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Controversias en enfermedad celiaca.
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Controversias en enfermedad celiaca.

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  • 1. CONTROVERSIAS EN ENFERMEDAD CELIACA Dra. Eva Martínez-Ojinaga Nodal Gastroenterología y Nutrición Hospital Infantil La Paz
  • 2.  Enfermedad celiaca Conceptos: Oslo 2011  Nuevos conceptos: sensibilidad al gluten no celiaca Herramientas diagnósticas Nuevos criterios ESPGHAN 2012  Prevención Lactancia materna Gluten
  • 3. Definición  Alteración sistémica de carácter autoinmune desencadenada por el consumo de gluten y prolaminas en individuos genéticamente predispuestos. Combinación variable de: Manifestaciones clínicas gluten-dependientes Presencia de autoanticuerpos específicos HLA DQ2/DQ8 Enteropatía
  • 4. OSLO (2011) CLINICA Clásica (antes típica) Diarrea Malnutrición Síndrome malabsortivo: pérdida de peso, esteatorrea, edemas No clásica (antes atípica) Sin síndrome malabsortivo Manifestaciones digestivas/ extraintestinales
  • 5. CLINICA SEROLOGIA ALT. HISTOLOGICAS Asintomático/ Subclínico (antes silente) NO + + Potencial (antes latente) Latente ESPGHAN 2012 SI SI/NO + +/- / HLA + - - Autoinmunidad celiaca NO + No realizada OSLO (2011)
  • 6. Trastornos relacionados con gluten (antes intolerancia/ sensibilidad al gluten) Dermatitis herpetiforme Ataxia gluten- dependiente Sensibilidad al gluten no celiaca (SGNC) OSLO (2011)
  • 7. SENSIBILIDAD AL GLUTEN NO CELIACA (SGNC)  Manifestación sintomática, por la ingesta de gluten en personas en las cuales ha sido excluida EC y alergia al trigo, y que responde a dieta sin gluten Ingesta de gluten Patogénesis Autoinmune Alérgica No AI No alérgica •EC •DH •Ataxia •Alergia al trigo •SGNC 1 2 3
  • 8. HERRAMIENTAS DIAGNÓSTICAS  Serología: AGA, DGP, ATGt, EMA  HLA  Biopsia LIES
  • 9. F. Koning et al. Pathomechanisms in celiac disease. Best Pract Res Cl Ga 2005; 19(3): 373-387
  • 10. RESPUESTA INMUNE  Innata: LIES de la mucosa  Adaptativa: linfocitos submucosa Humoral Celular Antígeno exógeno: gliadina Autoantígenos: transglutaminasa tisular
  • 11. SEROLOGÍA  Anticuerpos antigliadina (AGA) IgA e IgG  Anticuerpos antipéptidos deaminados de la gliadina (anti DGP) IgA e IG  Anticuerpos antitransglutaminasa tisular (ATG)  Anticuerpos antiendomisio (EMA)
  • 12. SEROLOGIA. CONSIDERACIONES  Niveles de IgA.  IgG menos específico  Edad  Consumo de gluten:  “Provocación”  No < 6 meses  Inmunosupresores  No muestras en saliva ni heces
  • 13. AGA IgA/ IgG  S:70-95%. E: 80-94%  VPP: 30 %  Relación con la ingesta de gluten. Respuesta inmune normal frente a antígeno.  Útiles en < 2 años pero no recomendados
  • 14. DPG IgG  S:>90% E: >95%  VPP: >80%  Se elevan solo en celiacos, no en individuos sanos  Especialmente indicados en : < 2 años Déficit IgA
  • 15. AGA y DGP AGA IgG y/o IgA AGA IgE Anti DGP IgG y/o IgA EMA y ATGt IgA EC + - + + D. Herpetiforme + - +/- +/- Ataxia + - +/- +/- Alergia al trigo + + - - SGNC + - - -
  • 16. EMA  S: 85-98% E: 97-100%  VPP:98-100%  IFI: Laboriosa, subjetiva  Utilidad: Confirmar resultado de ATG 2ª muestra para Dx según nuevos criterios
  • 17. Anti TGt  S: 91-95% E: 95-97%  VPP: 95-98%  Fácil, ELISA  Si > 100 U/ml: atrofia moderada-severa  Trangresiones.  ATGt IgG vida media mas larga
  • 18. Anti TGt  Posibles FN: Dieta pobre en gluten Enteropatía pierde proteínas Inmunosupresores < 2 años
  • 19. Anti TGt  Posibles FP Niveles medios sin EMA (+) Otras enf AI Enf hepáticas Tumores Daño tisular
  • 20. KITS RAPIDOS (POC)  Semicuantitativo  Test combinado  Alta S (96%) y E (97%)  VPP 68%  VPN 99.8 %  Teórica utilidad como cribado, siempre confirmar.
