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Cholestases néonatales, définitions
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Cholestases néonatales, définitions

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Définition des cholestases néonatales par le centre de référence de l'atrésie des voies biliaires (chu Bicêtre) avec qui l'AMFE est conventionné et avec qui nous menons la campagne de dépistage des …

Définition des cholestases néonatales par le centre de référence de l'atrésie des voies biliaires (chu Bicêtre) avec qui l'AMFE est conventionné et avec qui nous menons la campagne de dépistage des maladies du foie chez les bébés, l'alerte jaune. www.alertejaune.com

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  • 1. ¶ 4-060-A-151 Cholestases néonatales2 E. Gonzales, E. Jacquemin3 Les cholestases de l’enfant, qui se présentent le plus souvent dans la période néonatale, constituent la4 principale cause d’hospitalisation dans un service d’hépatologie pédiatrique et représentent 80 % des5 indications de transplantation hépatique chez l’enfant. La transplantation hépatique a bouleversé le6 pronostic des cholestases de l’enfant avec un taux global de survie à 10 ans de 80 %. Par ailleurs, les7 gènes responsables des principales cholestases génétiques ont été récemment identifiés, ce qui rend en8 théorie possible un diagnostic anténatal et devrait permettre de mieux comprendre la physiopathologie9 de ces cholestases et de développer dans l’avenir d’autres traitements que la transplantation hépatique.10 Le nouveau-né est particulièrement exposé à développer une cholestase en raison de l’immaturité des11 mécanismes de la sécrétion biliaire. Les cholestases du nouveau-né sont particulières par leur incidence12 relativement élevée (1/2 500 naissances), la grande variété de leurs causes et la gravité du pronostic d’un13 grand nombre d’entre elles. L’objectif principal, devant un nouveau-né présentant un ictère14 cholestatique, est d’en identifier très rapidement la cause. En particulier, Il est extrêmement important de15 faire le diagnostic précoce d’atrésie des voies biliaires extrahépatiques, principale cause de cholestase à16 cet âge, dont le pronostic dépend beaucoup de la précocité de l’intervention chirurgicale correctrice.17 © 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés.18 Mots clés : Nouveau-né ; Ictère ; Cholestase ; Atrésie des voies biliaires19 Plan bilirubinémie est augmentée avec une prédominance de biliru- 4620 bine conjuguée et est le plus souvent associée à une augmenta- 47 tion des phosphatases alcalines, de la gammaglutamyl 4821 ¶ Diagnostic de cholestase 1 transférase (GGT) et des acides biliaires dans le sang. Lorsqu’il 4922 ¶ Étiologie et physiopathologie 2 existe une décoloration complète des selles et une hépatoméga- 5023 Atrésie des voies biliaires 2 lie ferme, ou s’il existe un syndrome de polysplénie, le diagnos- 5124 Syndrome d’Alagille 3 tic d’atrésie des voies biliaires est très probable sur les seules 5225 Déficit en alpha-1 antitrypsine 4 données cliniques. 5326 Cholestases intrahépatiques progressives familiales (PFIC1-3) 4 Les traits cliniques des ictères cholestatiques du nouveau-né 5427 Cholestase néonatale transitoire (ou bénigne) 5 les distinguent nettement des ictères à bilirubine non conjuguée 5528 Cholangite sclérosante à début néonatal 5 (urines claires, selles colorées, pas d’hépatomégalie) qui peuvent 5629 Déficits de synthèse des acides biliaires primaires 5 être prolongés au-delà du 10e jour de vie et dont l’étiologie est 5730 Mucoviscidose 6 très différente. Le risque, chez un enfant nourri au sein, est de 5831 Lithiase biliaire 6 porter par excès le diagnostic d’ictère au lait de mère chez un 5932 ¶ Traitement 7 enfant atteint d’atrésie des voies biliaires. Un autre risque est 6033 d’attribuer par excès la cholestase à une infection à cytoméga- 61 lovirus (CMV) ou à une infection urinaire. 62 Il est également important de distinguer les ictères cholesta- 63 tiques (où le temps de Quick est normal après injection paren- 6434 ■ Diagnostic de cholestase [1] (Fig. 1) térale de vitamine K) des ictères par insuffisance hépatocellulaire 65 révélant une galactosémie ou plus rarement une tyrosinémie, 6635 L’existence d’une cholestase doit être suspectée systématique- une intolérance héréditaire au fructose ou une hépatite virale 6736 ment chez un nouveau-né ictérique chez qui l’ictère persiste ou aiguë. 