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Estabilizadores del animo i
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Estabilizadores del animo i

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  • 1. ESTABILIZADORES DEL ÁNIMO PARTE IESSENTIAL PSYCHOPHARMACOLOGY. STEPHEN STAHL Mauricio Harker Durán Residente primer año Psiquiatría Pontificia Universidad Javeriana 1
  • 2. CONTENIDO• Definición de estabilizador del ánimo.• Litio: el estabilizador del ánimo clásico• Anticonvulsivantes como estabilizadores del ánimo.• Ácido Valpróico• Carbamazepina• Oxcarbazepina / eslicarbazepina• Lamotrigina• Riluzol• Topiramato• Zonisamida• Gabapentín y pregabalina.• Levetiracetam. 2
  • 3. DEFINICIÓN DE ESTABILIZADOR DEL ÁNIMO• Medicamento para tratar la manía y prevenir su recurrencia, “estabilizando” así el polo maníaco del trastorno bipolar.• Recientemente el concepto de “estabilizador del ánimo” ha sido redefinido de manera más amplia, desde “algo que actúa como el litio” hasta “un anticonvulsivante usado para tratar el trastorno bipolar” y “un antipsicótio atípico usado en el tratamiento de los trastornos bipolares”, incluso considerando a los antidepresivos como “estabilizadores del ánimo”.• Con toda esta terminología diversa y el número de medicamentos para el tratamiento del TAB en aumento, el término “estabilizador del ánimo” se ha tornado confuso, tanto que las autoridades reguladoras y algunos expertos sugieren utilizar otro término para los agentes usados en el manejo del TAB. 3
  • 4. ESTABILIZADORES DEL ÁNIMO: MANÍA 4
  • 5. ESTABILIZADORES DEL ÁNIMO: DEPRESIÓN 5
  • 6. LITIO: EL ESTABILIZADOR DEL ÁNIMOCLÁSICO• El primero de los estabilizadores del ánimo.• Efectos descubiertos indirectamente en 1949, pero no utilizado hasta 1970.• La efectividad del litio llevó a los investigadores a creer que la manía se debía a la deficiencia de litio.• Es el más prescrito de los agentes de primera línea.• Disponible como carbonato de litio y citrato de litio. 6
  • 7. LITIO: EL ESTABILIZADOR DEL ÁNIMOCLÁSICO• Ventana terapéutica estrecha (dosis terapéutica cercana a la dosis tóxica)• Prescrito no sólo por dosis, sino también por niveles séricos.• Los niveles séricos deben comprobarse regularmente para prevenir la toxicidad (mortal) • Semanalmente, luego mensualmente, y después cada 1 a 3 meses. • Sin embargo, los efectos secundarios no se correlacionan de manera absoluta con sus niveles séricos.• Inicio de la acción entre 5 a 14 días.• Estabilización completa toma hasta 5 meses. 7
  • 8. LITIO: EL ESTABILIZADOR DEL ÁNIMO CLÁSICO –MECANISMOS DE ACCIÓN.• El litio es un ion cuyo mecanismo de acción no se ha establecido con certeza.• Sus posibles mecanismos de acción son varios sitios de transducción de señales que van más allá de los receptores de neurotransmisores. • Esto incluye a segundos mensajeros, como el sistema de fosfatidil inositol, donde litio inhibe la enzima monofosfatasa de inositol. • Modulación de las proteínas G. • Más recientemente, la regulación de la expresión génica por factores de crecimiento y de la plasticidad neuronal por interacción con cascadas de transducción de señal descendente, incluyendo la inhibición de la glucógeno sintetasa quinasa 3 (GSK3) y la proteín quinasa C 8
  • 9. LITIO: EL ESTABILIZADOR DEL ÁNIMO CLÁSICO 9
  • 10. 10
