Nefropatia lupica

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  • Nefropatia lupica

    1. 1. NEFROPATÍA LÚPICA PRESENTADO A DRA ALEJANDRA MOLANO DE ANA LUCIA VANEGAS RESIDENTE MEDICINA INTERNA 2012
    2. 2. DEFINICIÓN • Crompomiso renal en paciente con LES con evidencia histológica con daño renal. • Muchos de ellos no presentan hallazgos clínicos. (nefritis silente). • Sedimento urinario anormal (hematuria, cilindros celulares), proteinuria persistente (>0,5 gramos/día), valores elevados de creatinina sérica, hipocomplementemia y títulos altos de anticuerpos anti DNA. NEFROPATÍA LÚPICA. PRESENTACIÓN CLÍNICA, CLASIFICACIÓN Y TRATAMIENTO REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA VOL. 13 No. 4, Diciembre 2006
    3. 3. EPIDEMIOLOGÍA • La prevalencia del compromiso renal en LES varía entre 29% y 65%. • En nuestro medio es del 52,5%. • Más frecuente en adultos jóvenes (39%) y más rara en mayores de 50 años (22%). • Los afro-americanos tienen mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal, hipertensión, fibrosis intersticial, mayores índices de cronicidad, hipocomplementemia y una respuesta más pobre a ciclofosfamida. NEFROPATÍA LÚPICA. PRESENTACIÓN CLÍNICA, CLASIFICACIÓN Y TRATAMIENTO REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA VOL. 13 No. 4, Diciembre 2006
    4. 4. MANIFESTACIONESCLÍNICAS • La enfermedad renal es la forma de presentación inicial del LES en el 3% al 6% de los casos. • la NL se diagnostica en los primeros 5 años del LES, mientras que su inicio es poco frecuente después de 10 años del LES. • Klippel describió cinco tipos clínicos de NL: silente, nefritis activa crónica, nefritis rápidamente progresiva (fulminante), síndrome nefrótico e insuficiencia renal progresiva en pacientes con uroanálisis normal. NEFROPATÍA LÚPICA. PRESENTACIÓN CLÍNICA, CLASIFICACIÓN Y TRATAMIENTO REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA VOL. 13 No. 4, Diciembre 2006
    5. 5. MANIFESTACIONESCLÍNICAS • La proteinuria es el hallazgo dominante en la NL, se presenta entre el 29% y el 65% de los casos. • La hematuria microscópica se puede encontrar entre un 32% y un 80%, y nunca se presenta como una manifestación aislada; La hematuria macroscópica es rara (1 a 2%) • La presencia de cinco leucocitos o eritrocitos (piuria y/o hematuria aislada) en una muestra de orina tomada en la mitad del chorro urinario, especialmente en presencia de trazas de albúmina, es sugestiva de nefritis activa. NEFROPATÍA LÚPICA. PRESENTACIÓN CLÍNICA, CLASIFICACIÓN Y TRATAMIENTO REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA VOL. 13 No. 4, Diciembre 2006
    6. 6. MANIFESTACIONESCLÍNICAS • Los cilindros en orina se presentan: • Los cilindros granulares 31,5%. • Los cilindros hialinos 28,4%. • Los cilindros eritrocitarios 7,5%. • Los cilindros grasos en 6%. • Los cuerpos ovales grasos 4,4%. NEFROPATÍA LÚPICA. PRESENTACIÓN CLÍNICA, CLASIFICACIÓN Y TRATAMIENTO REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA VOL. 13 No. 4, Diciembre 2006
    7. 7. MANIFESTACIONESCLÍNICAS • La hipertensión arterial se presenta en el 15% a 50% de los pacientes con NL. • El 50% de los pacientes cursan con una disminución TFG y un aumento en los niveles de creatinina sérica. • Los pacientes con síndrome nefrótico presentan hipercolesterolemia, aterogénesis acelerada y la trombosis de la vena renal ( Síndrome nefrótico con anticoagulante lúpico positivo, dolor en flanco asociado a fiebre, embolismo pulmonar e insuficiencia renal aguda). NEFROPATÍA LÚPICA. PRESENTACIÓN CLÍNICA, CLASIFICACIÓN Y TRATAMIENTO REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA VOL. 13 No. 4, Diciembre 2006
    8. 8. MANIFESTACIONESCLÍNICAS • Nefritis silente: Las lesiones histológicas renales en pacientes con nefritis silente son por lo general leves; 83%. NEFROPATÍA LÚPICA. PRESENTACIÓN CLÍNICA, CLASIFICACIÓN Y TRATAMIENTO REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA VOL. 13 No. 4, Diciembre 2006
    9. 9. NEFRITIS LÚPICA Y EMBARAZO • NL-embarazo: 50% a 60% de probabilidad de exacerbación de la nefritis durante el embarazo o el postparto si se embarazan en presencia de actividad lúpica. Por el contrario, mujeres con LES bien controlado, que se embarazan después de un período de tres a seis meses de remisión, solo tienen un 7% a 10%. • Las mujeres con NL son propensas a preeclampsia; la prevalencia de preeclampsia durante el embarazo en una mujer con LES es mayor que en un embarazo normal (38% frente a 0,5% a 10%). NEFROPATÍA LÚPICA. PRESENTACIÓN CLÍNICA, CLASIFICACIÓN Y TRATAMIENTO REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA VOL. 13 No. 4, Diciembre 2006
    10. 10. NEFRITIS LÚPICA Y EMBARAZO • Diferenciar exacerbación de la NL de la preeclampsia: • 1. Los niveles de C3 y C4 aumentan durante el embarazo y también en la preeclampsia. En una paciente lúpica con proteinuria y disminución de C3 y C4, lo más probable es una NL activa. • 2.En exacerbación de la NL no presentan incrementos en la presión arterial, mientras que la hipertensión arterial se presenta universalmente en las pacientes con preeclampsia. • 3. Las exacerbaciones lúpicas renales responden a prednisona, mientras que la preeclampsia con frecuencia empeora con dosis de prednisona. NEFROPATÍA LÚPICA. PRESENTACIÓN CLÍNICA, CLASIFICACIÓN Y TRATAMIENTO REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA VOL. 13 No. 4, Diciembre 2006