6837 apparaît après 10-15 jours de vie. L’ictère cholestatique Tout nouveau-né suspect de cholestase doit recevoir, dès que 6938 s’accompagne d’une décoloration prolongée partielle ou com- possible, une injection parentérale de 10 mg de vitamine K pour 7039 plète des selles (Fig. 2), d’urines foncées colorant les couches, et prévenir les complications hémorragiques. En cas de signes 7140 le plus souvent d’une hépatomégalie. En présence d’un ictère hémorragiques, du plasma frais doit être administré. Il doit 7241 néonatal, la décoloration des selles doit être recherchée dès les ensuite être orienté sans attendre vers un centre hospitalier où 7342 premiers jours de vie par le pédiatre de maternité. La couleur une équipe médicochirurgicale expérimentée conduira les 7443 des selles doit être appréciée sous allaitement maternel ou lait investigations étiologiques et pourra prendre en charge l’enfant 7544 maternisé premier âge. Le prurit n’existe pas chez le nouveau-né de manière à lui donner les meilleures chances de survie à long 7645 cholestatique et apparaît rarement avant l’âge de 4-5 mois. La terme. En cas d’atrésie des voies biliaires, il faut que l’enfant soit 77 Pédiatrie 1
  • 2. 4-060-A-15 ¶ Cholestases néonatales • Doit être suspectée si ictère persiste ou apparaît après 15 jours de vie et si bilirubine Figure 1. Cholestases néonatales : enquête étiologique urgente. La crainte de méconnaître conjuguée > 10 % de la bilirubine totale une atrésie des voies biliaires doit être constam- • Ictère cholestatique : selles décolorées, urines foncées ± hépatomégalie ment présente à l’esprit. • Suspicion de cholestase = injection parentérale de 10 mg de vitamine K (+ plasma si signes hémorragiques) Équipe Atrésie des voies biliaires médicochirurgicale jusquà preuve du contraire ! expérimentée “ Erreurs à ne pas commettre Quelques erreurs à éviter dans le diagnostic des cholestases du nouveau-né. À la maternité : • ne pas s’inquiéter, à tort, de la couleur blanche des selles (la précocité de la décoloration des selles est un argument très important en faveur du diagnostic d’atrésie des voies biliaires). Au cours du premier mois : • dire qu’il est « banal » qu’un ictère se prolonge au-delà du 10 e jour (l’ictère simple du nouveau-né à terme a toujours disparu à cet âge) ; Figure 2. Selles de trois nourrissons de moins de 3 mois nourris exclu- • porter par excès un diagnostic d’ictère au lait de mère ; sivement au lait maternel ou maternisé premier âge. La décoloration • être rassuré à tort par une courbe de croissance correcte partielle ou totale des selles signe la cholestase et doit faire envisager (la croissance des enfants atteints d’atrésie des voies systématiquement le diagnostic d’atrésie des voies biliaires. Chez un nouveau-né ictérique, une décoloration des selles doit être systématique- biliaires est le plus souvent normale pendant les premières ment recherchée dès le séjour à la maternité. semaines) ; • fausser l’interprétation de la couleur des selles par un régime ou un traitement inappropriés (laits synthétiques :78 confié à une équipe chirurgicale habituée à opérer au moins couleur grise des selles ; fer: couleur grise ; amphotéricine79 trois nouveaux cas d’enfants atteints d’atrésie des voies biliaires orale : couleur orange) ;80 par an [2].81 Les modalités pratiques de la conduite diagnostique sont • être rassuré à tort par à un compte-rendu82 schématisées dans la Fig. 3. La crainte de méconnaître une échographique décrivant une vésicule biliaire présente (la83 atrésie des voies biliaires doit être constamment présente à présence d’une vésicule biliaire n’exclut pas le diagnostic84 l’esprit. Les conditions du diagnostic étiologique se fondent sur d’atrésie des voies biliaires limitée aux canaux85 des éléments cliniques, biologiques et radiologiques simples hépatiques) ;86 dont les résultats doivent être obtenus en quelques jours. Il est • porter par excès un diagnostic d’ « hépatite néonatale »87 cependant des cas où la cause n’est pas rapidement identifiée. (cette entité n’existe pas en dehors des fœtopathies88 Une biopsie hépatique à l’aiguille doit être alors rapidement infectieuses ou des hépatites virales postnatales dont89 faite et interprétée par un pathologiste ayant l’expérience des l’agent doit absolument être identifié).90 maladies du foie de l’enfant [3]. L’examen recherche avant tout91 des signes d’obstacles sur les voies biliaires (fibrose porte,92 prolifération de voies biliaires et bouchon de bile dans les voies93 biliaires) (Fig. 4) et l’existence de tels signes doit conduire à94 discuter rapidement une opacification des voies biliaires anomalie de formation de la bile (Fig. 7). La cholestase peut être 11095 (cholangiographie transpariétale, endoscopique rétrograde ou secondaire à des lésions des voies biliaires extrahépatiques, 11196 lors d’une laparotomie exploratrice) qui permet de faire la extra- et intrahépatiques, intrahépatiques, à des anomalies 11297 preuve de l’atrésie des voies biliaires (Fig. 5) [1, 4, 5]. L’opacifica- métaboliques d’origine hépatocytaire ou à des facteurs externes 11398 tion des voies biliaires peut aussi être faite d’emblée sans biopsie comme une infection bactérienne ou une nutrition parentérale. 