Manejo del Cáncer de mama

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Manejo del Cáncer de mama

  1. 1. Inhibidores de aromatasa en el manejo adyuvante del cáncer de mamaOmar Castillo Fernández MD, MSc, MEdServicio de Oncología MédicaInstituto Oncológico NacionalPanamá
  2. 2. Objetivos del tratamientoadyuvante Disminuir la mortalidad por cáncer Disminuir la probabilidad de recurrencia de la enfermedad  Recurrencia local  Ipsilateral  Contralateral  Recurrencia a distancia Cuzick J. Lancet 2008; 371:2156–8.
  3. 3. Revisión de Oxford. Tamoxifen por 5 años Recurrencia Mortalidad EBCTCG Lancet 2005;365:1687-1717
  4. 4. Inhibidores de AromatasaTipo 1Esteroideos (Irreversibles) O O O O CH2 OH Exemestane FormestaneTipo 2No esteroideos CH3 CH3 NC CH3 CH3 CN NC CN Letrozole Anastrozole
  5. 5. Metanálisis.Impacto de I. aromatasa Recurrencia Supervivencia Dowsett M J Clin Oncol 2009 ;28:509-518.
  6. 6. ¿Es la recurrencia un parámetroválido?
  7. 7. Recurrencia local como factoradverso SV 10 años 56 % Le M et al. Cancer 2002;94:2813–20.
  8. 8. 10 años riesgo 50% mortalidadKomoike Y et al .Cancer 2006;106:35–41.
  9. 9. Impacto económico recurrencia Lamerato L Cancer 2006;106:1875–82.
  10. 10. Proyección para Centroamérica Casos Casos Incremento Costos casos nuevos 2009 nuevos porcentual nuevos 2020 (millones $)Panamá 482 673 39.5% 2,399 481Rep Dominicana 1677 2188 30.5% 5, 494 277Costa Rica 698 975 39.8% 3,376 864Nicaragua 496 708 42.5% 500, 292Guatemala 1250 1800 43.8% 2,421 188El Salvador 420 577 37.2% 1,191 405Honduras 675 966 43,2% 865, 370 Economist Intelligence Unit Limited August 2009
  11. 11. Estrategias de manejo con losI. Aromatasa Manejo inicial (“up-front”) Manejo secuencial Adyuvancia extendida
  12. 12. Ensayos clínicos con hormonoterapia adyuvante
  13. 13. Manejo inicial con I. aromatasaEstudio ATACTiempo recurrencia “Carry over” Lancet Oncol 2008;9:45-53
  14. 14. Manejo inicial con I. aromatasaBIG 1-98Tiempo recurrencia No reporte de beneficio “carry over” ¿ Cross over? Coates A, et al. J Clin Oncol 2007;25:486-92
  15. 15. Metanálisis.Impacto de I. aromatasa manejo inicial comparado con TMX Recurrencia HR P Cualquier 0.7 <0.001 recurrencia R. aislada local 1er 0.7 0.003 evento R. Aislada 0.59 0.0009 contralateral R. a distancia 1er 0.84 0.009 evento No incremento en muerte no asociada a cáncer mama Dowsett M J Clin Oncol 2009 ;28:509-518.
  16. 16. Metanálisis.Impacto de I. aromatasa manejo inicial Supervivencia Josefsson M et al Dowsett M et al No incremento en muerte no asociada a cáncer mama Dowsett M J Clin Oncol 2009 ;28:509-518. Josefsson M et al. The Breast 2010;19:76-83
  17. 17. Manejo inicial con I. aromatasaEstudio TEAM A Mujeres L Postmenopausicas E RH+ (n=9775) A T Tamoxifeno Exemestano Diagnóstico y O adecuada terapia R primaria de I Cáncer de mama Z temprano A C Exemestano I Ó Total de 5 años de tratamiento Objetivo Co-primario N SLE a los 2.75 años Objetivos secundarios SLE a los 5 años SG Segundo Primario Mamario Seguridad Rea D, et al. SABCS 2009. Abstract 11.
  18. 18. Manejo inicial con I. aromatasaEstudio TEAM SVG SLE 5 años Rea D, et al. SABCS 2009. Abstract 11.
  19. 19. Manejo inicial con I. aromatasa Estudio BIG 1-98Supervivencia libre enfermedad N Engl J Med 2009;361:766-76
  20. 20. Manejo inicial con I. aromatasaEstudio BIG 1-98Eventos asociados Cáncer de mama•¿ Cuál es la mejor secuencia en pacientes de alto riesgo?• ¿Es suficiente evidencia un análisis de subgrupo? ¿ Es igual con otro IA?• ¿ Cuál es el valor de p de los hallazgos? N Engl J Med 2009;361:766-76
  21. 21. ¿Algún parámetro clínico que nos pueda ayudar a decidir? Metanálisis JCO 2009 BIG 1-98 Trans-ATAC (HR SVLE) (HR TTR)Comparación LET vs TMX ANA vs TMXN 3650 1856Mediana 51m 68mseguimientoER + 0.72 (0.60-0.86) NRER+/PgR+ 0.70 (0.57-0.85) 0.72 (0.52-1.01)ER+/PgR- 0.84 (0.54-1.31) 0.68 (0.40-1.17) Interesante pero cautela!!!! P de Heterogeneidad = 0.02 Dowsett M J Clin Oncol 2009 ;28:509-518. Dowsett M J Clin Oncol 2008 ;26:1059-1065.
  22. 22. ¿Algún parámetro clínico que nospueda ayudar a decidir?Análisis de PgR en estudio TEAM Bartlett J et al. J Clin Oncol 29:1531-1538. 2011
  23. 23. ¿Algún parámetro clínico que nospueda ayudar a decidir? Goetz M et al 2008 SABCS
  24. 24. ¿Algún parámetro clínico que nospueda ayudar a decidir? Goetz M et al 2008 SABCS
  25. 25. ¿Algún parámetro clínico que nos pueda ayudar a decidir?Análisis farmacogenómico del brazo deTamoxifén en TEAM (Cohorte Holandesa(n=1379) Regresión Cox Ajustado por edad, T,N, grado, cirugía, PgR, QT, RT HR (95% IC) P CYP2C19*2 2.75 (0.86-7.92) 0.061 UGT2B15*2 0.57 (0.33-0.99) 0.044 ESR1_Pvull 1.66 (1.12-2.45) 0.012 Dezentje V, et al J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 510)
  26. 26. ¿Algún parámetro clínico quenos pueda ayudar a decidir?
  27. 27. ¿Por qué el uso de IA inicialmente no haimpactado en la supervivencia? NSABP B-14 ¿Datos con IA aun TMX vs Placebo prematuros ? Objetivos: SVLE 2/3 pacientes en ATAC con ganglios negativos  Más difícil determinar un beneficio absoluto Efecto del “cross over”  25% BIG 1-98 Fisher B et al. Lancet 2004;364:858 Chleboski R et al. The Breast 2009;18:S1-S11
  28. 28. ¿Por qué el uso de IA inicialmente no ha impactado en lasupervivencia?Influencia del “cross over” Población optó por “cross over” • Más jóvenes • Más QT • G+ Mayor riesgo J Clin Oncol 26:1948-1955. © 2008
  29. 29. ¿Por qué el uso de IA inicialmente no haimpactado en la supervivencia?Como lidiar con el “cross over” Análisis con intención a tratar  Sub-estima el beneficio del IA Análisis por protocolo  Conflictivo  Sobre-estimar el beneficio intervención Análisis censurado  Conflictivo, sobre o sub-estimar el beneficio IPCW  (Inverse Probability of Censoring Weighted Analysis) Huges-Daves L et al. British Journal of Cancer 2009;101:875-878 Gunnes N et al. BMC Medical Research Methodology 2009, 9:28
