa R
  41. 41. Bombas de Eflujo Antibiótico Porina Entra Sale Pared celular Interior Bomba Activa
  42. 42. Pseudomonas aeruginosas amikacina R cefepime R ceftazidime R ceftriaxone R aztreonam S meropenem R imipenem R piperacillin R trimeth- trimeth-sulfa R
  43. 43. CARBAPENEMASAS CROMOSOMICA Y PLASMIDICA • Metalloenzima : Resitencia a TODOS los antibióticos y sensibilidad al Aztreonam. VIM y IMP ( 30 % similitud ): en P.aeruginosa, Acinetobacter Usualmente alta R a ceftazidime : CIM > 64 con R variable a carbapenems. Transmisión por transposones. CLASE B • KPC – 1-2-3: CLASE A • Serina ( SME1,2,3 ) sólo encontrada en Serratia • OXA 23-24-25-26-40-48: CLASE D 23-24-25-26-40-
  44. 44. Problemas diagnósticos con las carbapenemasas • Sospecharla en toda Enterobacteriacea R a carbapenem en ( pero esto es fácil !! ) Ej: Ertapenem o MIC intermedios • Hiperproducción de AmpC o BLEE + cierre de porinas : la mayoría de las Enterobacteriaceae R a carbapenem son ( puede que no en sitios endemicos para KPC )
  45. 45. Test Hodge Modificado • Mueller-Hinton E. coli ATCC 25923 • Meropenem (o Imipenem) 10 ug • Línea control negativa • Línea positiva que crece el micro-organismo con KPC KPC - KPC +
  46. 46. Sensibilidad de la Klebsiella pneumoniae en todas las INAD GRUVECO
  47. 47. GRUVECO

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