11499 hépatique quand il existe une forte suspicion d’atrésie des voies Les atteintes exclusives des voies biliaires extrahépatiques ne 115100 biliaires (décoloration complète, précoce et durable des selles, représentent qu’une petite proportion (5 %) des causes de 116101 hépatomégalie ferme voire dure, échographie montrant un cholestase néonatale. Les causes de cholestase néonatale sont 117102 aspect hyperéchogène triangulaire du hile hépatique, une rapportées dans le Tableau 1 [6-9] et les principales sont détaillées 118103 vésicule biliaire atrophique, ou un syndrome de polysplénie). dans les paragraphes suivants [1]. 119104 Les causes de cholestase de l’enfant qui débutent après la105 période néonatale, ainsi que leurs modalités thérapeutiques, Atrésie des voies biliaires [2, 10-12] 120106 sont rapportées dans la Fig. 6. C’est la cause la plus fréquente de cholestase néonatale (un 121 cas sur 10 000 naissances) et représente à elle seule 50 % des 122107 ■ Étiologie et physiopathologie causes de cholestase néonatale [1]. Elle est la principale indica- 123 tion de transplantation hépatique chez l’enfant. Elle est le 124108 La cholestase se définit comme l’ensemble des manifestations résultat d’une oblitération acquise, de cause inconnue, anté- ou 125109 dues à la diminution ou à l’arrêt du flux biliaire ou à une immédiatement postnatale, des voies biliaires qui touche 126 2 Pédiatrie
  • 3. Cholestases néonatales ¶ 4-060-A-15 Figure 3. Arbre décisionnel. Conduite prati- que et étapes du diagnostic en cas de choles- Décoloration franche et persistante des selles tase néonatale. Échographie abdominale Dilatation des voies biliaires ? Oui : Non : éliminer - lithiase biliaire - syndrome dAlagille, - kyste cholédoque - mucoviscidose, - autre cause extrahépatique - déficit alpha-1 antitrypsine Résultats négatifs Biopsie Atrésie des voies biliaires Cholangite sclérosante Cholangiographie Figure 4. Image d’obstacles sur les voies biliaires : prolifération de néoductules avec thrombi biliaires (flèches).127 l’ensemble des voies biliaires dans 80 % des cas. Des mécanis-128 mes immuno-inflammatoires dirigés contre les voies biliaires Figure 5. Cholangiographie transvésiculaire préopératoire dans une129 sont probablement impliqués [13]. Une origine génétique peut atrésie des voies biliaires sans atteinte du canal cholédoque : absence130 être évoquée en cas d’association avec un syndrome de polys- d’opacification du canal hépatique commun et des voies biliaires intrahé-131 plénie (10 % des cas) [14, 15]. La découverte d’une image kystique patiques (flèche).132 liquidienne sous-hépatique sur une échographie anténatale est133 fortement évocatrice d’atrésie des voies biliaires et nécessite un dans la seconde enfance ou à l’adolescence [10]. Environ 10 % 156134 dépistage néonatal de la cholestase [16] . Une intervention des enfants ayant bénéficié de l’intervention de Kasaï sont en 157135 correctrice (intervention de Kasaï) anastomosant une anse vie avec leur foie natif à l’âge de 20 ans [12]. 158136 intestinale (hépato-porto-entérostomie) ou la vésicule biliaire137 (hépato-porto-cholécystostomie) au hile du foie permet un138 rétablissement du flux biliaire. Si cette intervention chirurgicale Syndrome d’Alagille [17, 18] 159139 est faite avant l’âge de 30 jours, on peut espérer que 50 % des Ce syndrome représente 10 à 15 % des causes de cholestase 160140 enfants opérés seront en vie avec leur foie natif à l’âge de néonatale (un cas sur 100 000 naissances). Il est caractérisé par 161141 5 ans [2]. Avec le temps, les chances de succès de l’intervention l’association de cinq critères majeurs : un faciès particulier (front 162142 diminuent rapidement pour s’annuler quasiment après l’âge de bombé, petit menton pointu, hypertélorisme), un embryotoxon 163143 4 mois. En cas d’échec de l’intervention, l’évolution se fait vers postérieur, des anomalies vertébrales à type de vertèbre en « aile 164144 la décompensation de la cirrhose et nécessite une transplanta- de papillon » (Fig. 8), une sténose périphérique des branches de 165145 tion hépatique, le plus souvent entre 1 et 2 ans [10]. Tous les l’artère pulmonaire et une cholestase chronique due à une 166146 efforts doivent donc tendre à faire le diagnostic d’atrésie des paucité des voies biliaires interlobulaires. Le diagnostic est posé 167147 voies biliaires avant l’âge de 1 mois pour tenter de réduire le sur l’association d’au moins trois des cinq critères. La paucité 168148 nombre d’enfants qui nécessiteront une transplantation hépati- des voies biliaires est définie par l’absence de voie biliaire visible 169149 que dans les premières années de vie [11]. Cependant, même en dans plus de 50 % des espaces portes sur une biopsie de foie 170150 cas de rétablissement du flux biliaire, une cirrhose existe dans contenant au moins dix espaces portes complets (Fig. 9). 