  • 21. ESTUDIO HLA  HLA DQ2 y/o DQ8  Alto VPN  95% DQ2, resto DQ8  30% portadores sanos. 3% desarrollarán EC (10% entre familiares)  DNA 4 alelos: riesgo  SNPs
  • 22. BIOPSIA •Orientación •Vellosidades/ cripta/ relación vellosidad/cripta •Linfocitosis intraepitelial •Clasificación de Marsh Oberhauer •Análisis de LIES por citometría de flujo •Depósitos de ATGt en la mucosa intestinal
  • 23. BIOPSIA. OBJECIONES - Limitaciones: - Mal orientada, muestras inadecuada, lesión parcheada. NO ESPECÍFICA - Falsos positivos: 1. Giardiasis 2. Sprue tropical 3. Enf Crohn 4. Enteropatía AI 5. Isquemia
  • 24. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS  INTERLAKE  ESPGHAN 1990  ESPGHAN 2012 1960 1990 2012 Biopsias 3 1 1/ 0 Provocación Siempre Solo dudosos y menores de 2 años al DX Solo dudosos
  • 25. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ESPGHAN 2012  Niños y adolescentes  Posibilidad de omitir la biopsia intestinal  Sintomáticos vs asintomáticos / grupo de riesgo
  • 26. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ESPGHAN 2012. CLINICA 1. Fallo de medro, pérdida de peso, talla baja 2. Diarrea crónica/intermitente 3. Retraso puberal/ amenorrea 4. Anemia ferropénica 5. Nauseas o vómitos, distensión abdominal, estreñimiento crónico, dolor abdominal*
  • 27. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ESPGHAN 2012. CLINICA 6. Dermatitis herpetiforme 7. Alteración hepática 8. Fatiga crónica 9. Aftosis bucal recurrente 10. Fracturas óseas ante traumatismo banal/osteopenia/osteoporosis
  • 28. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ESPGHAN 2012  Sintomatología evidente  Elevación ATGt > 10 x VN en 2 muestras  EMA + en 2ª muestra  HLA de riesgo SIN BIOPSIA EN:
  • 29. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ESPGHAN 2012  Asintomáticos  Elevación ATGt <10 x VN  Casos clinicamente dudosos CON BIOPSIA EN:
  • 30. Clinica + ATG IgA+ IgA* Positivo Negativo *Si deficit IgA pedir ATGt IgG No EC Reevaluar si: Sintomas severos Deficit IgA Otras enfermedades Ingesta de gluten escasa Gastroenterologo. Ofrecer posibilidades de como hacer el Dx ATG > 10 v.n ATG < 10 v.n EMA y HLA DQ2/8 Endoscopia y biopsiaNo disponible EMA+ HLA+ EMA+ HLA- EMA- HLA+ EMA- HLA- Marsh 0-1 Marsh 2-3 EC FN de HLA Valorar BI EC FP de ATG FP de Ac FN en BI Posible EC potencial Caso NO CLARO Pedir HLA Pedir EMA Repetir BI con LIES
  • 31. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ESPGHAN 2012. GRUPO DE RIESGO 1. Familiares de 1er grado 2. DM tipo 1 3. Sd de Down 4. Enfermedad tiroidea autoinmune 5. Déficit selectivo de IgA 6. Enf. Hepática autoinmune 7. Sd de Turner 8. Sd de Williams
  • 32. Asintomático/Gr riesgo HLA DQ2/8 (+/- ATG IgA+ IgA*) HLA Positivo HLA Negativo *Si deficit IgA pedir ATGt IgG No EC Pedir ATG IgA+ IgA ATG > 3 x v.n ATG (-) EMA FN de ATG Excluir deficit IgA Ingesta de gluten escasa EMA+ EMA- Marsh 0-1Marsh 2-3 EC Caso NO CLARO FP de Ac FN en BI Posible EC potencial ATG < 3 x v.n Valorar repetir cada 2-3 años o si aparece clinica No EC Endoscopia y biopsia** **4 + 1 de bulbo +/- LIES Dieta normal FP de ATG/ elevacion transitoria Extraccion periodica Dieta normal
  • 33. IMPORTANTE  Retirar el gluten cuando se haya completado el proceso diagnóstico, con o sin biopsia  Excepción: pacientes clínicamente inestables con sintomatología clásica.  De no confirmarse el Dx es mandatoria la provocación con biopsia
  • 34. SCORE PROPUESTO Puntos Síntomas Malabsorcion Otros síntomas ó DM ó Familiar en 1er grado Asintomático 2 1 0 Serología EMA y/o ATG >10 v.n ATG < 10 v.n ó anti DGP + aislado No realizada Resultado negativo 2 1 0 -1 HLA DQ2 + ó DQ8 + No realizado ó solo DQ2.2 No DQ2 ni DQ8 1 0 -1 Biopsia Marsh 3 b/3c Marsh 2/3ª ó Marsh 1+ ATG en mucosa Marsh 0/1 ó no realizada 2 1 0 Positivo si puntuación >4
  • 35. GLUTEN, LACTANCIA MATERNA Y ENF. CELIACA
  • 36. Año del diagnóstico Casospor100000personas/año Olsson C et al. Pediatrics 2008;122:528-534 Epidemia sueca