    11. 11. NEFRITIS LÚPICA Y EMBARAZO • La trombocitopenia, la hipertensión y la hiperuricemia pueden presentarse en NL y en una preeclampsia, por lo que no son de gran ayuda para diferenciar estas dos entidades. • El embarazo está contraindicado en presencia de NL activa, especialmente proliferativa difusa, síndrome nefrótico, hipertensión y valores de creatinina sérica de 2 mg. • El riesgo de pérdida fetal en embarazos varía entre el 8% y el 40%; la prematuridad entre el 13 y 53% y el retardo de crecimiento fetal entre el 10% y el 30%. NEFROPATÍA LÚPICA. PRESENTACIÓN CLÍNICA, CLASIFICACIÓN Y TRATAMIENTO REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA VOL. 13 No. 4, Diciembre 2006
    12. 12. DIAGNÓSTICO • 1. Biopsia renal que demuestre glomerulonefritis mesangial clase IIb, proliferativa focal, proliferativa difusa o membranosa. • 2. Una disminución del 30% en la depuración de creatinina en un período de un año en un paciente con lupus activo. • 3. Proteinuria mayor de 1 gramo en orina de 24 horas. NEFROPATÍA LÚPICA. PRESENTACIÓN CLÍNICA, CLASIFICACIÓN Y TRATAMIENTO REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA VOL. 13 No. 4, Diciembre 2006
    13. 13. DIAGNÓSTICO • Al menos 3 criterios durante un período de 12 meses: • 1. Albúmina sérica menor de 3 g/dl. • 2. Proteinuria sostenida de 2+ a 4+. (0.5g/d) • 3. Cuerpos ovales grasos o cilindros granulosos, hialinos o eritrocitarios en orina. • 4. Hematuria persistente (más de cinco eritrocitos por campo). NEFROPATÍA LÚPICA. PRESENTACIÓN CLÍNICA, CLASIFICACIÓN Y TRATAMIENTO REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA VOL. 13 No. 4, Diciembre 2006
    14. 14. Nivel de calidad de la evidencia: Justificación A = alto; B = moderado; C = bajo; D = muy bajo La nefritis lúpica se debe clasificar según los datos de la biop-CLASIFICACIÓN Grado de recomendación: 1 = fuerte; 2 = débil ; NG = no graduado sia renal. Los datos clínicos y analíticos habituales no pue- a SISTEMA GRADE. Referencias 2-4. den predecir los hallazgos histológicos en un alto porcentaje de los casos. El diagnóstico anatomopatológico es clave para Tabla 2. Clasificación de la nefritis lúpica según ISN/RPS (2003) Clase I. Nefritis lúpica mesangial mínima: glomérulos normales con microscopia óptica, pero mínimos depósitos mesangiales en inmunofluorescencia Clase II. Nefritis lúpica proliferativa mesangial: hipercelularidad y expansión mesangial leve, en la microscopia óptica, con depósitos mesangiales en la inmunofluorescencia; puede haber depósitos subepiteliales o subendoteliales en inmunofluorescencia o en microscopia electrónica Clase III. Nefritis lúpica focala: lesiones en <50% de los glomérulos con lesiones de tipo endocapilar o extracapilar, con depósitos subendoteliales, con o sin afectación del mesangio. Pueden existir lesiones activas (A) o crónicas (C), por lo que se subdividen en: - Clase III (A): lesiones activas (nefritis lúpica proliferativa focal) - Clase III (A/C): lesiones activas y crónicas (nefritis lúpica proliferativa focal y esclerosante) - Clase III (C): lesiones crónicas inactivas con cicatrices (nefritis lúpica esclerosante focal) Clase IV. Nefritis lúpica difusab: lesiones en > _50% de los glomérulos, con depósitos difusos subendoteliales, con o sin alteraciones mesangiales. Pueden tener lesiones A o C. Además, las lesiones pueden ser segmentarias (S: cuando > _50% de los glomérulos afectados tienen menos de la mitad del ovillo con lesiones) o globales (G: cuando >50% de los glomérulos afectados tienen más de la mitad del ovillo con lesiones) _ En esta clase se incluyen los depósitos «en asas de alambre». Se subdivide en: - Clase IV-S (A): lesiones segmentarias activas (nefritis lúpica proliferativa segmentaria difusa) - Clase IV-G (A): lesiones globales activas (nefritis lúpica proliferativa global difusa) - Clase IV-S (A/C): lesiones segmentarias activas y crónicas (nefritis lúpica esclerosante y proliferativa segmentaria difusa) - Clase IV-G (A/C): lesiones globales activas y crónicas (nefritis lúpica esclerosante y proliferativa global difusa) - Clase IV-S (C): lesiones segmentarias crónicas (nefritis lúpica esclerosante segmentaria difusa) - Clase IV-G (C): lesiones globales crónicas (nefritis lúpica esclerosante global difusa) Clase V. Nefritis lúpica membranosa: engrosamiento de la membrana basal glomerular con depósitos inmunes de forma global o segmentaria en la vertiente subepitelial de la membrana basal; se puede asociar con expansión mesangial. Puede aparecer en combinación con las clases III o IV. También puede tener un avanzado grado de esclerosis. Muy similar a las formas idiopáticas en las fases iniciales Clase VI. Nefritis lúpica esclerosada: con afectación de más del 90% de los glomérulos, sin actividad residual a Proporción de glomérulos con lesiones activas o esclerosadas. Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica b Proporción de glomérulos con semilunas y/o necrosis fibrinoide. 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    15. 15. La nefritis lúpica clase I La nefritis lúpica clase II nefritis lúpica clase III/IV