  30. 30. Colleoni M et al. J Clin Oncol 29:1117-1124. © 2011
  31. 31. Manejo inicial con I. aromatasa Mejoría en SVLE Superior a Tamoxifeno por 5 años Desconocemos cuál es la mejor secuencia Cuidado con análisis de subgrupos  Poder suficiente  Poblaciones heterogéneas  Diseño de los estudios
  32. 32. Pacientes ya en tamoxifeno adyuvante (2-3 años)Recurrencia 16anual(%) 12 8 G+ 4 G- 0 0 2 4 6 8 10 aleatorización Tiempo (años) Tamoxifen Italian Tamoxifen Anastrozole (ITA); Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group“Switching” Tamoxifen Anastrozole (ABCSG) 8 / Arimidex-Nolvadex (ARNO) 95 Tamoxifen Tamoxifen International Exemestane Study (IES) Exemestane EBCTCG. Lancet 1998;352:930-942
  33. 33. (IES) Intergroup Exemestane Study: Diseño Exemestane 4724 mujeres Postmenopáusicas Tamoxifen SeguimientoER-+ o desconocidos (N = 4724) post- cáncer temprano tratamiento Tamoxifen 2-3 años 2-3 años Inicio del Duración total de estudio terapia endocrina 5 años Coombes R. Lancet Oncol 2008;9:45-53
  34. 34. Supervivencia libre de Enfermedad ITT ER+/Desconocidos E = 354 / 2352 E = 339 / 2296 100 T = 454 / 2372 T = 438 / 2306 Fin del tratamiento Fin del tratamiento 100 90% surviving disease free 90 % surviving disease free 80 80 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 Time since randomization (years) Time since randomization (years) HR=0.76 (95% CI: 0.66-0.88) HR=0.75 (95% CI: 0.65-0.87) Log-rank test: p=0.0001 Log-rank test: p=0.0001 Coombes R. Lancet Oncol 2008;9:45-53
  35. 35. Causas de muerte- ITT Exemestane Tamoxifen TotalMuertes totales 222 261 483 Muertes relacionadas 149 166 315con cáncer de mama Otras muertes 73 95 168 Conocidas 65 80 145 Otros cánceres 20 35 55 Vascular 17 11 28 Cardiaca 14 13 27 Otra 14 21 35 Desconocida 8 15 23
  36. 36. “Switch” tardío en RH positivos IES ITA ARNO 95 (T EXE vs T) (T ANA vs T) (T ANA vs T)N 4724 448 979Seguimiento 91 m 64m 30 mSVLEnf HR 0.82 (0.73-0.93) No reportado HR 0.66 (0.44-1) p=0.0009 p=0.049SVL Eventos No reportado HR 0.57 (0.38-85) No reportado HRSVG HR 0.86 (0.75-0.99) HR 0.56 (0.35-0.89) HR 0.53 (0.28-0,99) p=0.04 p=0.1 p=0,045SV libre de CA HR 0.76 (0.65-0.89) No reportado No reportadomama p=0.0004Tiempo para CA HR 0.57 (0.33-0.98) No reportado No reportadocontralateral p=0.04Tiempo para HR 0.83 (0.71-0.99) No reportado No reportadorecurrencia adistancia CJH van de Velde et al. Can Treat Reviews 2010;36:54-62
  37. 37. Metanálisis. Supervivencia “Switch”The Breast 2010;19:76-83 J Clin Oncol 2009 ;28:509-518
  38. 38. ¿Manejo inicial con IA vs switch?
