Mecanismos de resistencia bacteriana a los antimicrobianos

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  • 1. Silvio Vega, MD. MSc. Profesor de Microbiología y Medicina Tropical Presidente APUA Panamá (Alianza prudente para Uso de Antibióticos) Comité de Antimicrobianos de API (Asociación Panamericana de Infectología)
  • 2.  
  • 3.  
  • 4.
    • Natural
    • Adquirida
  • 5.
      • Ausencia de órgano blanco
        • Pared celular – Chlamydias, Formas L
      • Pobre [ ] de atb en órgano blanco
        • Penicilina – K. pneumoniae
        • Carbapenems – S. maltophilia
  • 6.
    • Cromosomal
      • Normalmente a 1 solo atb
      • Diseminación lenta
      • No diseminación entre diferentes sp.
      • 1 simple paso: Estreptomicina
      • Multiples pasos: penicilina
      • Cambios estructurales
    • Plasmidica (Factor R)
      • A varios atb
      • Diseminación rápida (pasmidos promiscuos)
      • Diseminación entre diferentes sp.
      • Desactivación enzimática
  • 7.
    • Mutación aleatoria simple
      • Modificación de blancos
    • Adquisición de DNA foráneo
      • Conjugación
      • Transducción
      • Transformación
      • Transposición
    • Elementos genéticos
      • Cromosoma
      • Plasmidos (constitucionales – inducidos)
      • transposones
  • 8.  
  • 9.
    • From S. N. Cohen and J. A Shapiro, “Transposable Genetic Elements.” Copyright © 1980 by Scientific American, Inc.
  • 10. http://www.uhmc.sunysb.edu/microbiology/12 Tn5397 http://www.eastman.ucl.ac.uk/~microb/gene_transfer.html
  • 11.
    • Alteración de órgano blanco
      • PBP: penicilina
      • DNA girasa: Quinolonas
      • Ribosomas: Macrólidos y AG
    • Inactivación enzimática
      • Betalactamasas: penicilinas y cefalosporinas
      • Enz modificadoras: AG, Cloranfenicol
    • Disminución del acceso al órgano blanco
      • Disminución de la permeabilidad: OMP para BL y Q
      • Eflujo: macrólidos, tetraciclinas, Q
    • Otros
      • Vías metabólicas alternas
  • 12.  
  • 13.
    • Alteración de PBP
      • Mec A – PBP2a
      • MRSA
      • PRSP
  • 14.
    • Seven-step gene co-operation
    • Involves activity of resolvase, transposase and ligase enzymes
    • Alters pentapeptide precursor end sequence from D-alanyl-D-alanine to D-alanyl-D-x, where x is lactate, serine or other amino acid
    • Or produces (vanY) tetrapeptide* that cannot bind vancomycin
    Target modification van R van Y van S van H van A van X van Z Vancomycin resistance gene sequence Detects glycopeptide; switches on other genes Cleaves D -Ala- D -Ala Produces D -Lac *Cleaves D -Ala and D -Lac from end chain Produces D -Ala- D -Lac Exact role? Teicoplanin resistance?
  • 15.
    • Producción de betalactamasas
      • Penicilinasas
      • Cefalosporinasas
      • Imipenem hidrolasas
    • Alteración de PBP
      • PBP-2 - S. aureus
      • PBP-5 - E. faecium
    • Disminución de la permeabilidad
  • 16.  
  • 17.
    • Cromosomales
      • Penicilinasas
      • Cefalosporinasas: SPACE
      • Carbapenemasas: S maltophilia, B. fragilis
    • Plasmidicas
      • TEM
      • OXA
      • CARB
      • SHV
      • ESBL
  • 18.
    • E + S E.S E-S E+P
    • Parámetros:
      • Km (Cte de afinidad del enzima por el sustrato)
      • Vmáx (velocidad máxima de hidrólisis)
      • Eficiencia de hidrólisis (Vmáx. S / Km+S)
  • 19.  
  • 20.  
  • 21. % BLEEs Sader H y cols, 2005
  • 22.
    • Disminución de unión al ribosoma
    • Disminución de la permeabilidad
    • Producción de enzimas modificadoras
      • Fosforilación
      • Nucleotidación
      • acetilación
  • 23.
    • Bloqueo de unión al ribosoma
      • tet M, tet O, tet Q
      • Amino-acil-tRNA al ribosoma
    • Eflujo
      • tetA, tetG (G-) tetK, tetL (G+)
    • Disminución de la permeabilidad
    • Enzimas modificadoras
  • 24. Proton antiport tet-Mg++
  • 25.
    • Cambios en la DNA girasa
    • Disminución de la permeabilidad
    • Eflujo
  • 26.
    • Topoisomerasa II = DNA girasa
      • gyr A – gyrB
    • Topoisomerasa IV
      • parC – parD
    • Gram – gyrA
      • RESISTENCIA A TODAS
    • Gram + : primero parC y despues gyrA
      • No a todas – probrar sensi
  • 27.
    • • Resistencia a cefalosporinas de 3 y 4 G y monobactámicos; resistencia a FQ
    • - Amp C, derepresión o mediada por plásmidos
    • - Betalactamasas de espectro extendido (BLEEs)
    • - Resistencia a fluoroquinolonas por mutaciones en GyrA o mediada por plásmidos (qnr)
    • • Aparición y diseminación de gram negativos no fermentador
    • - Stenotrophomonas maltophilia
    • P. aeruginosa y Acinetobacter spp. multiresistentes
    • - Amp C/OMP/bombas de flujo
    • - metallo-  -lactamasas (IMP, VIM, SPM, GIM y more)
    • - Refractarias a la polimixina
  • 28. Mecanismo de acción Antibiótico Beta-lactamasas, AmpC cephalosporinasas) Ceftazidime y cefalosporinas de espectro extendiddo Mutaciones en DNA topoisomerasa Quinolonas Enzimas modif. Aminoglucósidos Aminoglucósidos Bombas de flujo Aminoglucósidos, quinolonas, tetraciclinas, SMX/TMP Elementos genéticos móviles Resistencia a múltiples clases Proteinas de membrana externa Imipenem
  • 29. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002;51:565–567 S. aureus Penicillin-resistant S. aureus Penicillin Methicillin 1950s 1970s Methicillin-resistant S. aureus (MRSA) Vancomycin-resistant enterococci (VRE) Vancomycin Vancomycin- intermediate S. aureus (VISA) Vancomycin -resistant S. aureus (VRSA) 1990s 1997 2002
  • 30.
    • Betalactámicos - alterar PBP
    • - Betalactamasas
    • Glicopeptidos - inh transglicolasa
      • Vancomicina – van A, B, C
      • Teicoplanina
    • Quinolonas
      • mutación DNA gir
      • Eflujo
  • 31.
    • E. coli y Klebsiella sp. productoras de BLEEs
    • Enterobacter sp . productor de beta-lactamasas cromosomales (enzimas amp C)
    • Resistencia a Fluoroquinolonas and aminoglucósidos entre diversos gram-negativos particularmente E. coli
    • Bacilos gram-negative no fermentadores ( Pseudomonas y Acinetobacter ) multiresistantes (incluyendo carbapenemes)
    • Enterococos resistentes a Vancomicina
    • MRSA
  • 32.  
  • 33.