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Ciclofosfamida en Autoinmunidad
 

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    Ciclofosfamida en Autoinmunidad Ciclofosfamida en Autoinmunidad Presentation Transcript

    • Ciclofosfamida en Autoinmunidad¿Cuándo, A Quién y Cómo?José Leonardo Pérez Fernández, MD, Esp (c)Hospitalario Reumatología-AutoinmunidadCREA-Mederi
    • Contenido• Generalidades• Farmacodinamica – Farmacocinética• Monitoreo• Toxicidad• Contraindicaciones• Dosificación y esquemas en enfermedadesautoinmunes.• Conclusiones.
    • Ciclofosfamida• Se inicio a usar en 1943.• Aplasias medulares en soldados expuestos a gasmostaza durante la segunda guerra mundial• Fue desarrollada e introducida en medicina clínicaalrededor de los años 50s. (1)• Uno de los mas potentes medicamentosinmunosupresores disponibles.• 1973, Alan Winkelstein demostro CYC es un inhibidorefectivo de la respuesta inmune celular (2).1. Brock N et al. Cancer Res 1989;49:1–7.2. Winkelstein A et al. Blood 1973;41:273–84.
    • FarmacologíaCohen JL et al. J Pharmacol Exp Ther 1970;174:206–10
    • FarmacologíaCYC es unaprodroga –requiereactivación. Oxidada porSistema deoxidasas defunción mixtahepáticas.A Ph fisiológico(7.4) la mostazade fosforamidatiene altaactividadalquilante.Efecto citotoxico –Unión covalentegrupos alquilos delDNA.Generafracciones deDNA resistentes adesnaturalización.Apoptosis
    • Inhibición celular y humoral• Celular• CYC causa disminución decélulas:• CD4 (+)• CD25 (+)• Foxp3• HumoralZhu LP et al. J Clin Invest 1987;79:1082–90.Milojevic D et al. Pediatr. Rheumatol Online J 2008;6:20.
    • Farmacocinética• Administrada I.V o V.O• Sin diferencias en cuanto a eficacia.• Fracción limitada CYC se une a proteína(principalmente mostaza)• Vida media 6.5 horas.• Metabolitos activos disponibles 2-3 h.Bagley CM Jr et al. Cancer Res 1973;33:226–33.
    • FarmacocinéticaBioactivacion C. P450CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A4 and 3A5formation de 4-hidroxiciclofosfamida.Desintoxicación:NADPHAldehído deshidrogenasas.Glutatión transferasas.Polimorfismos están asociadoscon falla terapéutica ytoxicidad.Pinto N et al. Pharmacogenomics 2009;10:1897–903.
    • Farmacocinética• Índice terapéutico estrecho– metabolismo puede serafectado por otrosmedicamentos.• La mayoría es excretada porvía renal.• Excreción fecal yrespiratoria es mínima• 1/5 es excretada sincambios – se correlacionacon TFG• 4/5 son convertidos a sumetabolito activo.• Pacientes con TFG < 10ml/ml debe ajustarse ladosis 50%.Haubitz M et al. Kidney Int 2002;61:1495–501.
    • MonitoreoReducir el riesgo de efectos adversos – Reconocimientotemprano.Medida empleada ObjetivoHemograma y función renalantes de la aplicaciónAjuste de dosisLeucopenia –neutropeniaContraindicaciónHemograma y parcial de orinaal día 14Estimar el nadir de leucocitos.Leucopenia temprana Controles seriados.Uroanalisis Antes y después de laaplicaciónón del bolo.Dia 15 posterior CYC.Lapraik C et al. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1615–6.
    • Monitoreo• Hematuria (microscópica/macroscópica)• Síntomas de cistitis.• Deben ser estudiados con citología, uroanalisis• Siempre morfología eritrocitaria en orina.Lapraik C et al. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1615–6.
    • Detección y prevención de efectos adversos potencialesMedida Efecto EvidenciaMESNA Protección contra toxicidad urotelial CTrimetoprim/Sulfametoxazolo pentamidinaProfilaxis Pneumocystis jirovecci B, CProfilaxis antimicótica Según el caso debe ser considerado CMupirocina Nasal Durante el tratamiento – S. Aureus. CCitología Screening para NIC CConsejería Probabilidad de infertilidad – antes y durante eltratamiento.CScreening TBC Individualizar (PPD, BK) CVacunación Neumococo - Influenza CLapraik C et al. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1615–6.