  39. 39. ¿Manejo inicial con IA vs switch?Recomendaciones ESMO: Uso inicial por 5 años con IA preferible Tamoxifeno por 5 años es un una opción para algunas pacientes con muy bajo riesgo Cambio a IA después de 2-3 años con Tamoxifeno ESMO Clinical Recomendation Volume 21 Supplement 5 May 2010
  40. 40. Cuando existen diferentes opciones,¿Cómo escoge uno la mejor? ¿Es una estrategia superior al resto?  Eficacia  Toxicidad  Impacto en calidad de vida ¿ Es alguna de ellas se adapta mejor a las condiciones de mi paciente?  Valorar riesgo  Toxicidad  Comorbilidades  Costo
  41. 41. Perfil de toxicidad EventosA favor de Tamoxifen • Osteoporosis • Fracturas • Artralgias/mialgias • Función sexualA favor de I aromatasa • Sangrado genital • Cáncer de Endometrio • Tromboembolismo venosoMás o menos igual • Bochornos/Sudoración • Cefalea/mareo • Adherencia
  42. 42. Salud óseaEstudio poblacional en NCIC MA.27ancianas Enright K. Abstract 519 ASCO 2011 Annual Meeting Hershman D. Abstract 528 2011Annual Meeting
  43. 43. Calidad de vida IES TOI Score ATAC IES75 7574 7473 7372 7271 7170 7069 6968 6867 6766 66 Ingreso 3 6 12 18 24 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Meses Meses Exemestane Anastrozole Tamoxifen Tamoxifen
  44. 44. Calidad de vidaEstudio TEAM Van Nes J. SABCS 2008 Oral presentation
  45. 45. Calidad de vidaEfectos cognitivos• Tamoxifeno menos puntaje que controles en memoria verbal y funcionesejecutorias (p<0.05)• No diferencias entre controles y exemestane•Menos velocidad para procesar información con TMX versus Exemestane (p<0.05)
  46. 46. Tasas de recurrencia despuésde 5 años de Tamoxifeno Lancet 1998;352:930-942
  47. 47. NSABP B-14 SVLE SVG P=0.03 P=0.07 100 100 % de pacientes 94% % pacientes 90 90 91% 82% 80 80 78% 70 Placebo 70 Placebo Tamoxifen Tamoxifen 60 60 50 50 0 1 2 3 4 5 6 7 0 1 2 3 4 5 6 7 años años Incremento en las tasas de cáncer de endometrio, enf isquémica cardíaca y vascular en el brazo de tx 10 años NO BENEFICIO DEL TAMOXIFENO A 10 AÑOS Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684.
  48. 48. MA 17Seguimiento medio: 24 mesesProporción 100libreenfermedad 80 Letrozol (L)(%) Placebo (P) 60 Nodal status HR p Neg 0.47 0.005 40 Pos 0.60 0.003 20 p=0.00004 0 0 10 20 30 40 50 60 Tiempo desde aleatorización (meses) En riesgo: L 2583 2497 1905 1110 541 176 6 P 2587 2489 1874 1075 519 164 8 Goss P et al. J Clin Oncol 2004;22(14S):abs 847
  49. 49. ABCSG 6a 100% pacientes libre75de recurrencia HR 0.62 50 p=0.031 25 Anastrozol Placebo 0 0 12 24 36 48 60 72 84 Tiempo (meses) Jakecz et al JNCI 99(24): 1845-1853, 2007
  50. 50. NSABP B33Segumiento medio: 30 meses Aleatorización (Todos los pacientes sin eventos) 0–3 exemestane mesesTamoxifen Placebo qd Cross over 5 años tratamiento adyuvante 5 años tratamiento 44% adyuvante extendido Estudio cerrado prematuramento por los resultados del MA17 3000 pacientes planeados , 1598 reclutados Mamounas E. Breast Cancer Res Treat 2006;100(suppl 1):S22 Abst 49
  51. 51. NSABP B33 SL SVG R100 10080 8060 6040 4020 20 0 0 0 1 2 4 5 0 1 2 4 5 Años posterior a cirugía Años posterior a cirugía Mamounas E. Breast Cancer Res Treat 2006;100(suppl 1):S22 Abst 49
  52. 52. Adyuvancia extendida Tres estudios con disminución de aproximadamente 1/3 del riesgo de recaída MA.17 mostró mejoría en la supervivencia en mujeres con ganglios positivos Mayor seguimiento para ver impacto en supervivencia
  53. 53. Adyuvancia extendida
  54. 54. Adyuvancia extendidaRecomendaciones ESMO: Para aquellas mujeres que han completado el Tamoxifeno por 5 años, la adición de un IA por un período de 2-5 años puede ser recomendada en caso de ganglios positivos ESMO Clinical Recomendation Volume 21 Supplement 5 May 2010
  55. 55. ¿Existe un solo parámetro válido? ¿Qué medidas podemos tomar para reducir mi riesgo de morir, de recaer y de mantener mi calidad de vida?

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