171151 presque tous les cas en raison de l’atteinte associée des voies L’évolution vers la cirrhose n’est pas constante et peut apparaî- 172152 biliaires intrahépatiques. Ces enfants sont exposés aux compli- tre à partir de l’adolescence [18]. 173153 cations générales des cirrhoses, à la réapparition secondaire d’un Une transplantation hépatique plus précoce peut aussi être 174154 ictère, à des cholangites bactériennes, à une nécrose ischémique indiquée en cas d’ictère persistant depuis la naissance associé à 175155 du foie, et une transplantation hépatique est souvent nécessaire des xanthomes et un prurit sévère. La transmission se fait sur 176 Pédiatrie 3
  • 4. 4-060-A-15 ¶ Cholestases néonatales Dilatées Échographie abdominale Cholangiographie voies biliaires ? Chirurgie Causes Non dilatées extrahépatiques Gamma - GT sérique ? Normale Augmentée Prurit ? Biopsie hépatique Oui Alagille Non obstacle ? Alpha-1 antitrypsine Oui : Mucoviscidose Cholangiographie Toxique voies biliaires ? PFIC 1 et 2 Anormales Normales Déficit de synthèse BRIC PFIC3 Cholangite des acides biliaires primaires Toxique Cholangite auto-immune sclérosante Hépatite A Figure 6. Arbre décisionnel. Conduite pratique et étapes du diagnostic en cas de cholestase débutant après la période néonatale. Gamma-GT : gammaglutamyl transférase ; PFIC : cholestases intrahépatiques progressives familiales ; BRIC : cholestase intrahépatique récurrente bénigne. Cholestase par le dosage pondéral d’alpha-1 antitrypsine et l’étude du 196 phénotype et du génotype. Le gène est situé sur le chromosome 197 14 et la différence essentielle entre la protéine normale et la 198 Diminution du flux biliaire protéine mutée est une substitution acide glutamique-lysine en 199 position 342 de la séquence d’acides aminés. Un diagnostic 200 prénatal de la maladie est disponible. L’atteinte hépatique 201 pourrait être due à une absence de dégradation de l’alpha- 202 1 antitrypsine dans le réticulum endoplasmique. 203 Absence dacides biliaires Rétention dacides biliaires dans lintestin dans le foie et le sang Cholestases intrahépatiques progressives 204 familiales (PFIC1-3) [20-22] 205 Les maladies du foie regroupées sous cette appellation 206 Malabsorption des graisses Lésions Prurit correspondent à un groupe hétérogène d’entités, initialement 207 et des vitamines ADEK hépatocytaires reportées sous le nom de Maladie de Byler, qui représentent 208 Figure 7. Conséquences de la cholestase. 10 % des causes de cholestase néonatale (un cas sur 100 000 209 naissances) et qui ont été récemment démembrées. Il s’agit 210177 un mode autosomique dominant. Des mutations du gène d’une cholestase de transmission autosomique récessive, 211178 Jagged 1 situé sur le chromosome 20 ont été identifiées chez d’origine hépatocellulaire et évoluant vers l’insuffisance hépato- 212179 70 % des patients [17]. Ce gène code une protéine qui lie un cellulaire souvent avant l’adolescence. Dans les deux premiers 213180 récepteur transmembranaire (Notch) impliqué dans la différen- types (PFIC1, PFIC2), la cholestase est caractérisée par un début 214181 ciation cellulaire à des étapes précoces du développement. Un souvent néonatal, un prurit féroce au bout de quelques mois, et 215182 diagnostic moléculaire anténatal est maintenant disponible, une activité sérique toujours normale de la GGT. La PFIC1 est 216183 mais dans deux tiers des cas les mutations sont sporadiques. due à une mutation du gène FIC1, situé sur le chromosome 18, 217 dont la fonction n’est pas précisément connue [23]. La PFIC2 est 218 due à une mutation du gène BSEP, situé sur le chromosome 2, 219184 Déficit en alpha-1 antitrypsine [19] qui code le transporteur canaliculaire impliqué dans la sécrétion 220185 Cette maladie, qui représente 5 à 10 % des causes de choles- biliaire des acides biliaires [24, 25]. Par opposition aux deux 221186 tase néonatale, est transmise sur un mode autosomique récessif. premières, la PFIC3 débute souvent plus tard dans la vie et est 222187 Seul le phénotype PiZ est associé à une maladie du foie. En souvent compliquée par l’apparition d’hypertension portale et 223188 France, la fréquence des homozygotes ZZ est estimée à un cas d’insuffisance hépatocellulaire plus tardive [26, 27] . Elle est 224189 sur 10 000 naissances. Seulement 15 à 20 % des enfants ZZ vont caractérisée par un prurit inconstant et modéré, une activité 225190 présenter une cholestase néonatale et environ 30 % d’entre eux sérique élevée de la GGT et une prolifération ductulaire malgré 226191 vont développer une cirrhose qui sera une indication à la des voies biliaires normales. Les patients ont des mutations du 227192 transplantation hépatique. Il n’existe pas de manifestations gène MDR3, situé sur le chromosome 7, qui code le transpor- 228193 pulmonaires de la maladie à l’âge pédiatrique. Le diagnostic est teur canaliculaire responsable de la sécrétion biliaire des 229194 le plus souvent suggéré par l’absence de pic d’alpha-1 globulines phospholipides. Un diagnostic moléculaire anténatal des PFIC 230195 sur l’électrophorèse des protéines sériques (Fig. 10) et confirmé est possible. Le traitement de référence reste la transplantation 231 4 Pédiatrie
  • 5. Cholestases néonatales ¶ 4-060-A-15 Tableau 1. Étiologie des cholestases du nouveau-né. Siège de la lésion Nature de la maladie Voies biliaires extrahépatiques (5 % des cas) Lithiase de la voie biliaire principale Perforation spontanée des voies biliaires [6] Sténose congénitale Dilatation congénitale (kyste du cholédoque) Tumeur Voies biliaires extra- et intrahépatiques (47,5 % des cas) Atrésie des voies biliaires* Cholangite sclérosante Intrahépatique (voies biliaires ou hépatocyte) Infections (47,5 % des cas) - fœtopathies - (CMV, toxoplasmose, syphilis, rubéole) - infection bactérienne périnatale - infection urinaire postnatale (Escherichia coli) Paucité des voies biliaires - syndrome d’Alagille - non syndromiques Maladies récessives autosomiques - déficit en alpha-1 antitrypsine - mucoviscidose - Niemann-Pick type C - maladie de Gaucher - maladies peroxysomales - cholestases intrahépatiques familiales progressives (PFIC1-3)) - déficit de synthèse des acides biliaires primaires - déficit de synthèse du cholestérol - déficit de la chaîne respiratoire mitochondriale** -déficit en citrine [7] Cholestase néonatale transitoire (bénigne)*** Divers - déficit en cortisol (insuffisance surrénale, déficit ACTH) [8] - angiome - alimentation parentérale exclusive prolongée [9] - posthémolyse (bile épaisse) CMV : cytomégalovirus ; ACTH : adrenocorticotrophic hormone. * : cause la plus fréquente de cholestase néonatale ; ** : mode de transmission qui n’est pas toujours autosomique récessif ; *** : origine multifactorielle probable : prématurité (immaturité de la sécrétion biliaire), ischémie ou hypoxie hépatiques (retard de croissance intra- utérin, souffrance périnatale, entérocolite), infections bactériennes, alimentation parentérale exclusive.232 hépatique mais certains enfants atteints de PFIC peuvent l’évolution de la maladie. Il s’agit peut-être d’une maladie 256233 bénéficier d’un traitement par l’acide ursodésoxycholique ou génétique autosomique récessive car quelques observations de 257234 d’une dérivation biliaire externe [28-30]. cas familiaux sont connues [35]. 258235 Cholestase néonatale transitoire Déficits de synthèse des acides biliaires 259236 (ou bénigne) [31] primaires [36] 260237 Elle représente 5 à 10 % des causes. Son évolution est [37-40] Les déficits de synthèse des acides biliaires primaires 261238 spontanément favorable et son origine est probablement239 multifactorielle. Elle pourrait avoir un mécanisme initial sont des maladies de transmission autosomique récessive qui 262240 résultant de la conjonction d’une souffrance fœtale aiguë ou étaient confondues avec les PFIC et représentent maintenant des 263241 chronique entraînant une ischémie ou une hypoxie hépatique entités bien caractérisées sur le plan clinique et moléculaire. 264242 et de l’immaturité de la sécrétion biliaire [32] en cas de préma- Elles relèvent d’un traitement par l’acide cholique. Deux déficits 265243 turité. Il s’agit d’un diagnostic d’élimination qui ne peut être enzymatiques principaux de la voie de synthèse des acides 266244 retenu qu’après avoir éliminé les autres causes de cholestase biliaires primaires à partir du cholestérol, transmis sur un mode 267245 néonatale et si le contexte est évocateur. Un déficit hétérozygote autosomique récessif et responsables de cholestase chronique, 268246 de MDR3 ou BSEP pourrait représenter une prédisposition ont été décrits. Le mieux connu est le déficit en 3b-hydroxy- 269247 génétique [27, 33]. C27-stéroïde déshydrogénase/isomérase, caractérisé par l’absence 270 de prurit, une activité sérique normale de la GGT, et un taux 271 sérique effondré d’acides biliaires