  • 11. LITIO: EL ESTABILIZADOR DEL ÁNIMO CLÁSICO• El litio hoy en día ya no se suele utilizar como monoterapia en dosis elevadas sino como parte del arsenal terapéutico en cada caso.• Los psicofarmacólogos modernos en muchos casos utilizan litio para tratar pacientes con dosis hacia la parte inferior de la gama terapéutica, utilizando a menudo solamente una dosis diaria y combinándolo con otros estabilizadores del ánimo.• Esta estrategia del uso de litio como un agente potenciador puede proporcionar incremento de la eficacia con aceptable tolerabilidad. 11
  • 12. LITIO: EL ESTABILIZADOR DEL ÁNIMOCLÁSICO – EFECTOS ADVERSOS• Gastrointestinal: • Náuseas/vómitos • Diarrea.• Neuromuscular: • Temblor en las manos • Debilidad muscular • Letargo• Endocrino: • Cambios de nivel de la hormona tiroidea pueden conducir a hipotiroidismo y bocio 12
  • 13. LITIO: EL ESTABILIZADOR DEL ÁNIMO CLÁSICO –EFECTOS ADVERSOS• Hematológica • Leucocitosis (benigna y reversible).• Cardiovascular • Pequeños cambios en el electrocardiograma.• Dermatológicas • Erupción y lesiones similares al acné. • Si es severa, el paciente pueden necesitar suspender el litio.• Ganancia de peso • Hasta 10 kilos en menos de un 20% de la población.• Otros • Contraindicado durante el embarazo, especialmente 1er trimestre. • Puede causar anomalías congénitas, especialmente cardíacas. 13
  • 14. LITIO: EL ESTABILIZADOR DEL ÁNIMOCLÁSICO – EFECTOS ADVERSOS• Renales • El litio tiene excreción únicamente renal, no hay transformación hepática. • Contraindicado en enfermedad renal, mujeres embarazadas y ancianos - presentan función renal alterada • Excreción de litio inversamente relacionada con la pérdida de sodio. • Exceso de excreción de sodio (diarrea, vómitos, dieta, deshidratación, sudoración profusa) causará acumulación de litio. • Los efectos secundarios de aumento de sed y diuresis son benignos si el paciente continúa adecuada ingesta de fluidos • Efectos en el riñón a largo plazo (?). • 30-50% de los pacientes de litio tiene una disminución en la capacidad del riñón para concentrar la orina • Sin embargo, esto también sucede en pacientes bipolares sin tratamiento de litio 14
  • 15. ANTICONVULSIVANTES COMO ESTABILIZADORESDEL ÁNIMO• Basado en la teoría de que la manía puede "encender" más episodios de manía, surgió una lógica paralela con los trastornos convulsivos, puesto que las convulsiones pueden encender más ataques.• Se realizaron ensayos de varios anticonvulsivantes para el TAB (carbamazepina y valproato) y probaron eficacia en el tratamiento de la fase maníaca del TAB. Se plantea la duda si cualquier anticonvulsivante podría ser un estabilizador del ánimo, especialmente para la manía.• Sin embargo, esto no ha demostrado ser el caso. Numerosos anticonvulsivantes tienen eficacia probada en diferentes fases del trastorno bipolar y otros presentan eficacia dudosa.• Los anticonvulsivantes son agentes psicotrópicos interesantes, algunos de ellos son eficaces para el trastorno bipolar, mientras que otros también son efectivos para diversos síndromes de dolor y tiene aplicación en otras condiciones, especialmente ansiedad. 15
  • 16. ANTICONVULSIVANTES COMO ESTABILIZADORESDEL ÁNIMO• Las diferencias en la eficacia y efectos secundarios entre los diferentes anticonvulsivantes se deben a diferencias en sus mecanismos de acción.• Aunque los mecanismos de acción de los anticonvulsivantes y otros estabilizadores del ánimo han sido dilucidados rápidamente, especialmente sus acciones en los canales iónicos sensibles al voltaje, no se sabe con certeza qué acción farmacológica específica está ligada a la acción clínica, incluyendo efectos secundarios.• Los anticonvulsivantes tienen mecanismos complejos y múltiples todavía no bien caracterizados específicamente vinculados a sus diferentes acciones clínicas. 16