    16. 16. nefritis lúpica clase III/IV nefritis lúpica clase V
    17. 17. croscopio electrónico (tabla 2). tratamiento. Por otro lado, puede existir un cierto solapa- miento entre ellas en cualquier momento de la evolución9. DeEsta clasificación ha demostrado poseer una buena reproduci- forma complementaria hay que indicar los grados de activi-bilidad interobservador6 y hay una buena correlación entre los dad y cronicidad, cuantificados según los parámetros expues-CLASIFICACIÓNdatos clínicos e histológicos (tabla 3). El principal problemaes la diferenciación entre las Clases IV-S y IV-G, es decir, laimportancia de las lesiones globales y segmentarias en las ma- tos en la tabla 4. Finalmente, los pacientes con LES pueden tener otras lesiones renales no recogidas en la clasificación ISN/RPS, que se resumen en la tabla 5.Tabla 3. Correlaciones clínico-patológicasNefritis lúpica Datos clínicos y analíticosClase I. Nefritis lúpica mesangial mínima Creatinina sérica normal y analítica urinaria sin alteraciones. Hallazgo casualClase II. Nefritis lúpica proliferativa mesangial Creatinina sérica normal, con microhematuria o proteinuria no nefrótica Si aparece síndrome nefrótico, descartar podocitopatíaClase III. Nefritis lúpica focal Proteinuria y hematuria En ocasiones: síndrome nefrótico, hipertensión y aumento de creatinina sérica La progresión hacia la insuficiencia renal depende del porcentaje de glomérulos afectados Puede evolucionar hacia clase IVClase IV. Nefritis lúpica difusa Es la forma más frecuentemente biopsiada Hematuria, proteinuria, síndrome nefrótico, insuficiencia renal, hipertensión arterial Se asocia con título elevado de anti-ADNn e hipocomplementemia Puede evolucionar hacia insuficiencia renalClase V. Nefritis lúpica membranosa Proteinuria o síndrome nefrótico con función renal normal con hipertensión y microhematuria En general, escasa actividad inmunológicaClase VI. Nefritis lúpica con esclerosis Deterioro progresivo de función renal, asociado con proteinuria y sedimento normalTabla 4. Lesiones activas o crónicas Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpicaLesiones activas a 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología- Glomerulares
    18. 18. Se asocia con título elevado de anti-ADNn e hipocomplementemia Puede evolucionar hacia insuficiencia renalCLASIFICACIÓNClase V. Nefritis lúpica membranosa Proteinuria o síndrome nefrótico con función renal normal con hipertensión y microhem En general, escasa actividad inmunológicaClase VI. Nefritis lúpica con esclerosis Deterioro progresivo de función renal, asociado con proteinuria y sedimento normalTabla 4. Lesiones activas o crónicasLesiones activasa- Glomerulares 1. Hipercelularidad endocapilar con o sin infiltración leucocitaria y disminución de luces capilares 2. Cariorrexis y necrosis fibrinoide 3. Semilunas celulares 4. Trombos hialinos (agregados intraluminales inmunes) y «asas de alambre» (depósitos subendoteliales en microscopia óptica) 5. Infiltración leucocitaria glomerular o rotura de la membrana basal glomerular- Túbulo-intersticiales 1. Infiltración células mononuclearesLesiones crónicasb- Glomerulares 1. Esclerosis glomerular (segmentaria o global) 2. Semilunas celulares- Túbulo-intersticiales 1. Fibrosis intersticial 2. Atrofia tubulara Actividad: cada variable se puntúa de 0 a 3+. La necrosis fibrinoide y las semilunas pueden alcanzar 6 puntos cada una de ellas. Máxima puntuab Cronicidad: cada variable se puntúa de 0 a 3+. Máxima puntuación: 12. Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de NefrologíaNefrologia 2012;32(Suppl.1):1-35
    19. 19. as S.E.N._2012_12 25/1/12 10:23 Página 4 CLASIFICACIÓN Guillermo Ruiz-Irastorza et al. Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica Tabla 5. Otras lesiones renales en el lupus eritematoso sistémico Tipo Características clínicas y analíticas Nefritis túbulo-intesticial Infiltrado intersticial, lesiones tubulares Depósitos en la membrana basal tubular Coexisten con lesiones glomerulares Se asocian con mala evolución Pueden ser la única manifestación renal de LES: disfunción tubular Enfermedad vascular Vasculitis: depósitos en la pared vascular, con necrosis fibrinoide. Mal pronóstico Microangiopatía trombótica: trombos vasculares asociados a anticuerpos antifosfolípido (anticuerpos anticardiolipina o anticoagulante lúpico) Nefroangiosclerosis: asociadas a hipertensión y otros factores de riesgo vascular Podocitopatía Síndrome nefrótico con fusión de podocitos sin depósitos inmunes ni otros datos clásicos de nefritis lúpica Evolución similar a la nefropatía por cambios mínimos idiopática LES: lupus eritematoso sistémico 1.2. Indicaciones de biopsia y rebiopsia renal pronóstico, y c) planificarde la nefritis lúpica debe llev Diagnóstico y tratamiento el tratamiento10. Se 2012 Revista Nefrología. preferente, o incluso urgente, según a cabo de forma Sociedad Española de Nefrología