primaires. Le diagnostic est 272248 Cholangite sclérosante à début néonatal [34] fait par l’analyse urinaire, en spectrométrie de masse, des 273249 Le diagnostic repose sur l’opacification des voies biliaires métabolites anormaux des acides biliaires qui s’accumulent en 274250 (Fig. 11). Après plusieurs mois d’ictère cholestatique, l’évolution amont du déficit enzymatique de la voie de synthèse des acides 275251 se fait vers une régression spontanée de l’ictère avec persistance biliaires. Il est vraisemblable que la cholestase et l’atteinte 276252 des signes biologiques de cholestase et présence d’une cirrhose hépatique sont secondaires à la fois à l’absence d’acides biliaires 277253 qui se décompense au bout de quelques années et nécessite une primaires indispensables à la formation et à la sécrétion de la 278254 transplantation hépatique. Il est possible qu’un traitement par bile, et à l’accumulation des acides biliaires atypiques en amont 279255 l’acide ursodésoxycholique puisse avoir un effet bénéfique sur du déficit enzymatique. 280 Pédiatrie 5
  • 6. 4-060-A-15 ¶ Cholestases néonatales Électrophorèse des protides Déficit en alpha-1 antitrypsine normale A B Pic dalpha-1 globulines Absence de pic dalpha-1 globulines Figure 10. A, B. Électrophorèse des protides sériques et déficit en alpha-1 antitryp- sine. L’absence de pic d’alpha-1 globulines évoque le diagnostic, qui est confirmé par le dosage sérique de l’alpha-1 antitrypsine, et le phénoty- page (phénotype ZZ) ou le génotypage. Figure 8. Radiographie du rachis dorsal de face : vertèbres en « ailes de papillon » (flèches) caractéristiques du syndrome d’Alagille. Figure 11. Cholécystographie transhépatique dans une cholangite sclérosante néonatale : perméabilité des voies biliaires extrahépatiques avec des voies biliaires intrahépatiques rares et irrégulières (flèches). douleurs abdominales ou des vomissements, rarement des signes 300 infectieux témoignant d’une cholangite ou d’une cholécystite. 301 Figure 9. Image de paucité des voies biliaires : espace porte sans voie L’échographie confirme le diagnostic. Une opacification des 302 biliaire interlobulaire et contenant une artère (A) et une veine (V). voies biliaires est indiquée en cas de suspicion de lithiase de la 303 voie biliaire principale. Cela permet d’éliminer une éventuelle 304281 Mucoviscidose [41] anomalie anatomique des voies biliaires et offre la possibilité 305 d’un geste thérapeutique. Des facteurs favorisants ont été 306282 Cette maladie de transmission autosomique récessive est rapportés (infection, déshydratation, nutrition parentérale, 307283 exceptionnellement révélée par une cholestase néonatale [42]. Le hémolyse) mais dans environ 50 %, aucune cause favorisante 308284 diagnostic est rapidement fait à l’aide du dosage de la trypsine n’est retrouvée (lithiase primitive). En cas de lithiase vésiculaire 309285 immunoréactive, du test de la sueur et de la recherche de isolée, l’élimination biliaire spontanée est fréquente. Tant que la 310286 mutations du gène CFTR localisé sur le chromosome 7. Une lithiase reste asymptomatique, une simple surveillance échogra- 311287 cirrhose peut apparaître chez 5 à 25 % des enfants et le risque phique est proposée. Une cholécystectomie est indiquée en cas 312288 augmente avec l’âge. L’atteinte hépatique est principalement la de complications (douleurs récidivantes, cholécystite aiguë). En 313289 conséquence d’une obstruction des voies biliaires par un mucus cas de lithiase de la voie biliaire principale, une élimination 314290 anormal secondaire au défaut de sécrétion du chlore, par les spontanée peut être observée. En l’absence de complication 315291 cellules épithéliales des voies biliaires, due à la protéine CFTR infectieuse, on préconise une surveillance clinique et biologique 316292 anormale. Il est possible qu’un traitement par l’acide ursodé- pendant 1 à 2 semaines. Si les selles ne se recolorent pas et 317293 soxycholique puisse avoir un effet bénéfique sur l’évolution de294 la maladie [43]. l’ictère ne régresse pas, ou d’emblée en présence d’une cholan- 318 gite, la levée de l’obstacle s’impose. La cholangiographie 319 percutanée associée au drainage et lavage des voies biliaires 320295 Lithiase biliaire [44] permet de lever l’obstacle dans au moins 80 % des cas. La 321296 Il s’agit de lithiase de nature pigmentaire, composée de sels cholécystectomie de première intention n’est pas indiquée et 322297 calciques insolubles de bilirubine non conjuguée. Les circons- doit être faite en cas d’échec de la radiologie interventionnelle, 323298 tances de découverte sont le plus souvent un ictère cholestati- cela d’autant plus que la récidive de la lithiase biliaire primitive 324299 que et/ou un épisode de décoloration des selles, parfois des est exceptionnelle. 325 6 Pédiatrie