  • 17. ÁCIDO VALPRÓICO• Ampliamente utilizado por muchos años como agente de primera línea para la manía• Puede ser más apropiado para el ciclado rápido que el litio.• Efectos secundarios: • Mejor tolerado que otros anticonvulsivantes (versus carbamazepina en particular) • Sistema nervioso - fatiga, mareos, somnolencia. • GI - náusea, vómito, indigestión (generalmente transitoria) • Puede interferir con la coagulación sanguínea • Posibles daños en el hígado (observado en niños que toman múltiples anticonvulsivantes)• Algunos efectos secundarios puede deberse más a la cronicidad de la exposición, en lugar de la dosis y por tanto no pueden evitarse mediante la reducción de la misma.• Esto incluye advertencias de toxicidad hepática y pancreática y daños fetales, tales como defectos del tubo neural• Existen advertencias sobre aumento de peso y complicaciones metabólicas, posible riesgo de amenorrea y ovarios poliquísticos precaución en mujeres en edad fértil.• En estas mujeres, el ácido valpróico puede estar asociado con alteraciones menstruales, ovarios poliquísticos, hiperandrogenismo, obesidad y resistencia a la insulina. 17
  • 18. ÁCIDO VALPRÓICO – MECANISMOS DE ACCIÓN 18
  • 19. ÁCIDO VALPRÓICO – MECANISMOS DE ACCIÓN • El valproato puede ejercer efectos antimaníacos cambiando la sensibilidad del VSSCs, uniéndose a las subunidades del canal o inhibiendo las enzimas fosforiladoras que regulan la sensibilidad de estos canales iónicos. • La Inhibición de VSSCs reduce el flujo de sodio y potencialmente reduce la neurotransmisión excitatoria del glutamato, lo cual posiblemente explica su eficacia en manía. 19
  • 20. ÁCIDO VALPRÓICO – MECANISMOS DE ACCIÓN Los efectos antimaníacos del valproato pueden deberse al aumento de la neurotransmisión GABA, por la inhibición de la recaptación de GABA, mejorando la liberación de GABA o interfiriendo con el metabolismo del GABA por medio de la GABA-t (transaminasa de GABA). 20
  • 21. ÁCIDO VALPRÓICO – MECANISMOS DE ACCIÓN • Múltiples efectos en la cascada de transducción de señal descendente pueden estar involucrados en su efecto antimaníaco. • Inhibe la quinasa de glucógeno sintetasa 3 (GSK3), fosfoquinasa C (PKC) y el sustrato de la quinasa C rica en alanina myristoilada (MARCKS). • Además activa señales que promueven neuroprotección y plasticidad a largo plazo, como la quinasa regulada por señal extracelular (ERK), el gen 2 citoprotector de la proteína de linfoma/leucemia de células B (BCL2) y GAP43. 21
  • 22. ÁCIDO VALPRÓICO – UTILIDAD CLÍNICA 22
  • 23. CARBAMAZEPINA• Primer anticonvulsivante en mostrar eficacia en fase maníaca del TAB, pero sólo recientemente recibió la aprobación de la FDA en su forma de liberación controlada para administración una vez al día (Equetro).• Aunque la carbamazepina y el valproato actúan en la fase maníaca del TAB, parecen tener diferentes mecanismos de acción farmacológica así como diferentes acciones clínicas, incluyendo diferente perfil de efectos secundarios. 23
  • 24. CARBAMAZEPINA – MECANISMO DE ACCIÓN • Se presume que la carbamazepina actúa bloqueando los canales de sodio sensibles al voltaje (VSSCs), posiblemente en un sitio dentro del canal conocido como la subunidad alfa de los VSSCs. • La acción de la carbamazepina en la subunidad alfa de los VSSCs es diferente de las acciones hipotéticas del valproato, pero compartida con los anticonvulsivantes oxcarbazepina y eslicarbazepina, el metabolito activo de oxcarbazepina 24
  • 25. CARBAMAZEPINA – MECANISMO DE ACCIÓN 25