    20. 20. CLASIFICACIÓN • Esta clasificación ha demostrado poseer una buena reproducibilidad y hay una buena correlación entre los datos clínicos e histológicos. • El diagnóstico anatomopatológico es clave para establecer el pronóstico y planificar el tratamiento. Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    21. 21. INDICACIONES DE BIOPSIA • Los pacientes con LES que presenten proteinuria, hematuria, sedimento activo o insuficiencia renal deberían ser sometidos a biopsia. • La realización de una segunda biopsia sólo estaría indicada si los hallazgos van a determinar un cambio en el tratamiento o en el pronóstico. Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    22. 22. tuales . Las indicaciones de una primera biopsia renal en res, antecedentes de tratamiento con ciclofosfamida o 11a, he- bien por hematuria familiar. la tabla 6. Si los pacien- pacientes con LES se indican en La biopsia renal aporta in-debe- tes tienen proteinuria <0,5 g/24 horas y sedimento inac- formación imprescindibleindicada, pero se deben la clase se- tivo la biopsia renal no está para: a) identificar vigi- Tabla 7. Indicaciones para repetir la bio INDICACIONES DE BIOPSIAopsiasminar gún la clasificación yISN/RPS;cadaayudar a establecer un lar los datos clínicos analíticos b) seis meses o cada tres en caso de aumento mantenido de anticuerpos anti- ADNn y/o hipocomplementemia. Estos intervalos se pue- - Aumento o reaparición de proteinuria, síndr o sedimento activo, especialmente si la primNG). den acortar según criterios clínicos o analíticos. es una clase no proliferativa Tabla indicaciones de una segunda biopsia son más debati- Las 6. Indicaciones de biopsia renal - Aumento de creatinina sérica o evolución in das, por dos motivos: las posibles complicaciones y las hacia la insuficiencia renal s con - dudas acercaconfirmada >0,5 g en orina de 24 h o cociente Proteinuria de su influencia para el manejo de los pa- _ crea- cientes . No se recomienda repetir la biopsiaorenal si el 12 proteínas/creatinina en muestra matutina >0,5 cociente _ - Refractariedad para tratamientos inmunosupnuria, paciente tiene una buenade 24 horaso alcanza un activo de >0,5 calculado en orina evolución o sedimento grado _ - Incertidumbre respecto al grado de actividad aturia respuesta adecuada13. No obstante, existen otras situacio- (microhematuria/leucocituria /cilindruria) renales, para decidir tratamientosibili- nes en las que estaría indicado repetir la biopsia renal 14tumo- - (tabla 7). inexplicado de función renal Deterioro - Sospecha de nefropatía no relacionada con ida o ta in- se se- 4 Tabla 7. Indicaciones para repetir la biopsia renal Nefrologicer un - Aumento o reaparición de proteinuria, síndrome nefrótico o sedimento activo, especialmente si la primera biopsia es una clase no proliferativa - Aumento de creatinina sérica o evolución inexplicada hacia la insuficiencia renal - Refractariedad para tratamientos inmunosupresores - Incertidumbre respecto al grado de actividad/cronicidad de lesiones renales, para decidir tratamiento - Sospecha de nefropatía no relacionada con lupus Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología Nefrologia 2012;32(Suppl.1)1-35
    23. 23. SEGUIMIENTO • La evaluación de la afectación renal y de la actividad inmunológica se debería realizar, al menos cada 3 meses, mediante la determinación de creatinina, proteinuria, anti-ADNn, C3 y C4. • La proteinuria se debería determinar en orina de 24 horas, aunque para el seguimiento se considera válido el cociente proteínas/ creatinina en la orina de primera hora de la mañana. Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    24. 24. crónicos, especificando las variables implicadas en el desarrollo de complicaciones cardiovasculares (NG). Aunque los datos histológicos son imprescindibles en la eva- luación de la nefritis lúpica, es necesario recoger un mínimoSEGUIMIENTO • La evaluación de la afectación renal y de la actividad in- de datos clínicos y analíticos, tanto en la fase inicial como munológica se debería realizar, al menos cada tres meses, en la de seguimiento. En la tabla 8 se indica un esquema mediante la determinación de creatinina, proteinuria, orientativo de los parámetros y la frecuencia de los mismos anti-ADNn, C3 y C4 (NG). tras el diagnóstico de nefritis lúpica y en los dos primeros Tabla 8. Variables analíticas propuestas para el seguimiento de pacientes con nefritis lúpica Meses Inicial 1 er 2º 3 er 4º 5º 6º 9º 12º 15º 18º 21º 24º Hemograma X X X X X X X X X X X X X Estudio de coagulación básico X X X Glucosa X X X X X X X X X X X X X Urea X X X X X X X X X X X X X Creatinina y filtrado glomerular X X X X X X X X X X X X X Albúmina X X X X X X X X X Perfil lipídico X X X X X X X Ac anti-ADNn X X X X X X X X X X X Ac anti-Ro (SSA)1 X X X Ac anti-La (SSB)1 X X X Ac anti-RNP1 X X X Factor reumatoide1 X X X Inmunoglobulinas X X X Ac anti-Sm1 X X X Ac anti-C1q 2 X X X Complemento (C3 y C4) X X X X X X X X X X X Anticoagulante lúpico, aCL y anti-B2GPI (IgG e IgM)3 X X X 25 (OH) D3 X X X X PTH X X X TSH X Proteinuria 24 h o cociente Pr/Cr en orina X X X X X X X X X X X X X Sedimento urinario X X X X X X X X X X X X X Cultivo de orina4 X Ecografía abdominal4 X aCL: anticardiolipina; anti-B2GPI: anti-beta2 glicoproteína 1; Ac: anticuerpos Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología 1: No es preciso determinar de nuevo estos anticuerpos si ya era conocida su positividad o negatividad antes del diagnóstico de nefritis lúpica.
