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    Gastro cb py cep Gastro cb py cep Presentation Transcript

    • Colangitis Esclerosan te Primaria Cirrosis Biliar Primaria Hospital Regional Lic.Adolfo López Mateos Andrés Pérez Barceló RMI
    • Colangitis Esclerosante Primaria Enfermedad colestàsica crónica de origen desconocido caracterizada por destrucciòn progresiva de conductos biliares asociada a inflamaciòn difusa y fibrosis que eventualmente desencadena cirrosis y malignidad ...
    • Colangitis Esclerosante Primaria Descrita inicialmente a mediados de 1850 con una presentaciòn clinica compleja, 100 años despues relacionada con EII Incidencia y Prevalencia varia alrededor del mundo. Geoepidemiología Prevalencia en Norteamèrica 6-16 casos por 100,000 habitantes Incidencia 1-100,000 Media de edad del diagnòstico de CEP es 41 años Mas Comùn en hombres. Pacientes diagnosticados a menudo incidentalmente, alrededor de 50% son asintomàticos.
    • Colangitis Esclerosante Primaria 5 años posterior al diagnòstico de CBP asintomatica 22% muestra sintomas clìnicos, posteiror a 6 años 76% tiene alguna evidencia de progresiòn de la enfermedad (bioquìmica, clìnica o radiogràfica) Aumento de incidencia de CEP a lo largo del tiempo Fatiga a menudo presente al inicio de diagnòstico
    • Colangitis Esclerosante Primaria Mayor numero de estudios recientes en paises asiàticos a desencadenado nuevo interés en estudio de CEP Variaciones Geoepidemiològicas--> menor incidencia de asociación con enfermedad Inflamatoria Intestinal → 37% de los pacientes en Asia y en Sur de Europa, en comparación 60-80% en norte de Europa y Norteamèrica Solo 1-4% de pacientes con CUCI desarrolla colangitis esclerosante de importancia clìnica “Nacimiento” de una entidad clinica asociada pero diferente de Colangitis Esclerosante con niveles elevados de IgG4
    • Colangitis Esclerosante Primaria Impacto actual
    • Colangitis Esclerosante Primaria FISIOPATOLOGIA CEP se asocia a Antigenos de CMH HLA B-28 y DR3-DR4
    • Colangitis Esclerosante Primaria – FISIOPATOLOGIA – Toxicidad o Inmunopatologìa?? Estudios Genèticos de asociaciòn Toxicidad de àcidos biliares Eje intestino-Hìgado – –
    • Colangitis Esclerosante Primaria
    • Colangitis Esclerosante Primaria
    • Colangitis Esclerosante Primaria Fisiopatologìa Lesiòn progresiva y crònica se produce en conductos biliares pequeños, medianos y grandes con una fibrosis inflamatoria concentrica y obliterante En enfermedad temprana los cambios estan confinados a los espacios porta con infiltrado de linfocitos, celulas plasmàticas y neutròfilos. Histologicamente el grado de inflamaciòn no corresponde con la fibrosis y su gravedad. El riesgo de displasia y neoplasia bilair no se correlaciona con la duraciòn o severidad de la fibrosis biliar.
    • Colangitis Esclerosante Primaria Fisiopatologìa
    • Colangitis Esclerosante Primaria V Colangitis ¿primaria o secundaria? CX
    • Colangitis Esclerosante Primaria Colangitis esclerosante – IgG4 Enfermedad Multisitèmica Rel IgG4
    • Colangitis Esclerosante Primaria Presentaciòn Clínica 50% asintomàticos al inicio de diagnòstico Sintomas generales, principalmente fatiga Dolor abdominal (37%). Ictericia (30%) y fiebre (17%)
    • Colangitis Esclerosante Primaria Ictericia Obstructiva Progresiva Fatiga, Prurito (hasta ser incontrolable) Anorexia e Indigestiòn En etapas avanzadas –> Osteoporosis y malabsorciòn de vitaminas liposolubles En pacientes con CUCI + CEP Ausencia de afecciòn rectal e ileìtis manifiesta
    • Colangitis Esclerosante Primaria Hallazgos clínicos CEP + EII
    • Colangitis Esclerosante Primaria Laboratorio
    • Colangitis Esclerosante Primaria Marcadores Bioquímicos Incremento en los niveles séricos de fosfatasa alcalina es la anormalidad bioquìmica mas comùn detectada En algunos casos es la ùnica alteracion observada y puede variar en el curso de la enfermedad Los niveles de Aminotransferasas suelen ser normales → Hay reportes de disminuciòn de 3-4 veces el limite normal en pacientes con CEP Niveles aumentados de Aminotransferasas sugieren obstrucciòn aguda de via biliar o sindrome de sobreposiciòn con HAI
