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DEFECTOS DEL TUBO NEURAL
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DEFECTOS DEL TUBO NEURAL

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  • 1. Revista Pediatría Electrónica Universidad de Chile Servicio Salud Metropolitano Norte Facultad de Medicina Hospital Clínico de Niños Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil Roberto Del RíoREVISION DE TEMAS Desarrollo embrionario y defectos del cierre del tubo neural Otárola B. D.(1) , Rostion A. CG(2) 1 Alumna VI° Medicina, Facultad de Medicina Universidad de Chile. 2 Tutor Docente, Cirujano Infantil, Servicio Cirugía Infantil Hospital Roberto del Río y Facultad de Medicina Universidad de Chile.Resumen Los defectos del cierre del tubo o formando parte de un síndrome deneural se producen durante el desarrollo múltiples malformaciones congénitas1. Estasembrionario, alrededor de la cuarta semana anomalías constituyen un grupo dede gestación. Estos defectos afectan a las patologías caracterizadas por presentarestructuras que dan protección al sistema manifestaciones clínicas diversas. En Chilenervioso central, alterando también el las tasas de prevalencia al nacimiento de lasdesarrollo del mismo. Los defectos del tubo malformaciones del Sistema Nervioso Centralneural se caracterizan por presentar (SNC) han permanecido altas enmanifestaciones clínicas diversas, y estar comparación con las del resto del mundo2. Laasociados a otros síndromes malformativos. incidencia estimada en nuestro país es deEn nuestro país, la incidencia estimada de 6,37 por 10.000 nacidos vivos3. Las disrafiasdefectos del tubo neural es de 6,37 por espinales están consideradas dentro de las10.000 nacidos vivos. patologías cubiertas por el AUGE4. La causa precisa de estas Procesos normalesmalformaciones aún es desconocida, y laliteratura revisada sugiere que sería Los defectos del cierre del tubomultifactorial (factores nutricionales, neural se producen durante el desarrollogenéticos y ambientales), aunque hay embrionario.coincidencia en la mayoría de los trabajos Los procesos que llevan a la correctapublicados de que el déficit de ácido fólico formación de los primordios de los órganos yen la dieta, la ingesta de ácido valproico la conformación de la estructura vertebradadurante el embarazado, y los antecedentes básica del organismo ocurren durante lafamiliares serían los más influyentes. En cuarta semana de gestación, en que seChile, al igual que en otros países en que se produce la diferenciación de los somitos y delimplementó esta medida preventiva, la sistema nervioso5.suplementación de la dieta con ácido fólicoha demostrado disminuir las tasas de En la cuarta semana, los somitos sedefectos del tubo neural, aunque las dividen en tres tipos de primordioscondiciones en que el ácido fólico interviene mesodérmicos: esclerotomos, miotomos ypara prevenir el desarrollo de estas dermatomos. Los miotomos se diferencian enmalformaciones, no es seguro. la musculatura segmentaria de la espalda, y pared anterolateral del cuerpo, losIntroducción dermatomos dan lugar a parte de la dermis del cuero cabelludo, del cuello y del tronco y Las malformaciones del cierre del los esclerotomos originan los cuerpos y arcostubo neural son defectos que afectan a las vertebrales y contribuyen a la formación de laestructuras del sistema músculo-esquelético base de cráneo.que dan protección al sistema nerviosocentral y que pueden ocurrir en forma aisladaRev. Ped. Elec. [en línea] 2007, Vol 4, N° 3. ISSN 0718-0918 34
  • 2. Revista Pediatría Electrónica Universidad de Chile Servicio Salud Metropolitano Norte Facultad de Medicina Hospital Clínico de Niños Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil Roberto Del Río Los esclerotomos se forman a partir de la tercera y cuarta semanas delde las porciones ventro-mediales y centrales desarrollo7. Las anomalías del cierre del tubode cada somito. La porción ventral del neural no sólo afectan al desarrollo delesclerotomo rodea la notocorda y forma el sistema nervioso central, sino que tambiénesbozo del cuerpo vertebral. La porción interfieren con la inducción y morfogénesisdorsal del esclerotomo rodea al tubo neural y de los arcos vertebrales y la bóveda craneal5,constituye el esbozo del arco vertebral5. con lo que pueden verse afectados las meninges, las vértebras, el cráneo, los La formación del tubo neural o músculos y la piel7.neurulación se inicia a principios de la cuartasemana (22 a 23 días) en la región donde Los errores en el cierre del tuboaparecieron los primeros somitos, con el neural se suelen producir al nivel de loscierre del tubo neural6. La conversión de la neuroporos craneal y caudal6, traduciéndoseplaca neural en el tubo neural ocurre en defectos de las regiones craneal o lumbarmediante un proceso de plegamiento hacia baja y sacra del sistema nervioso central,ventral y fusión de los pliegues neurales en la aunque pueden afectar a otras regiones.línea media. Los labios de los plieguesneurales establecen su primer contacto en el La falta de cierre del tubo neuralvigésimo segundo día5. Esta fusión se altera la inducción de los esclerotomos deproduce en direcciones craneal y caudal forma que los arcos vertebrales que lohasta tan sólo quedar unas pequeñas zonas recubren no se desarrollan por completo nino fusionadas en ambos extremos, formando se fusionan a lo largo de la línea mediael tubo neural. Las zonas no fusionadas se dorsal para