  • 37. Epidemia sueca Factores: Retraso en la introducción del gluten (4 vs 6 meses) •Menor porcentaje de lactancia materna Incremento de gluten en las leches y alimentos infantiles
  • 38. Intervencion Gluten a los 4 meses con lactancia materna Moderación del consumo de gluten en las leches y alimentos infantiles Epidemia sueca
  • 39. Casospor100000personas/año Edad
  • 40. Seguimiento durante 12 años: Cohorte 1993 Cohorte 1997 IA < 2 años 4.4 1.3 IA 6 años 5.6 3.4 IA 12 años 8.1 6.4 Prevalencia 2.9 2.2 Ivarsson A et al. Pediatrics 2013; 131(3): e687-94. Epidemia sueca
  • 41. Resultados y conclusiones: Diferencia significativa entre cohortes •Se podrían haber evitado el 45% de los casos Retraso en la edad de diagnóstico •¿Realmente disminuyó la incidencia? Epidemia sueca
  • 42. Lactancia materna 1. Efecto protector contra infecciones 2. Anticuerpos de clase IgA 3. Propiedades inmunomoduladores Investigaciones: Duración LM Introducción del gluten y LM
  • 43. Breastfeeding at the time of gluten introduction Reference Design OR Effect Strengths/Limitations Akobeng 2006 Meta-analysis of case-control studies 1.54 (0.27–10.56) No effect Not clear whether BF provides long-term protection or just delays the symptoms.* Norris 2005 Prospective observational study HR 1.32 (0.76–2.28) No effect Prospective design; however, small number of subjects in whom the outcome measures occurred; use of CD autoimmunity as a surrogate for biopsy-diagnosed CD. Lactancia materna Szajewska H et al. Systematic review: early infant feeding and the prevention of coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 607-18
  • 44. Duration of breastfeeding and coeliac disease Reference N Duration of BF Effect size Effect Studies included in the systematic review by Akobeng et al.26 Auricchio 1983 505 Breastfed <30 days or bottle-fed has higher risk of CD than breastfed >30 days OR 4.05 (2.2–7.27) Short BF predisposing Ascher 1997 81 BF in cases vs. controls: 6.5 (range 1.5–9) months vs. 5 (0–14) months N.S. No effect Falth-Magnusson 1996 336 Median BF duration: 2.5 months (CD) vs. 4 months (control) P < 0.003 Short BF predisposing Greco 1988 2150 BF <90 days 5 times more likely to develop CD OR 4.97 (3.5–6.9) Short BF predisposing Ivarsson 2002 1272 Children <2 years: median BF duration 5 months for CD vs. 7 months for controls Children >2 years P < 0.001 N.S. Short BF Predisposing No effect Peters 2001 280 Risk of developing CD decreased by 63% for children BF >2 months vs. BF <2 months OR 0.37 (0.21– 0.64) Short BF predisposing
  • 45. Duration of breastfeeding and coeliac disease Duration of BF Effect size Effect Decker 2010 The rate of BF in patients with CD (86.6%) was higher compared with control subjects (76.5%) OR 1.99 (1.12–3.51). No effect The average duration of BF – 5.18 months (CD) vs. 5.25 months (controls) OR 1.99 (1.12– 3.51). N.S No effect Norris 2005 No protective effect of breastfeeding. BF duration in CD autoimmunity-positive children was 8.3 (8.8) months and BF duration in CD autoimmunity-negative children was 6.7 (6.8) month OR 1.02 (0.99–1.05) No effect Roberts 2008 No significant association between CD and BF N.S No effect Welander 2010 No significant association between CD and BF N.S No effect Ziegler 2003 No significant association between CD and BF N.S No effect
  • 46. Estudio observacional casos-controles N = 1881 niños (Casos:627 y Controles:1272) Resultado: OR 1.5: (CI 95% 1.1-2.1) Menores de 2 años con LM al introducir gluten…menor riesgo Introducción en grandes cantidades…mayor riesgo Conclusión: “ La introducción gradual del gluten durante la LM reduce el riesgo de EC”  “Breast-feeding protects against celiac disease”. Anneli Ivarsson, Olle Hernell, Hans Stenlund, and Lars Åke Persson. Am J Clin Nutr 2002;75:914–21 Lactancia materna