    • • Efectos adversos tóxicos secundarios a la infusión requieren:• Disminución de la dosis /Descontinuación del tratamiento.• El mayor riesgo de toxicidad / dosis acumulativa.• La dosis oral diaria /mas riesgo de efectos tóxicos que losbolos (dosis acumulativa menor) (1)• Los efectos tóxicos no solo dependen de la dosis tambiénestán involucrados polimorfismos genéticos (enzimashepáticas) (2)• Interacción entre medicamentos.Toxicidad1) Haubitz M et al. Arthritis Rheum 1998;41: 1835–442) Ekhart C et al.Pharmacogenet Genomics 2008;18:1009–15
    • Interacción con medicamentosLas interacciones se deben principalmente a activación oinhibición enzimática.No se deben aplicar vacunas vivas durante el tratamiento.Los pacientes pueden recibir vacunas inactivas.
    • Interacción con medicamentosMedicamento Mecanismo de interacción Resultado clínicoVacunas virales obacterianas atenuadasRiesgo de infeccióndiseminadaPotencia la replicación delos microorganismos porinmunocompromiso.Anti TNF Incrementa el riesgo deinfecciónMielo y/oinmunosupresión.Leflunomida Incrementa el riesgo deinfecciónMielo o inmunosupresiónClozapina Mas riesgo de toxicidadhematológicaAgranulocitois
    • Interacción con medicamentosMedicamento Mecanismo de interacción Resultado clínicoAlopurinol Aumenta la toxicidad de CYC pordism. metabolismoMielosupresion.Digoxina CYC inhibe absorción de digoxina enEnterocitoEfecto insuficiente dedigoxina.Inh proteasa Inh. CYP450 Incrementa niveles CYCHidroclorotiazida Desconocido Aumenta mielosupresion.Warfarina Desconocido Aumenta la actividadanticoagulante.Azatioprina Desconocido Hepatotoicidad ymielosupresion.
    • ToxicidadToxicidadGonadalToxicidadVesicalInfecciones Misceláneas
    • Toxicidad gonadal Hombres• Causa disminución del conteo de espermatozoides.• Hay reportes sobre el uso de Testosterona ayuda a prevenirlos efectos sobre la espermatogénesis (1)• Almacenamiento de gametos masculinos antes del régimende CYC ha sido exitoso (2)1) Masala A et al. Ann Intern Med 1997;126:292–52) Dooley MA et al. Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4:250–7
    • Toxicidad gonadal en mujeres• Enfermedades autoinmunes – genero femenino – edadfértil• Falla Ovárica prematura – amenorreahipergonadotropica (1)• Depende: Edad al inicio, dosis acumulativa ypolimorfismos genéticos (1)1. The PREGO-Study. Autoimmun Rev 2006;5:269–72
    • Toxicidad gonadal en mujeres• Tratamiento con analogos (GnRH) Leuprolide o AnalogosLH-RH) goserelina han sido asociados con reduccion defalla ovarica prematura y menopausia tempranaiatrogenica (1).• La probabilidad de Falla ovarica puede ser estimada porel gado de inmunosupresion – medicion del conteo deNeutrofilos antes del pulso de CYC (neutropenia – Fallaovarica) (2).1. Somers EC et al. Arthritis Rheum 2005;52:2761–72. McDermott EM et al. Ann Rheum Dis 1996;55:224–9
    • Toxicidad vesical• CYC asociada con incremento de cistitis hemorrágica y cáncerde vejiga (1)• Mas asociado con CYC oral.• Asociado con aldehído insaturado de la acroleína.(2)1) Talar-Williams C et al. Ann Intern Med 1996;124:477–84.2) Al-Rawithi S et al. Bone Marrow Transplant 1998;22:485–90.
    • Prevención toxicidad vesical• MESNA (uromitexan) (2-mercaptoetano sulfonato)• Forma un enlace con Acroleína generando un compuesto notoxico – efecto protector mucosa vesical.• Evidencia controvertida.• Estudios realizados con Ifosfamida.• Resultados derivados de pacientes con cáncer.• La relevancia en pacientes con Autoinmunidad es incierta(validez?). (1)1) Monach PA et al. Arthritis Rheum 2010;62:9–21
    • Estrategias de prevención• Hiperhidratacion antes y en las primeras horas después de lainfusión (estrategia segura, económica e igualmente efectiva aMESNA) (1)• Diuresis forzada.• Asociaciones de BK poliomavirus con cistitis hemorrágica.Shepherd JD et al . J Clin Oncol 1991;9:2016–20.