  • 26. CARBAMAZEPINA – EFECTOS ADVERSOS• Efectos supresor en la médula ósea, que requiere monitoreo hematológico periódico.• Inducción notable de la enzima citocromo P450 3A4.• La carbamazepina es sedante y puede causar toxicidad fetal (defectos del tubo neural)CARBAMAZEPINA – UTILIDAD CLÍNICA• Estabilizador del ánimo de segunda línea.• Ha demostrado eficacia en la manía bipolar y a menudo se utiliza como tratamiento de mantenimiento para prevenir la recurrencia maníaca, pero no ha sido ampliamente estudiado en la fase depresiva del TAB• Demostrada eficacia en el manejo del dolor neuropático 26
  • 27. OXCARBAZEPINA / ESLICARBAZEPINA • La oxcarbazepina se relaciona estructuralmente con la carbamazepina, pero no es un metabolito de la misma. • La oxcarbazepina no es realmente la forma activa de la droga sino un profármaco que se convierte inmediatamente en un derivado 10- hidroxi, recientemente nombrada licarbazepina. • La forma activa de licarbazepina es el enantiómero S, conocido como eslicarbazepina. Así, la oxcarbazepina realmente funciona mediante la conversión a eslicarbazepina. 27
  • 28. OXCARBAZEPINA / ESLICARBAZEPINA• La oxcarbazepina es conocida como anticonvulsivante con un mecanismo de acción anticonvulsivo que se presume igual a la de carbamazepina, es decir, se une a la conformación de la canal abierto de VSSC en la subunidad alfa dentro del mismo .• La oxcarbazepina parece diferir en algunos aspectos importantes de la carbamazepina, incluyendo menos sedación, menos toxicidad de la médula ósea y menos interacciones en la CYP450 3A4, por tanto es más tolerada y más fácil de dosificar.• Oxcarbazepina no ha demostrado su efectividad como estabilizador del ánimo.• Debido a su similar mecanismo de acción postulado y por su mejor perfil de tolerabilidad, la oxcarbazepina se ha utilizado “off label" por muchos médicos, especialmente para la fase maníaca del trastorno bipolar.• El uso de la eslicarbazepine (molécula activa) como potencial estabilizador del ánimo está siendo investigando, particularmente para la fase maníaca y posiblemente para el mantenimiento como prevención de recaídas de manía. La eslicarbazepina todavía no se comercializa. ( Zebinix® , Exalief ® ) 28
  • 29. 29
  • 30. OXCARBAZEPINA / ESLICARBAZEPINA UTILIDADCLÍNICA 30
  • 31. LAMOTRIGINA• La lamotrigina está aprobada como estabilizador del ánimo para evitar la repetición de manía y depresión, aunque la FDA no ha aprobado su uso para la depresión bipolar. La mayoría de expertos creen que la lamotrigina es efectiva para esta indicación.• La lamotrigina ha sustituido en gran parte a los antidepresivos y se considera de primera línea en la depresión bipolar. Con su uso se ha transformado el tratamiento de esta difícil fase del TAB como uno de los pocos agentes que parecen ser eficaces para la depresión bipolar basada en resultados observados en la práctica clínica, más que en evidencia derivada de ensayos clínicos. 31
  • 32. LAMOTRIGINA – EFECTOS ADVERSOS• La lamotrigina tiene un perfil de tolerabilidad inusual para un estabilizador del ánimo.• Generalmente es bien tolerada, excepto por su propensión a causar erupciones, (raro) incluyendo el mortal síndrome Stevens - Johnson (necrólisis epidérmica tóxica).• Las erupciones causadas por lamotrigina pueden minimizarse con titulación lenta de dosis durante el inicio de la terapia, evitando interacciones de drogas tales como valproato que puede elevar los niveles de lamotrigina e identificando erupciones graves, distinguiéndolas de las erupciones cutáneas benignas 32