    • Colangitis Esclerosante Primaria Marcadores Bioquímicos Bilirrubinas son tipicamente normales Niveles de albúmina, INR, Plaquetas son típicamente normales a menos que se encuentre ya cirrosis hepática e hipertensiòn portal. Alta sospecha clìnica en alteraciones de funcionamiento hepàtico en pacientes con EII
    • Colangitis Esclerosante Primaria Marcadores Bioquímicos Marcadores bioquìmicos CEP esta asociada en alta proporciòn con autoanticuerpos no especìficos. No hay un marcador serològico especìfico para el diagnòstico de CEP Se debe realizar diagnóstico diferencial con marcadores para HAI, CE IgG4 + PAI
    • Colangitis Esclerosante Primaria IMAGEN Colangiografìa es la forma mas conveniente de evaluar a pacientes con sospecha de CEP Los Hallazgos caracterìsticos incluyen estructuras anulares multifocales en via biliar intra y extrahepàtica con segmentos alternados normales y dilatados. Colangiorresonancia a sustituido a CPRE como estudio de elección No invasiva Evita radiación Mejor costo-efectividad
    • Colangitis Esclerosante Primaria Biopsia hepàtica Tìpicamente no es necesaria para diagnosticar Colagitis Esclerosante Pirimaria Se requiere si se desea documentar CEP de conductos pequeños o en sospecha de dignòsticos diferenciales como HAI, CE IgG4 Hallazgos en CEP no son específicos debido a la participaciòn heterogenea de la via biliar El hallazgo clàsico de fibrosis ductal (papel de cebolla) periductales en el espacio porta se encuentra raramente en la
    • Colangitis Esclerosante Primaria Variaciones clínicas CEP de pequeños conductos – Mejor pronòstico, 20% evoluciona a grandes conductos en 7-10 años. Menor riesgo de colangiocarcinoma Colangiocarcinoma. – 10% de los pacientes. Debe descartarse desde el diagnòstico de CEP. Asociaciòn con IgG4 Sindrome de sobreposiciòn (HAI)
    • Colangitis Esclerosante Primaria TRATAMIENTO ÀCIDO URSODESOXICÓLICO AASLD → Contraindica el uso de AUDC EASLD → No lo recomienda ni contraindica basado en falta de estudios
    • Colangitis Esclerosante Primaria TRATAMIENTO INMUNOSUPRESORES Esteroides, Etanercept, tacrolimus, Ciclosporina, azatioprina, metotrexate e infliximab No han mostrado beneficios clìnicos Pacientes con evidencia de HAI-CEP deben ser tratados con terapia inmunosupresora en base a esquemas de tx para HAI
    • Colangitis Esclerosante Primaria TRATAMIENTO TERAPIA ENDOSCOPICA Vigilancia de lesiones premalignas TRASPLANTE HEPATICO – Adecuada tolerancia – Indicaciones relacionadas con complicaiones,falta de respuesta a tratmaiento, prurito incontrolable, colangitis recurrente
    • Colangitis Esclerosante Primaria
    • Colangitis Esclerosante Primaria Recomendaciones
    • CIRROSIS BILIAR PRIMARIA
    • Cirrosis Biliar Primaria DEFINICIÓN Enfermedad hepática granulomatosa crónica de naturaleza inmunitaria caracterizada por destrucciòn de conductos biliares intrahepàticos (pequeños, lobares e interlobares) , colestasis y en algunos casos cirrosis
    • Cirrosis Biliar Primaria Antecedentes 1761 → Decrita inicialmente por patólogo Giovanni Battista Morgagni 1851 → Adisson u Gull estudio de misma patología 1965 → Reconocimiento de Autoanticuerpos mitocondriales (AMA`s) por Walker y cols 1987 → Antigenos fueron clonados e identificados como subunidades de complejo piruvato deshidrogenasa
    • Cirrosis Biliar Primaria Epidemiologìa Asociación con otras enfermedades de origen autoinmune Característica la presencia de anticuerpos antimitocondriales Mujeres son mas afectadas entre la 5ta y 6ta década de la vida en 9 de 10 casos Puede existir afección en personas mas jóvenes, incluso niños
    • Cirrosis Biliar Primaria Epidemiología Progresión lenta Incidencia de 10-12 casos por millón de personas año Prevalencia 100-300 casos por millón (creciente). Reportes de hasta 402. AMA en la población general puede ser ta alto como 0.5% Riesgo acumulado de desarrollo de CBP en pacientes con Historia familiar de la enfermedad, Historia de infecciones vaginales y del tracto urinario, comorbilidades con enfermedades autoinmunes, tabaquismo pasado o presente, uso de esmalte de uñas y tinte en el cabello.