    • Infecciones• CYC factor de riesgo infecciones oportunistas, bacterianas yvirales.• P. jirovecci. La probabilidad aumenta si hay Leucopenia ycombinación con corticoides (1).• TMP-Sx Esta recomendado a pacientes con:• Leucopenia – Linfopenia – Hipocomplementemia – altas dosisde corticoides y enfermedad renal activa (2)1) Pryor BD et al. Arthritis Rheum 1996;39:1475–822) Gupta D et al.J Clin Rheumatol 2008;14:267–72
    • Infecciones• CYC riesgo para infección Herpes Zoster HR= 4.2 (95% CI 1.6-11.5)(1)• Aciclovir Intravenoso es la elección.• Posterior a infección aguda se debe hacer switch con valaciclovir ofamciclovir oral.• CYC riego de infección o reactivación de VPH y mas probabilidad deNeoplasia intraepitelial cervical, incidencia global fue de 9.8% en 3años (2)• Cada incremento de 1 gramo de CYC I.V aumenta el riesgo de NICun 13 % (p= 0.04) Citología antes y después del tratamiento (6meses)1) Wolfe F et al. Rheumatology (Oxford) 2006;45:1370–5.2) Ognenovski VM et al. J Rheumatol 2004;31:1763–7
    • Misceláneas• Hiponatremia.• Pacientes tercera edad y esta asociada a soluciones durante lafase de hidratación.• Soluciones Isotónicas deben ser empleadas.• Otros efectos:• Alopecia, Fibrosis pulmonar, toxicidad miocárdica, reacciónanafiláctica y hepatotoxicidad.
    • Toxicidad por ciclofosfamida y posibles IntervencionesToxicidad Gonadal Intervenciones.Mujeres: Falla Ovárica Prematura Leuprolide o goserelinaHombres: disminución conteoespermatozoides.Cryopreservacion gametos.Toxicidad VesicalCistitis – Cáncer de vejiga, MESNA – Hiperhidratacion – Diuresisforzada – uroanálisis – vigilancia clínica.InfeccionesP. Jirovecci TMP-Sx – Pentamidina – Dapsona.Herpes zoster Aciclovir I.VVPH Citología – búsqueda NICMisceláneas EKG –Ionograma – Perfil Hepático – Rx detórax.
    • Contraindicaciones• Categoría D en el embarazo• Teratógeno especialmente en el primer trimestre.• Recomendaciones de Austrian Society for Rheumatology El embarazo debe evitarse durante el tratamiento y 6 mesesdespués de haber terminado el mismo.• No hay evidencia con respecto a su uso en 2 y 3 trimestre delembarazo.Janssen NM et al. Arch Intern Med 2000;160: 610–9
    • Contraindicaciones• Lactancia materna esta contraindicada –mielosupresionneonatal.• Contraindicado en infecciones sistémicas activas.• Se debe descartar proceso infeccioso previo a su indicación.• Cistitis activa y obstrucción de la vía urinaria.Groot K et al. Nephrol Dial Transplant 2001;16:2018–27.
    • Dosificación• Propósito: Garantizar control de la actividad de la enfermedady reducir al máximo la toxicidad.• Inicialmente se dan dosis de inducción posteriormente se dandosis de mantenimiento.• Inducción: Periodo de terapia intensiva con el objetivo demejorar de forma aguda la respuesta clínica en paciente conenfermedad activa.• Mantenimiento: Periodo de terapia menos intensiva seguidaa terapia de inducción para mantener al paciente libre deenfermedad activa.Borchers AT et al. Autoimmun Rev. 2012 Dec;12(2):174-94
    • Enfermedades autoinmunes• Lupus Eritematoso sistémico• Vasculitis ANCA positivo.• Poliarteritis nodosa resistente a corticoide• Esclerodermia.
    • Ciclofosfamida en Nefritis LúpicaEURO Lupus• Probabilidad de remisión • Infecciones severasHR 0.50 (95% confidence interval0.17–1.47; p= 0.20)HR 1.26 (95% confidence interval0.72–2.21; p = 0.36).