    25. 25. gina 6 CRITERIOS DE RESPUESTAo y tratamiento de la nefritis lúpicae las características de Tabla 9. Criterios de respuestamedad, los parámetrosn individualizarse, te-a a requerir un segui- - Respuesta parcial: en pacientes con proteinuria basal > _3,5 g/24 h, descenso de proteinuria <3,5 g/24 h. En pacientes con proteinuria basal <3,5 g/24 h, reducción de la proteinuria en cómo determinar la >50% en comparación con la inicial. En ambas situaciones ard» es la cuantifica- estabilización (±25%) o mejoría de filtrado glomerular respectominación del cociente a valores inicialesde 24 horas o bien en de útil en la evalua-En un trabajo reciente - Respuesta completa: filtrado glomerular > ml/min/1,73 m2 _60 cociente proteína/cre- (o descenso a valores iniciales o ±15% del valor basal en aquellos en el período noctur- con filtrado glomerular <60 ml/min/1,73 m2), proteinuria <0,5 g/24 h, _ecidivas renales y para _ sedimento inactivo (<5 hematíes, <5 leucocitos, 0 cilindros _o16, pero cabe tener en hemáticos) y albúmina sérica >3 g/d orina. En nuestra opi-a en orina de primera o para evaluar la evo- Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica ses iniciales es conve- 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología 4 horas. No hay datos
    26. 26. CRITERIOS DE RECIDIVAS.E.N._2012_12 25/1/12 10:23 Página 7 Guillermo Ruiz-Irastorza et al. Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpic Tabla 10. Criterios de recidiva Recidiva leve Recidiva moderada Recidiva grave hematíes/campo en sedimento de <5 a >15, Si la creatinina basal es: Si la creatinina basal es: con >2 hematíes dismórficos en campo de _ <2 mg/dl, de 0,2-1 mg/dl <2 mg/dl, de >1 mg/dl gran aumento >2 mg/dl, _ de 0,4-1,5 mg/dl >2 mg/dl, _ de >1,5 mg/dl y/o y/o y/o aparición de >1 cilindro hemático, _ Si el cociente Pr/Cr es: un cociente Pr/Cr >5 leucocituria (sin infección urinaria), o ambos <0,5, de >1 _ 0,5-1, de > 2, pero con incremento absoluto inferior a 5 _ >1, de 2 veces con cociente Pr/Cr <5 2. GENERALIDADES TERAPÉUTICAS que efectos adversos como osteoporosis, osteonecrosis, dia betes, infecciones graves, cataratas o enfermedad cardiovas 2.1. Corticoides cular no aparecen o lo hacen de forma infrecuente con dosi ≤7,5 mg/día, en tanto que se multiplican de forma exponen Propuestas cial a partir de dosis superiores a 10 mg/día26-28. Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica • Se recomienda, dada la morbilidad asociada, el uso de 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología d En pacientes con LES, estudios observacionales ponen
    27. 27. TRATAMIENTO • Corticoides: • Se recomienda, dada la morbilidad asociada, el uso de corticosteroides orales en las dosis y tiempo menores posible (1B). • En las formas graves, se recomienda la utilización de pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1.000 mg) al inicio del tratamiento y como terapia adyuvante durante la fase de inducción (1B). • Se recomienda que, con independencia de la dosis de inicio, el descenso de prednisona sea rápido, hasta alcanzar una dosis de mantenimiento no superior a 5 mg/día, valorando incluso su suspensión. Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    28. 28. TRATAMIENTO • Hidroxicloroquina • Recomendamos que los pacientes con LES reciban hidroxicloroquina a largo plazo si no existen contraindicaciones. La presencia de NL, remisión mantenida o embarazo no debe condicionar la retirada de la hidroxicloroquina (1B). • Recomendamos que la monitorización de los efectos adversos incluya un examen oftalmológico anual, especialmente a partir de una dosis acumulada de hidroxicloroquina de 1.000 g (1C). Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    29. 29. TRATAMIENTO • Antiproteinúricos • Recomendamos que los pacientes con NL, proteinuria y/o hipertensión arterial reciban fármacos bloqueantes del sistema renina- angiotensina-aldosterona (SRAA) (1B). • Se recomienda la pérdida de peso en pacientes obesos por su efecto beneficioso sobre la proteinuria y la progresión de la enfermedad renal (1C). Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    30. 30. TRATAMIENTO • El manejo óptimo varía según el tipo de NL; considerar el riesgo- beneficio del tratamiento inmunosupresor, pues quienes presentan una enfermedad renal terminal no se beneficiarán; de igual manera, los pacientes con NL clase I no requieren un manejo específico. NEFROPATÍA LÚPICA. PRESENTACIÓN CLÍNICA, CLASIFICACIÓN Y TRATAMIENTO REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA VOL. 13 No. 4, Diciembre 2006
    31. 31. TRATAMIENTO • CLASE I • Dado que el diagnóstico de NL clase I es únicamente histológico y no se acompaña de alteraciones clínicas ni analíticas, no se debería administrar tratamiento inmunosupresor. • La aparición de proteinuria significativa, síndrome nefrótico o hematuria macroscópica en pacientes con NL clase I obligaría a realizar con nueva biopsia renal. Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    32. 32. TRATAMIENTO • CLASE II • El tratamiento inmunosupresor no estaría indicado, de entrada, en pacientes con NL clase II. • En presencia de proteinuria significativa (>1-2 g/día a pesar de tratamiento renoprotector) y/o deterioro de función renal, sugerimos inicio de tratamiento esteroideo (hasta 0,5 mg/kg/día) acompañado o no de inmunosupresores (azatioprina, micofenolato) como ahorradores de corticoides, de seis a 12 meses de duración (2D). Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    33. 