  • 33. LAMOTRIGINA – MECANISMOS DE ACCIÓN• La lamotrigina aunque tiene algunas acciones superpuestas con carbamazepina (acción en el canal abierto de VSSCs) no está aprobada para la manía bipolar. • Su acción sobre VSSCs no es suficientemente potentte, su período largo período de titulación necesario para inicio de esta acción hace difícil demostrar efectividad en manía.• La lamotrigina parece tener algunos aspectos singulares a su mecanismo de acción: • Puede actuar para reducir la liberación del neurotransmisor excitatorio.: Posible bloqueo de la activación de VSSCs o a alguna acción sináptica adicional. • Reduce de la neurotransmisión glutamatérgica excitatoria posblemente excesiva en depresión bipolar, acción única y que podría explicar por qué tiene un perfil clínico diferente como tratamiento y estabilizador. • Comparte algunas acciones en VSSCs con los anticonvulsivos como carbamazepina y eslicarbazepine que son aparentemente efectivos durante la fase maníaca del trastorno bipolar pero lamotrigina tiene un perfil relativamente único de efectividad para la fase de depresión y para prevenir la recurrencia de la depresión 33
  • 34. LAMOTRIGINA • Las acciones adicionales que la lamotrigina puede tener sobre la liberación de glutamato podrían teóricamente ser responsables de su perfil clínico. • La lamotrigina es uno de los pilares de tratamiento y estabilización para la recurrencia de la fase de depresión del trastorno bipolar 34
  • 35. LAMOTRIGINA – MECANISMOS DE ACCIÓN 35
  • 36. LAMOTRIGINA – UTILIDAD CLÍNICA 36
  • 37. RILUZOL• El riluzol tiene acciones anticonvulsivantes en modelos preclínicos pero fue desarrollado para retardar la progresión de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA, o enfermedad de Lou Gerhigs)• Debido a la supuesta acción en la prevención de la liberación de glutamato, el riluzol ha sido probado en un número de condiciones resistentes al tratamiento hipotéticamente vinculados a la actividad excesiva de glutamato, incluyendo depresión bipolar y trastornos depresión y ansiedad unipolares resistente al tratamiento, con algunos resultados prometedores.• Existe investigación adicional en curso con riluzol, al igual que con otros agentes que interfieren con la neurotransmisión de glutamato.• Existe gran necesidad de otro agente con los mismos efectos clínicos de la lamotrigina.• El riluzol es altamente costoso y genera anormalidades de la función hepática frecuentes. 37
  • 38. RILUZOL • Teóricamente, el riluzol se une a los VSSCs y evita la liberación de glutamato en una acción similar a la que se postula para lamotrigina • Disminuye la liberación de glutamato en ELA lo cual impediría la excitotoxicidad • La actividad excesiva de glutamato no sólo ocurre en la ELA, es una hipótesis principal para la desregulación de la neurotransmisión durante la depresión bipolar, aunque no necesariamente tan severa para causar pérdida neuronal generalizada 38
  • 39. TOPIRAMATO• El topiramato es un anticonvulsivante y antimigrañoso; también ha sido probado en TAB, pero con resultados ambiguos.• Parecen estar asociado con pérdida de peso y se da en ocasiones como coadyuvante de estabilizadores del ánimo que causan aumento de peso, pero puede causar sedación intolerable en algunos pacientes.• No es clara su eficacia como un estabilizador del ánimo según evidencia de ensayos controlados aleatorios ni desde la práctica clínica.• Se considera un tratamiento adyuvante para el TAB, tal vez útil para aumento de peso, insomnio o ansiedad, o posiblemente para comorbilidad con abuso de sustancias como el alcoholismo y el abuso de estimulantes, pero no necesariamente como un estabilizador del ánimo per se. 39