    • Recomendaciones EURO Lupus• Pulsos Metilprednsilona 1 gramo I.V / 3 -1 mg/kg/d• Ciclofosfamida 500 mg IV una vez cada 2 semanas por untotal de 6 dosis.• Mantenimiento Azatioprina.DCruz DP et al. Lupus 2009 Sep;18(10):875-7
    • Esquemas - tratamiento Nefritis LúpicaCYC dosis intervalo Total DuraciónNIH 500-1000mg/m2Mensual 6 bolos 6 mesesEurolupus 500 mg Cada 15 días 6 bolos 3 mesesConsideraciones y Limitaciones:Usados en pacientes blancos con ancestría europeaNefritis Lupica clase III y clase IVPacientes hispánicos responden menos a CYC.Borchers AT et al. Autoimmun Rev. 2012 Dec;12(2):174-94
    • Esclerodermia• Ensayo clínico, doble ciego, aleatorizado, placebo controlado.• Pacientes con SSc y enfermedad pulmonar intersticial.• 158 pacientes en el análisis: 79 CYC y 79 Placebo.• Medición espirometrica inicial y a los 12 meses.La diferencia absoluta en el % de CVF a los 12 meses fue de2.53% (IC 0.28 – 4.79%, p 0.03) a favor de la CYC.Tashkin DP et al. N Engl J Med 2006;354: 2655–66.
    • Respondedores a la Ciclofosfamida en SScDefinición de respondedor:1) Mejoría puntaje Rodnan modificado (>5/51)2) Capacidad vital forzada ( incremento o no deterioro >10)3) DLCO (incremento o no deterioro >10%)4) Test función pulmonar (respondedor tanto CVF como DLCO)Becker MO et al. Ann Rheum Dis 2012 Dec;71(12):2061-2
    • Respondedores a la Ciclofosfamida en SScVariable Resultado – respondedores.Pacientes fueron respondedores 35/39 (89.7%)Puntaje de Rodnan modificado 20/39 (51.3%)DLCO 19/39 (41.3%)FVC 27/39 (65.1%)Pruebas de f. pulmonar (DLCO / FVC) 15/39 (38.5%)Todos los criterios 6/39 (15.4%)Becker MO et al. Ann Rheum Dis. 2012 Dec;71(12):2061-2
    • Ciclofosfamida en vasculitis• Recomendaciones EULAR• Se recomienda una combinación de ciclofosfamida (I.V o VO) +Glucocorticoides para inducción de remisión de Vasculitis depequeño y mediano vaso (1A).• 1 A: Poliangiitis con granulomatosis / poliangiitismicroscópica.• 1 B: Poliarteritis nodosa / Poliangiitis con eosinofilia.Mukhtyar C et al. Ann Rheum Dis. 2009 Mar;68(3):310-7
    • Indicaciones EUVAS• Ciclofosfamida I.V 1.2 mg / kg (max 1.2 gramos) cada 2semanas los 3 primeros pulsos y continuar infusiones cada 3semanas por los segundos 3 pulsos.• Ajuste según función renal y Edad.• El ajuste para tratamiento V.O :• > 60 anos / reducir 25% de la dosis.• > 75 anos / Reducir 50% de la dosis.Mukhtyar C et al. Ann Rheum Dis. 2009 Mar;68(3):310-7
    • Reducción de la dosis de ciclofosfamidasegún niveles de creatinina y edad.BSR and BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associatedvasculitisEdad (anos) Creatinina 1.5 – 3.5 mg/dl Creatinina 3.5 – 5.7< 60 15 mg/kg/bolo 12.5 mg/kg/bolo>60 - <70 12.5 mg/kg/bolo 10 mg/kg/bolo> 70 10 mg/kg/bolo 7.5 mg/kg/boloMukhtyar C et al. Ann Rheum Dis. 2009 Mar;68(3):310-7
    • Conclusiones• Ciclofosfamida tiene un índice terapéutico estrecho y estaasociada con múltiples complicaciones PREVENIBLES.• Gran parte de la evidencia ha sido reportada en pacientes conneoplasias hematológicas.• La evidencia en población latinoamericana o hispánicoslatinoamericanos es limitada.• Su uso ha sido satisfactorio en enfermedades autoinmunes -principalmente manifestaciones sistémicas y actividad clínica.
    • GRACIAS!