33. TRATAMIENTO • Clases III (A y A/C) y IV (A y A/C) • En pacientes con NL clase III y IV, recomendamos tratamiento con glucocorticoides (1A) acompañados de una de las siguientes opciones terapéuticas: • Ciclofosfamida (1B). • Micofenolato mofetilo (1B) o micofenolato sódico con cubierta entérica (2C). • Recomendamos que los glucocorticoides se inicien con una dosis de prednisona de hasta 1 mg/kg/d, con una dosis máxima de 60 mg/d, si bien se puede optar por dosis inferiores de hasta 0,5 mg/kg/d con uso concomitante de pulsos de metilprednisolona (1B). Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    34. 34. TRATAMIENTO • Sugerimos el uso de pulsos intravenosos (i.v.) de metilprednisolona (250-1.000 mg/d durante 3 días consecutivos) ante la presencia en la biopsia de proliferación extracapilar o en pacientes con deterioro agudo de la función renal (2C). • Para disminuir la dosis acumulada y evitar toxicidad, recomendamos administrar la ciclofosfamida en forma de pulsos i.v., mediante uno de los siguientes esquemas de administración: • Pulsos i.v. mensuales, de 750 mg/m2 SC, durante seis meses consecutivos (1B). • Pulsos i.v. quincenales, con una dosis fija de 500 mg, durante tres meses (6 pulsos en total) (1B). Debe ir precedida de la administración de pulsos de metilprednisolona (750 mg/d durante 3 días) seguida de prednisona a dosis de 0,5 mg/kg/d. Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    35. 35. TRATAMIENTO • Si se opta por el micofenolato como tratamiento de inducción, se inicie con dosis de 1 g/d por vía oral (repartido en 2 dosis) en la forma de micofenolato mofetilo o 720 mg (repartido en 2 dosis) en la forma de micofenolato sódico. Estas dosis se irán incrementando, en 2 semanas, para alcanzar la dosis de 2-2,5 g/d (micofenolato mofetilo) (1B) o 1.440- 1.800 mg (micofenolato sódico) (2C), repartidos en 2-3 tomas diarias. Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    36. 36. TRATAMIENTO • Sugerimos que en los casos con deterioro grave de función renal (creatinina sérica >3 mg/dl) o que muestren lesiones de necrosis fibrinoide o semilunas en la biopsia, se utilice una pauta terapéutica que incluya la ciclofosfamida i.v. (2C). • La raza del paciente, sus condiciones socioeconómicas y la probabilidad de que cumpla el tratamiento prescrito son factores que deberían tenerse en cuenta a la hora de decidir entre una pauta terapéutica que incluya ciclofosfamida i.v. o micofenolato. Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    37. 37. TRATAMIENTO • Tratamiento de mantenimiento: • Sugerimos que los pacientes con NL clase III o IV reciban, una vez completado el tratamiento de inducción y habiendo alcanzado la respuesta parcial, tratamiento de mantenimiento con dosis bajas de esteroides y micofenolato mofetilo como primera opción frente a azatioprina (2A), o con micofenolato sódico con cubierta entérica (2D). • Recomendamos que la dosis de mantenimiento de micofenolato mofetilo oscile 1,5-2 g/d (1B) o 1.080-1.440 mg/d (micofenolato sódico) (2C), repartidos en 2 dosis. Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    38. 38. TRATAMIENTO • Sugerimos que la duración del tratamiento con micofenolato sea de 2 años una vez alcanzada la remisión (2C). La dosis de micofenolato debe ser progresivamente disminuida antes de su suspensión definitiva (2C). • Recomendamos que la dosis inicial de mantenimiento de azatioprina oscile entre 1,5 y 2 mg/kg/d (1B). La duración del tratamiento, así como la reducción paulatina de la dosis, seguiría la misma pauta que en el caso del micofenolato (2C). Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    39. 39. TRATAMIENTO • Sugerimos que al inicio del tratamiento de mantenimiento, si ha habido respuesta, la dosis de prednisona se sitúe como máximo en 10 mg/d. e intentar conseguir la más baja posible (≤5 mg/d) (2B). • Sugerimos que el tratamiento con esteroides, a la menor dosis posible, se continúe mientras se mantenga el tratamiento con micofenolato o azatioprina (2C). Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    40. 40. TRATAMIENTO • CLASE V: • Recomendamos un tratamiento inicial con prednisona hasta 1 mg/ kg/d(con una dosis máxima de 60 mg/día y posterior reducción de dosis de manera similar a las clases III y IV), acompañado de una de las siguientes opciones terapéuticas: • Ciclofosfamida (1B). • Anticalcineurínicos: ciclosporina (1B) o tacrolimus (2C). • Micofenolato mofetilo (1B) o micofenolato sódico con cubierta entérica (2C). • Azatioprina (1C). Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    41. 41. TRATAMIENTO • Recomendamos que, si se opta por las opciones de ciclofosfamida o micofenolato, se usen las mismas dosis que en las clases III y IV. Si se opta por azatioprina, la dosis inicial sería de 1,5-2 mg/kg/d, y en caso de anticalcineurínicos, de 2 a 5 mg/kg/d para la ciclosporina y de 0,1 a 0,2 mg/kg/d para el tacrolimus (1B). • Sugerimos que los pacientes con NL clase V que presenten en la biopsia criterios de nefritis lúpica clases III o IV coexistentes, sean tratados como se indica para estos últimos tipos (2C). Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    42. 42. TRATAMIENTO • Sugerimos que los pacientes con NL clase V reciban, una vez completado el tratamiento de inducción y habiendo alcanzado respuesta parcial, tratamiento de mantenimiento con dosis bajas de esteroides y una de las siguientes opciones (2B): • Micofenolato. - Anticalcineurínicos. - Azatioprina. • Sugerimos que la duración del tratamiento de mantenimiento y las dosis de los fármacos sea similar a lo descrito para las clases III y IV en lo que respecta a esteroides, micofenolato y azatioprina. La dura- ción sería la misma en el caso de los anticalcineurínicos (2D). Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    43. 43. TRATAMIENTO • Manejo prediálisis de los enfermos con NL: • Recomendamos que los pacientes sean valorados en las consultas especializadas de ERC cuando el FG alcanza niveles inferiores a 30 ml/m (estadio 5), iniciar las intervenciones preparatorias del TRS y el estrecho control de las alteraciones urémicas (1C). • Sugerimos que en la NL clase VI en fase de ERC estadio 5 se mantengan los fármacos bloqueantes del SRAA, vigilando de forma estrecha la aparición de complicaciones, fundamentalmente la hiperpotasemia y el deterioro de la función renal (2C). Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    44. 44. TRATAMIENTO • En NL clase VI recomendamos iniciar un lento descenso de la inmunosupresión hasta suspenderla, salvo que fuera necesaria por actividad lúpica extrarrenal (1B). • En los casos de NL que alcanzan la ERC (estadio 5) en el contexto de un brote agudo con insuficiencia renal rápidamente progresiva, el tratamiento de inducción se debería prolongar al menos durante 4-6 meses después de iniciado el tratamiento dialítico, hasta confirmarse la ausencia de recuperación (NG). Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    45. 45. TRATAMIENTO • Sugerimos que la diálisis peritoneal sea ofrecida a pacientes con NL clase VI que no presenten actividad importante ni necesidad de tratamiento inmunosupresor intenso (2C). • Sugerimos la hemodiálisis en casos con gran actividad lúpica y necesidad de tratamiento inmunosupresor (2C). Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    46. 46. TRATAMIENTO • Recomendamos que la realización del TR en enfermos lúpicos con ERC como consecuencia de insuficiencia renal rápidamente progresiva se posponga mientras persista la actividad lúpica en diálisis (1C). • El estudio pre-TR en enfermos con LES debería incluir, además de los parámetros rutinarios en todos los pacientes, variables de actividad lúpica y anticuerpos antifosfolípido. Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    47. 47. TRATAMIENTO • SAF: • Dado el sustrato trombótico de la SAF, sugerimos la anticoagulación mantenida en estos pacientes (2C). • Recomendamos tratar las trombosis de grandes vasos renales con anticoagulación prolongada (1B). • No se contempla ninguna actitud terapéutica específica en pacientes en hemodiálisis y anticuerpos antifosfolípido. • Se debería individualizar la indicación de anticoagulación en pacientes con anticuerpos antifosfolípido sometidos a TR. Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    48. 48. TRATAMIENTO • En presencia de signos de recidiva renal, se debería descartar la presencia de otra enfermedad o proceso (SAF con microangiopatía trombótica, nefritis secundaria a AINE, nefropatía isquémica ateromatosa, etc.) • En caso de recidiva moderada o grave tras la respuesta completa o parcial, recomendamos tratar con el mismo tratamiento de inducción y de mantenimiento que fue eficaz inicialmente. Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    49. 49. TRATAMIENTO • Se debería considerar la realización de una nueva biopsia renal si se detecta un cambio en el perfil de expresión clínica de la enfermedad, como signos indicativos de microangiopatía trombótica, si se sospecha cambio en la clase de nefritis lúpica. • Recomendamos el cambio de esquema terapéutico si no hay datos de respuesta antes de completar los seis meses de tratamiento de inducción (1B). Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    50. 50. TRATAMIENTO • En pacientes con insuficiencia renal aguda o rápidamente progresiva, con elevados índices de actividad en la biopsia y/o proliferación extracapilar, se debería considerar la intensificación de tratamiento si no hay mejoría al final de la cuarta semana. • En caso de resistencia a los regímenes de inducción de eficacia contrastada (ciclofosfamida y micofenolato), sugerimos el uso de tratamientos alternativos como rituximab (2B), anticalcineurínicos (2B), inmunoglobulinas (2C), o utilizar estrategias basadas en combinación de fármacos (2B). Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    51. 51. RECOMENDACIONES • Se recomienda evaluar el riesgo cardiovascular e introducir medidas no farmacológicas y farmacológicas que disminuyan la propensión a presentar arteriosclerosis acelerada (1B). • Se recomienda el control preciso de la presión arterial, ya que disminuye la incidencia de eventos cardiovasculares y mejora la supervivencia renal (1B). • Se recomienda utilizar gastroprotección en aquellos pacientes con enfermedad ulcerosa o hemorragia gastrointestinal previa y en los tratados de forma concomitante con corticoides y AINE (1B). Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    52. 52. RECOMENDACIONES • Se recomienda que los pacientes en tratamiento con corticosteroides reciban suplementos orales de calcio y vitamina D, siempre que no exista contraindicación (1A). • Se recomienda la administración de bifosfonatos como prevención de osteoporosis y fracturas en mayores de 50 años, o de menor edad si presentan una historia de fracturas (1A). • Se recomienda la determinación regular de los niveles circulantes de 25 (OH) D y su corrección en caso de déficit (1C). • Se recomienda la prevención del hiperparatiroidismo secundario en pacientes lúpicos con insuficiencia renal (1C). Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    53. 