  • 40. TOPIRAMATO • No se conoce el sitio exacto de unión del topiramato. • Parece mejorar la función del GABA y reducir la función de glutamato interfiriendo con los canales de sodio y calcio, de manera diferente y en un sitio diferente de los demás anticonvulsivantes • El topiramato es un inhibidor débil de la anhidrasa carbónica 40
  • 41. ZONISAMIDA• La zonisamida es un anticonvulsivante no aprobado aún para el TAB pero en ocasiones se usa para tratar esta condición.• La zonisamida también puede causar pérdida de peso. Como un derivado de la sulfamida, la zonisamida puede asociarse con síndrome de Stevens – Johnson (raramente).• La zonisamida se considera tratamiento adyuvante, todavía no cuenta con evidencia convincente de eficacia en TAB. 41
  • 42. ZONISAMIDA • Su mecanismo de acción es desconocido, al igual que su sitio de unión, pero su mecanismo parece diferir la de los anticonvulsivantes usados como estabilizadores del ánimo. • Similar al topiramato, la zonisamida puede mejorar la función del GABA y reducir la función de glutamato por interferir en los canales de sodio y calcio 42
  • 43. GABAPENTÍN Y PREGABALINA• El gabapentín y la pregabalina parecen tener poca o ninguna acción como estabilizadores del ánimo, son tratamientos eficaces para varias condiciones de dolor, como el dolor neuropático y la fibromialgia y para diversos trastornos de ansiedad.• También pueden ser útiles tratamiento en algunos trastornos del sueño. Sin embargo, estos agentes no se consideran actualmente que los estabilizadores del ánimo eficaces.• Los pacientes bipolares experimentan insomnio, ansiedad y dolor crónico, el gabapentín y la pregabalina pueden ser tratamientos adyuvantes útiles combinados con otros estabilizadores del ánimo, aunque no parecen ser sólidamente eficaces como estabilizadores del ánimo per se. 43
  • 44. GABAPENTÍN Y PREGABALINA • El gabapentín y la pregabalina se clasifican como "ligandos alfa 2 delta", ya que se sabe que se unen selectivamente y con alta afinidad al sitio alfa 2 delta de los canales de calcio sensibles al voltaje (VSCCs). • Parecen bloquear estos VSCCs cuando están abiertos y en uso, mejorando el dolor pero no logran la estabilización del estado de ánimo. • El bloqueo de VSCCs “dependiente del uso" evita la liberación de neurotransmisores como el glutamato en las vías del dolor y de la ansiedad y también evita las convulsiones. 44
  • 45. LEVETIRACETAM• Levetiracetam es un anticonvulsivo con novedoso mecanismo de acción: se une a la proteína SV2A en las vesículas sinápticas. El SV2A es una tipo de transportador.• El levetiracetam se une selectivamente y potentemente a este sitio en las vesículas sinápticas, probablemente cambiando la neurotransmisión alterando la liberación de neurotransmisores, proporcionando así acciones anticonvulsivantes.• Su uso anecdótico y algunos estudios de casos sugeieren alguna utilidad en el trastorno bipolar, pero esto no está aún bien establecido.• Al tratarse de un mecanismo diferente de acción, no existe garantía de que este agente sea un estabilizador del ánimo eficaz, aunque sus acciones únicas sugieren la posibilidad de utilidad en pacientes bipolares resistentes a los otros mecanismos de estabilización del estado de ánimo discutidos.• Es necesario reunir investigación adicional para aclarar el valor de este mecanismo en el sitio del transportador de vesícula sináptica SV2A dentro del manejo del TAB. 45
  • 46. LEVETIRACETAM El levetiracetam se une a la proteína SV2A en las vesículas sinápticas, afectando la liberación de neurotransmisores 46
  • 47. RESUMIENDO… 47
  • 48. RESUMIENDO… 48
  • 49. RESUMIENDO… 49
  • 50. MUCHASgracias 50