  • 7. Cholestases néonatales ¶ 4-060-A-15 326 ■ Traitement [8] Leblanc A, Odievre M, Hadchouel M, Gendrel D, Chaussain JL, Rappaport R. Neonatal cholestasis and hypoglycemia: possible role of 394 395 327 Un traitement symptomatique est toujours nécessaire. Tout cortisol deficiency. J Pediatr 1981;99:577-80. 396 [9] Chen CY, Tsao PN, Chen HL, Chou HC, Hsieh WS, Chang MH. 397 328 enfant suspect de cholestase doit recevoir, dès que possible, une Ursodeoxycholic acid (UDCA) therapy in very-low-birth-weight 398 329 injection parentérale de 10 mg de vitamine K pour prévenir les infants with parenteral nutrition-associated cholestasis. J Pediatr 2004; 399 330 complications hémorragiques. Une prise en charge nutrition- 145:317-21. 400 331 nelle est indispensable et des vitamines liposolubles A, D, E et [10] Fouquet V, Alves A, Branchereau S, Grabar S, Debray D, Jacquemin E, 401 332 K sont données par voie intramusculaire si l’ictère persiste. Un et al. Long-term outcome of pediatric liver transplantation for biliary 402 333 traitement par la rifampicine permet souvent de contrôler le atresia: a 10 year follow-up in a single center. Liver Transpl 2005;11: 403 334 prurit [45]. Une alimentation hypercalorique enrichie en trigly- 152-60. 404 335 cérides à chaîne moyenne et dextrine maltose doit rapidement [11] Bernard O. Plaidoyer pour le diagnostic précoce de l’atrésie des voies 405 336 être proposée, éventuellement complétée par une alimentation biliaires. Arch Pediatr 1995;2:937-9. 406 337 entérale continue nocturne (sonde nasogastrique) en cas de [12] Lykavieris P, Chardot C, Sokhn M, Gauthier F, Valayer J, Bernard O. 407 338 croissance insuffisante. Dans les cas extrêmes de dénutrition, en Outcome in adulthood of biliary atresia: a study of 63 patients who 408 339 particulier chez les enfants atteints d’atrésie des voies biliaires survived for over 20 years with their native liver. Hepatology 2005;41: 409 340 décompensée, il peut être nécessaire de débuter une nutrition 366-71. 410 [13] Carvalho E, Liu C, Shivakumar P, Sabla G, Aronow B, Bezzera JA. 411 341 parentérale en attendant la transplantation hépatique. Analysis of the biliary transcriptome in experimental biliary atresia. 412 342 Le traitement spécifique des principales causes de cholestase Gastroenterology 2005;129:713-7. 413 343 néonatale a déjà été abordé dans les paragraphes précédents. En [14] Jacquemin E, Cresteil D, Raynaud N, Hadchouel M. CFC1 gene muta- 414 344 ce qui concerne les causes les plus rares : une dilatation des tion and biliary atresia with polysplenia syndrome. J Pediatr 415 345 voies biliaires en échographie conduit à une cholécystographie Gastroenterol Nutr 2002;34:326-7. 416 346 transhépatique éventuellement associée à une intervention [15] Schön P, Tsuchiya K, Lenoir D, Mochizuki T, Guichard C, Takai S, et al. 417 347 chirurgicale en cas de kyste du cholédoque [46]. Un traitement Identification, genomic organization, chromosomal mapping and muta- 418 348 spécifique doit être utilisé pour la toxoplasmose congénitale, la tion analysis of the human INV gene, the ortholog of a murine gene 419 349 syphilis congénitale, une insuffisance surrénale, ou une infec- implicated in left-right axis development and biliary atresia. Hum Genet 420 350 tion urinaire. Dans l’avenir, la thérapie cellulaire, génique ou 2002;110:157-65. 421 351 pharmacologique ciblée pourra peut-être représenter une [16] Hasegawa T, Sasaki T, Kimura T, Sawai T, Nose K, Kamata S, et al. 422 Prenatal ultrasonographic appearance of type IIId (uncorrectable 423 352 alternative à la transplantation hépatique pour certaines type with cystic dilatation) biliary atresia. Pediatr Surg Int 2002;18: 424 353 cholestases comme les PFIC [21, 47, 48]. 425-8. 425 354 La surveillance ultérieure comporte : [17] Crosnier C, Driancourt C, Raynaud C, Dhorne-Pollet S, Pollet N, 426 355 • la vaccination contre les virus des hépatites A et B, l’organi- Bernard O, et al. Mutations in JAGGED1 gene are predominantly 427 356 sation de la transplantation hépatique pour les enfants sproradic in Alagille syndrome. Gastroenterology 1999;116:1141-8. 428 357 atteints d’une maladie menaçant d’une évolution rapide vers [18] Lykavieris P, Hadchouel M, Chardot C, Bernard O. Outcome of liver 429 358 une cirrhose ou une insuffisance hépatocellulaire (atrésie des disease in children with Alagille syndrome: a study of 163 patients. Gut 430 359 voies biliaires, cholestases intrahépatiques progressives 2001;49:431-5. 