53. RECOMENDACIONES • Se recomienda no sobrepasar una dosis acumulada de 10 g de ciclofosfamida, para minimizar el riesgo de toxicidad ovárica (1C). • Se recomienda la utilización de análogos de GnRH para preservar la función ovárica de mujeres mayores de 35 años si la dosis de ciclofosfamida prevista supera los 10 g (1C). • Se desaconseja el empleo de anticoncepción con contenido estrogénico en mujeres con NL activa o con anticuerpos antifosfolípido (1C). Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    54. 54. RECOMENDACIONES • Se recomienda completar los calendarios de vacunación acordes con la edad y evitar las vacunas con virus vivos o atenuados en momentos de inmunosupresión (1B). • Se recomienda adelantar la vacunación de pacientes que vayan a recibir agentes biológicos deplecionantes de linfocitos B antes de su uso (1B). Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica 2012 Revista Nefrología. Sociedad Española de Nefrología
    55. 55. OTRAS ALTERNATIVAS • Gammaglobulina IV: • Se ha utilizado en NL membranosa y proliferativa refractaria con resultados favorables, con reducción en la proteinuria y en los niveles séricos de creatinina; el uso de gammaglobulina IV también lleva a un riesgo de desarrollar LRA, debido a una nefrosis osmótica, la cual ha sido atribuida a la gran cantidad de sucrosa utilizada como preservativo en algunos productos de gammaglobulina con el fin de reducir la agregación de las inmunoglobulinas. NEFROPATÍA LÚPICA. PRESENTACIÓN CLÍNICA, CLASIFICACIÓN Y TRATAMIENTO REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA VOL. 13 No. 4, Diciembre 2006
    56. 56. OTRAS ALTERNATIVAS • Plasmaféresis: • Diferentes estudios aleatorizados y controlados no han demostrado la superioridad sobre los pulsos de ciclofosfamida en el manejo de la NL. • Hasta el momento, el uso de plasmaféresis no ha demostrado claros beneficios en el manejo de las formas severas de NL. NEFROPATÍA LÚPICA. PRESENTACIÓN CLÍNICA, CLASIFICACIÓN Y TRATAMIENTO REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA VOL. 13 No. 4, Diciembre 2006
    57. 57. OTRAS ALTERNATIVAS • Anti CD 20 (Rituximab): • En el LES se ha utilizado en el manejo de enfermedad severa y refractaria al manejo inmunosupresor; en nefritis lúpica, el índice de remisión entre los pacientes reportados y tratados con rituximab es del 80%. • LJP 394, abetimus sódico (Riquent): • Bloquea los Acs anti DNA de cadena doble y evita el depósito de estos en el tejido renal. Este agente es bien tolerado y disminuye los tí- tulos de anticuerpos anti DNA de cadena doble en el LES, su eficacia clínica no ha sido probada, se encuentra en fase de estudio. NEFROPATÍA LÚPICA. PRESENTACIÓN CLÍNICA, CLASIFICACIÓN Y TRATAMIENTO REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA VOL. 13 No. 4, Diciembre 2006
    58. 58. OTRAS ALTERNATIVAS • El lymphoStat B (Belimumab): • Inhibición del estimulador inmune natural de los linfocitos B (BlyS); se han encontrado altos niveles de BlyS en el 20 a 40% de los pacientes con LES, artritis reumatoide y síndrome de Sjogren. En un estudio de fase I en 57 pacientes estables con LES, se encontró una reducción en las células B periféricas, pero no hubo un cambio en la actividad lúpica. • CTLA4-Ig (Abatacept): • Interfiere con la interacción de CD86 y CD80 en los linfocitos B con la molécula estimuladora CD28 en los linfocitos T y de esta manera inhibe la producción de anticuerpos. NEFROPATÍA LÚPICA. PRESENTACIÓN CLÍNICA, CLASIFICACIÓN Y TRATAMIENTO REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA VOL. 13 No. 4, Diciembre 2006
    59. 59. OTRAS ALTERNATIVAS • Inhibición del factor de necrosis tumoral: • el infliximab (4 dosis de 300 mgs) fue efectivo en disminuir la proteinuria en estos pacientes. Sin embargo, hubo un incremento en los títulos de anti DNA de doble cadena y de anticardiolipinas. • Transplante autólogo de célula madre hematopoyética e inmunoablación: • Consiste en remover células madres hematopoyéticas antes de dar una dosis de ciclofosfamida inductora de aplasia (200 mg/kg) y globulina antitimocito o rituximab. • Se encontró que el 66% de los pacientes entraban en remisión a los 6 meses, 32% de los cuales presentaron recaídas, mientras que la mortalidad fue del 12%. NEFROPATÍA LÚPICA. PRESENTACIÓN CLÍNICA, CLASIFICACIÓN Y TRATAMIENTO REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA VOL. 13 No. 4, Diciembre 2006
    60. 60. CONCLUSIÓN • La NL es una de las más graves manifestaciones del LES, cuya presentación varía desde una proteinuria leve asintomática hasta una forma severa de glomerulonefritis rápidamente progresiva, siendo la NL proliferativa clase III o clase IV las formas más severas de presentación y que requieren un manejo inmunosupresor más agresivo con ciclofosfamida logrando un mejor control de la enfermedad, pero con una mayor toxicidad, por lo cual han surgido nuevas alternativas terapéuticas como MMF, el cual ha mostrado una eficacia comparable a la de la ciclofosfamida en terapias de inducción y de mantenimiento, con una menor toxicidad. NEFROPATÍA LÚPICA. PRESENTACIÓN CLÍNICA, CLASIFICACIÓN Y TRATAMIENTO REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA VOL. 13 No. 4, Diciembre 2006
    61. 61. CONCLUSIÓN • La NL es un predictor de pobre pronóstico, y una causa importante de morbi-mortalidad tanto de manera directa como indirecta a través de las complicaciones derivadas del tratamiento inmunosupresor. NEFROPATÍA LÚPICA. PRESENTACIÓN CLÍNICA, CLASIFICACIÓN Y TRATAMIENTO REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA VOL. 13 No. 4, Diciembre 2006
    62. 62. • GRACIAS

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