  • 47.  Risk of celiac disease autoinmunity and timing of gluten introduction in the diet of infants at increased risk of disease. Jill M. Norris; Katherine Barriga; Edward J. Hoffenberg; et al. JAMA. 2005;293(19):2343-2351 Estudio observacional prospectivo N = 1560 niños con riesgo de EC y DM I (HLA DR3-4). Solo 25 celiacos diagnosticados con biopsia Resultado: Riesgo x5 de EC al introducir gluten antes de los 3 meses (H.R 5.17) Riesgo x2 de EC al introducir gluten en mayores de 7 meses (H.R 1.87) Conclusión: “ El momento de introducción del gluten se asocia con EC en niños con riesgo genético” Lactancia materna
  • 48. Gluten introduction – current national and international recommendations Society/country Year Recommendation ESPGHAN Committee on Nutrition 2008 It is prudent to avoid both early (<4 months) and late (7 months) introduction of gluten and to introduce gluten gradually while the infant is still being breastfed because this may reduce the risk of CD, type 1 diabetes mellitus, and wheat allergy. Croatia 2010 After a full 4 months, preferably while still being breastfed. Germany 2011 Introduction of gluten in small quantities preferentially while the infant is still being breast-fed, not earlier than at the beginning of the 5th and no later than at the beginning of the 7th month. Israel 2009 National guidelines are in accordance with ESPGHAN guidelines. Netherland 1999 After 6 months of age. Poland 2007 After a full 4 months and before the end of 6 months. Small amounts, preferably while still being breastfed. Sweden 2011 Introduction of gluten in small amounts preferably while the infant is still being breastfed, not earlier than age 4 month and no later than age 6 month. US (American Academy of Pediatrics) 2012 Complementary foods can be introduced between 4 and 6 months of age. Gluten-containing foods should be introduced while the infant is receiving only breast milk and not infant formula or other bovine milk products.
  • 49. Evidencia científica escasa Mantener LM al introducir el gluten No antes de los 4 ni después de los 7 meses Introducción gradual Lactancia materna
  • 50. 10.2 5.7 DQ2/DQ8 positive 1028 YES Randomized 975 Informed consent withdrawn 53 946 29 YES NO DB intervention 4-6 m. Placebo vs. 100 mg gluten Follow-up
  • 51. 10.2 5.7
  • 52. CONCLUSIONES  Los nuevos criterios permiten omitir la biopsia en casos seleccionados, pero están en proceso de validación  Para el cribado se recomienda determinación de ATGt + AntiPDG IgG (en su defecto niveles séricos de IgA)  La determinación de LIES en mucosa intestinal es recomendable
  • 53.  Asegurar ausencia de síntomas, no estado subclínico  Solo se debe retirar el gluten cuando se ha completado el proceso diagnóstico con todas las pruebas, tanto con biopsia como sin ella. Excepto pacientes inestables CONCLUSIONES
  • 54.  La lactancia materna es beneficiosa per se, pero no existe evidencia que apoye que prevenga el desarrollo de EC (como mucho que retrase su aparicion)  El gluten, por ahora, se debe introducir a los 6 meses, de forma gradual y preferiblemente mientras se esta lactando CONCLUSIONES
  • 55. REFERENCIAS  Husby et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition guidelines for the diagnosis of celiac disease JPGN 2012; 54: 136-160  Olsson C et al. Pediatrics 2008;122:528-534  Ivarsson A et al. Pediatrics 2013; 131(3): e687-94  Szajewska H et al. Systematic review: early infant feeding and the prevention of coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 607-18  Henriksson C et al.What effect does breastfeeding have on colecia disease? A systemiatic review update. Evid Based Med. 2012  Ivarsson A, et al. “Breast-feeding protects against celiac disease. Am J Clin Nutr 2002;75:914–21  Norris et al. Risk of celiac disease autoinmunity and timing of gluten introduction in the diet of infants at increased risk of disease. JAMA. 2005;293(19):2343-2351  F. Koning et al. Pathomechanisms in celiac disease. Best Pract Res Cl Ga 2005; 19(3): 373-387

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