431 360 familiales, cholangite sclérosante, déficit en alpha- [19] Marcus N, Teckman JH, Perlmutter DH. a1-antitrypsin deficiency: 432 361 1 antitrypsine) ; from genotype to childhood disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 433 362 • l’identification des maladies pour lesquelles la transplantation 1998;27:65-74. 434 363 hépatique est contre-indiquée (Niemann-Pick type C, maladie [20] Jacquemin E. Progressive familial intrahepatic cholestasis: genetic 435 basis and treatment. In Pediatric liver. Clin Liver Dis 2000;4: 436 364 des peroxysomes, maladie de Gaucher, déficit de synthèse du 753-63. 437 365 cholestérol) [49-52] ou doit être discutée avec précaution [21] Baussan C, Cresteil D, Gonzales E, Raynaud N, Dumont M, Bernard O, 438 366 (déficit de la chaîne respiratoire mitochondriale limitée au et al. Genetic cholestatic liver diseases: the example of progressive 439 367 foie) [53, 54] ; familial intrahepatic cholestasis and related disorders. Acta 440 368 • la mise en place des conditions d’un conseil génétique et Gastroenterol Belg 2004;67:179-83. 441 369 d’un éventuel diagnostic anténatal en cas de grossesse [22] Van Mil SW, Houwen RH, Klomp LW. Genetics of familial intrahepatic 442 370 lorsqu’il est disponible ; le contrôle de la guérison sans cholestasis syndromes. J Med Genet 2005;42:449-63. 443 371 séquelle hépatique des cholestases néonatales transitoires, des [23] Klomp LW, Vargas J, van Mil SW, Pawlikowska L, Strautnieks SS, van 444 372 fœtopathies, des kystes du cholédoque et des lithiases Eijk MJ, et al. Characterization of mutations in ATP8B1 associated 445 373 biliaires. with hereditary cholestasis. Hepatology 2004;40:27-38. 446 [24] Strautnieks SS, Bull LN, Knisely AS, Kocoshis SA, Dahl N, Arnell H, 447 et al. A gene encoding a liver-specific ABC transporter is mutated 448. in progressive familial intrahepatic cholestasis. Nat Genet 1998;20: 449 233-8. 450 374 ■ Références [25] Jansen PL, Strautnieks SS, Jacquemin E, Hadchouel M, Sokal EM, 451 Hooiveld JG, et al. Hepatocanalicular bile salt export pump deficiency 452 375 [1] Jacquemin E, Bernard O. Diagnostic des cholestases du nouveau-né. in patients with progressive familial intrahepatic cholestasis. 453 376 Mt Pédiatrie 1998;1:357-64. Gastroenterology 1999;117:1370-9. 454 377 [2] Chardot C. Treatment for biliary atresia in 2003. J Pediatr [26] Jacquemin E, de Vree JL, Cresteil D, Sokal EM, Sturm E, Dumont M, 455 378 Gastroenterol Nutr 2003;37:407-8. et al. The wide spectrum of multidrug resistance 3 deficiency: from 456 379 [3] Hadchouel M, Fabre M. Diagnostic histologique d’une cholestase neonatal cholestasis to cirrhosis of adulthood. Gastroenterology 2001; 457 380 néonatale. Ann Pathol 1995;15:357-64. 120:1448-58. 458 381 [4] Treem WR, Grant EE, Barth KH, Kremers PW. Ultrasound guided [27] Jacquemin E. Role of multidrug resistance 3 deficiency in pediatric and 459 382 percutaneous cholecystocholangiography for early differentiation of adult liver disease: one gene for three diseases. Semin Liver Dis 2001; 460 383 cholestatic liver disease in infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1988; 21:551-62. 461 384 7:347-52. [28] Soubrane O, Gauthier F, Devictor D, Bernard O, Valayer J, Houssin D, 462 385 [5] Wilkinson MK, Mieli-Vergani G, Ball C, Portmann B, Mowat AP. et al. Orthotopic liver transplantation for Byler disease. Transplanta- 463 386 Endoscopic retrograde cholangiopancreatography in infantile tion 1990;50:804-6. 464 387 cholestasis. Arch Dis Child 1991;66:121-3. [29] Jacquemin E, Hermans D, MyaraA, Habes D, Debray D, Hadchouel M, 465 388 [6] Davenport M, Heaton ND, Howard ER. Spontaneous perforation of the et al. 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  • 8. 4-060-A-15 ¶ Cholestases néonatales472 [31] Jacquemin E, Lykavieris P, Chaoui N, Hadchouel M, Bernard O. [44] Debray D, Pariente D, Gauthier F, Myara A, Bernard O. Cholelithiasis 514473 Transient neonatal cholestasis: origin and outcome. J Pediatr 1998; in infancy: a study of 40 cases. J Pediatr 1993;122:385-91. 515474 133:563-7. [45] Cynamon HA, Andres JM, Iafrate RP. Rifampin relieves pruritus in 516475 [32] Jacquemin E. Développement et physiopathologie de la sécrétion children with cholestatic liver disease. Gastroenterology 1990;98: 517476 biliaire. Arch Fr Pediatr 1992;49:741-8. 1013-6. 518477 [33] Hermeziu B, Sanlaville D, Girard M, Léonard C, Lyonnet S, [46] Schroeder D, Smith L, Prain HC. Antenatal diagnosis of choledocal 519478 Jacquemin E. Heterozygous bile salt export pump deficiency: a possi- cyst at 15 weeks’ gestation: etiologic implications and management. 520479 ble genetic predisposition to transient neonatal cholestasis. 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