    • Cirrosis Biliar Primaria Epidemiologìa
    • Cirrosis Biliar Primaria Epidemiología Enfermedades autoinmunes asociadas:
    • Cirrosis Biliar Primaria Fisiopatología 3 puntos a seguir para el entendimiento de la patogenia: 1) Presencia de AMA previa a enfermedad hepatica clìnica sugiere una perdida de la tolerancia de autoantigenos mitocondriales como un evento temprano independiente para el desarrollo de la enfermedad
    • Cirrosis Biliar Primaria Fisiopatología 3 puntos a seguir para el entendimiento de la patogenia: 2) A pesar de que el Autoantìgeno se encuentra presente en todas las celulas nucleadas, la respuesta inmune solo esta restringida a celulas epiteliales de la via biliar intrahepàtica y en cierto grado a glandulas salivales y lacrimales
    • Cirrosis Biliar Primaria Fisiopatología 3 puntos a seguir para el entendimiento de la patogenia: 3) La recurrencia de Cirrosis Biliar Primaria en pacientes postrasplantados apoya la idea de que las celulas epiteliales de los conductos biliares es un objetivo genèrico y no el unico
    • Cirrosis Biliar Primaria Fisiopatología Similiar a otros complejos de enfermedades autoinmunitarias la susceptibilidad genètica y la interacciòn con factores ambientales es necesaria para desencadenar la enfermedad 1-6% de pacientes con CBP tiene al menos 1 familiar con enfermedad manifiesta. 63% de concordancia entre gemelos monocigotos Relación con polimorfismos de Antigenos HLA DBQ B1, IL12A, IL12RB2 y STAT
    • Cirrosis Biliar Primaria Fisiopatología Criterios de Witebsky a favor y en contra de origen autoinmune de CBP A favor de autoinmunidad: 1. Anticuerpos séricos especìficos 2. Células T autorreactivas 3. Transferencia adaptativa de colangitis usando ceulas T Cdb+ (modelos murinos) 4. Defectos funcionales regulatorios de Celulas T 5. Predominio femenino 6. Comorbilidades autoinmunes 7. Asociaciòn CMH
    • Cirrosis Biliar Primaria Fisiopatología Criterios de Witebsky a favor y en contra de origen autoinmune de CBP En contra de autoinmunidad: 1. Ausencia de enfermedad después de transferencia anticuerpos (en ratones) 2. Ausencia de correlaciòn entre el titulo de anticuerpos antimitocondriales y la severidad de la enfermedad 3. Falla a la respuesta con inmunosupresores
    • Cirrosis Biliar Primaria Fisiopatología
    • Cirrosis Biliar Primaria Manifestaciones clínicas Los hallazgos clínicos y la historia natural de la enfermedad varia ampliamente entre pacientes, desde asintomática y lentamente progresiva hasta sintomática y deterioro rapido. Aumento de detecciòn de enfermedad asintomàtica por laboratorios de rutina. 2/3 de los pacientes inicialmente asintomáticos desarolla enfermedad hepatica sintomática a los 5 años del diagnóstico. 1/3 se mantiene libre de síntomas en muchos años
    • Cirrosis Biliar Primaria Manifestaciones clínicas Fatiga aunque poco específica es el síntoma mas común en CBP → en 80% de los pacientes y mas de 40% de los síntomas en enfermedad moderada-severa. Síntomas relacionados a colestasis crónica → prurito es el mas típico 20-70% de pacientes, usualmente precedido de ictericia – Colestasis → Componentes pruritogénicos: – 1. Acidos biliares – 2. Agentes opioides endogenos – 3. Lisofosfolipasa autotaxina (neoplasias e inmunidad)
    • Cirrosis Biliar Primaria Manifestaciones clínicas Disminuciòn de la densidad mineral òsea es comùn--> Osteopenia 33%, Osteoporosis 11% Hipercolesterolemia → Aumento de HDL. No incrementa el riesgo cardiovascular o ateroesclerosis temprana Complicaciones de Cirrosisi hepatica por CBP solo difieren en presentaciòn clìnica en la presetnaciòn temprana de vàrices esofàgicas antes de otras manifestaciones de hipertensiòn portal La incidencia de CHC es similar que en otras enfermedades en estadios avanzados.
    • Cirrosis Biliar Primaria Diagnóstico Debe ser sospechado de acuerdo a Historia clínica y hallazgos de laboratorio correspondientes con enfermedad colestàsica. Hallazgos de elevaciòn de fosfatasa alcalina Elevaciòn de Aminotransferasas e Inmunoglobulinas (principalmente IgM)
    • Cirrosis Biliar Primaria Diagnóstico 2 de los siguientes 3 crierios establecen el diagnóstico: – 1. Anticuerpos antimitocondriales séricos con titulos 1:40 o mayor – 2. Aumento de la cifra de fostasa alcalina al menos 1.5 por arriba del limite normal por mas de 24 semanas – 3. Hallazgos histológicos caracetrìsticos, especialmentecolangitis no supurativa o lesion de conductos biliares interlobulares
    • Cirrosis Biliar Primaria Diagnóstico
    • Cirrosis Biliar Primaria Diferencial vs Sobreposición Razòn Fosfatasa alcalina/TGO <1.5 Niveles de IgG elevados Anticuerpos antimusculo liso >1:80
    • Cirrosis Biliar Primaria Historia Natural de la Enfermedad
    • Cirrosis Biliar Primaria Tratamiento Muchos agentes en estudio, mismos limitados por enfermedad poco comùn, variabilidad de presentación clínica y sx de sobreposición (se necesitan estudios grandes, multicentricos y por largo tiempo) Àcido ursodesoxicòlico Sal biliar polar hidrofìlica, normalmente <3% de sales biliares totales. 13-15 mg/kg/dìa dividido en 3 dosis
    • Cirrosis Biliar Primaria Tratamiento Àcido Ursodesoxicólico El mecanismo de acciòn en CBP permanece poco claro Reducciòn en cantidad de àcidos biliares primarios y puede regular la señalización celular y evitar la apoptosis Ensayos clinicos aleatorizados controlados → todos muestran mejoría sustancial de los marcadores sericos de colestasis. Efecto en la supervivencia solo evidenciado en 1 solo estudio Tiene el potencial de prevenir la hipertension portal y varices esofàgicas, retardando el tiempo para trasplante de hìgado. Mejor resultado en Nivels de Bilirrubina mayor a 24 mmol/L
    • Cirrosis Biliar Primaria Tratamiento Alternativas cuando el tratmiento con AUD no logrò una respuesta completa estan siendo estudiados. Agonista del receptor Farnesoid X No esta establecido beneficio con uso de esteroides. Solo en sindromes de sobreposiciòn con HAI Tratamiento de sintomas y comorbilidades
    • Cirrosis Biliar Primaria Tratamiento
    • Cirrosis Biliar Primaria Es una indicaciòn común de trasplante hepático El procedimiento es solo efectivo en pacientes con hepatipatìa en etapa terminal, Indicaciones que no difieren con otras causas. Cirrosis descompensada Ascitis refractaria a diuréticos Peritonitis bacteriana espontanea Hemorragia variceal recurrente Encefalopatìa Carcinoma hepatocelular Sobrevida postrasplante 92% a 1 año y 85% a 5 años. Tasa de recurrencia 30% a 10 años
    • BIBLIOGRAFIA 1. JOHN E. EATON,1 JAYANT A. TALWALKAR. Pathogenesis of Primary Sclerosing Cholangitis and Advances in Diagnosis and Management. GASTROENTEROLOGY 2013;-:116 2. Tom H. Karlsen1,2, Kirsten Muri Boberg. Update on primary sclerosing cholangitis. Journal of Hepatology 2013 vol. 59 j 571–582 3. Gideon M Hirschfi eld, Tom H Karlsen, Keith D Lindor, David H Adams. Primary sclerosing cholangitis. www.thelancet.com Published online June 28, 2013 4. Atsushi Tanaka*, Hajime Takikawa. Geoepidemiology of primary sclerosing cholangitis: A critical review.Journal of Autoimmunity xxx (2013) 1-6. 5. Carlo Selmi, Christopher L Bowlus, M Eric Gershwin, Ross L Coppel. Primary biliary cirrhosis. Lancet 2011; 377: 1600–09 6. James M Neuberger. Primary biliary cirrhosis. Autoinmune Liver disease. 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved 7. Li Wang, Feng-Chun Zhang. Connective tissue diseases in primary biliary cirrhosis: A population-based cohort study. World J Gastroenterol 2013 August 21; 19(31): 5131-5137