cerrar el canal raquídeo. El canaldenominan neuroporos craneal y caudal. La vertebral abierto resultante recibe el nombreabertura craneal se cierra alrededor de los de espina bífida5.días 24 o 25 de gestación y el neuroporocaudal lo hace unos dos días después6. Tipos de espina bífida El tubo neural formado por el cierre Un defecto en la formación de ladel neuroporo caudal termina al nivel del cubierta ósea que reviste el encéfalo o lasomita 31. Las porciones más caudales del médula espinal puede determinar una serietubo, es decir, los niveles sacro inferior y de alteraciones estructurales cuyascoccígeo, junto con la extensión caudal de consecuencias clínicas de estos defectoslas cubiertas de la médula espinal se oscilan desde leves a mortales 5 6.formarían a partir de la prominencia caudal,proceso denominado neurulación I.- Espina bífida ocultasecundaria. La formación del extremo caudaldel tubo neural se completa hacia la octava En el extremo más leve del espectrosemana del desarrollo5. de la espina bífida se encuentra la espina bífida oculta, que es la falta de fusión de losDefectos del cierre del tubo neural (DTN) arcos de una o más vértebras. La anomalía del arco vertebral se debe a la falta de Las anomalías derivadas del cierre crecimiento normal y de fusión en el planodefectuoso del tubo neural (disrafias medio de sus mitades embrionarias8. Elespinales) van desde alteraciones defecto de los arcos vertebrales está cubiertoestructurales graves, secundarias al cierre por piel y por lo general no comprende elincompleto del tubo, a deficiencias tejido nervioso subyacente7, el que nofuncionales debidas a la acción de factores sobresale del canal vertebral. Este defectodesconocidos en fases tardías del puede pasar inadvertido durante muchosembarazo6. años. La mayor parte de los defectos de la La espina bífida oculta puede afectarmédula espinal son consecuencia del cierre a cualquier nivel de la médula espinal,anormal de los pliegues neurales, en el curso aunque es más frecuente en la región lumbarRev. Ped. Elec. [en línea] 2007, Vol 4, N° 3. ISSN 0718-0918 35
  • 3. Revista Pediatría Electrónica Universidad de Chile Servicio Salud Metropolitano Norte Facultad de Medicina Hospital Clínico de Niños Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil Roberto Del Ríoinferior y sacra (L4-S1)5. Por lo general, el células gliales dentro de la médula espinal),sitio está indicado por un penacho de pelo el síndrome de regresión caudal, quistesque cubre la región afectada7. Esta formación aracnoideos intradurales9, dislocación de lalocalizada de pelo se puede deber a la cadera o trastornos similares10.exposición de la piel en desarrollo a otrasinfluencias inductoras del tubo neural o sus Seno dérmico raquídeocubiertas, frente a las cuales los arcosneurales constituyen una barrera en Corresponde a una pequeñacondiciones normales6. También puede depresión cutánea en el plano medio de laaparecer un angioma, un nevo pigmentario o región sacra de la espalda, que indica launa depresión. (Figuras 1 a 6) Esta falta de región de cierre del neuroporo caudal a finesfusión de los arcos vertebrales se encuentra de la cuarta semana. En algunos casos estáen un 5 a 10%, de la población normal6,7,8. conectado con la duramadre por medio de unEl hecho de que la espina bífida en L5 o S1 cordón fibroso8.sea frecuente en los recién nacidos y rara enlos adultos sugiere que constituye una II.- Espina bífida quísticavariación normal de la secuencia temporal dela fusión de los arcos vertebrales. Además, La espina bífida quística representalos estudios genéticos indican que las causas los tipos de espina bífida grave y que cursande esta malformación podrían ser distintas de con la salida de la médula espinal o laslas causas de las formas más graves de meninges o ambas, haciendo protrusión aespina bífida5. través de un defecto de los arcos vertebrales y de la piel para formar un saco semejante a Los arcos neurales son inducidos por un quiste. La mayoría de estos defectos sela placa del techo del tubo neural, con la localizan en la región lumbosacra, aunquemediación del gen Msx-2. Por tanto, pueden ocurrir en cualquier punto de lapareciera ser que la espina bífida oculta es, columna vertebral7.en realidad, un problema local de lainducción6. La espina bífida quística aparece en uno de cada 1000 nacimientos, con cierta Cuando a esta anomalía se asocian variabilidad geográfica8.malformaciones subyacentes de la médulaespinal sin discontinuidad de la piel, el Meningocelecomplejo malformativo se designa comodisrafismo espinal oculto. Este términoincluye un amplio espectro clínico de En los casos más graves de espinamalformaciones, a saber: quistes dermoides bífida, cuando el saco contiene meningeso epidermoides, quistes entéricos (duramadre y aracnoides) y líquidointraespinales, lipomas lumbosacros, la cefalorreaquídeo, que hacen prominenciadiastematomielia (malformación que consiste desde el canal vertebral en la regiónen una hendidura sagital que divide a la afectada, el defecto se denominamédula espinal en dos hemimédulas cada meningocele5. En los meningoceles puedeuna envuelta en su propia píamadre) y el faltar la duramadre en la zona del defecto, ysíndrome de la médula anclada que es la la aracnoides sobresale por debajo de laanomalía más frecuente9. piel6. Sin embargo, la posición de la médula espinal y las raíces raquídeas es normal. Los El niño también puede presentar síntomas neurológicos de este cuadro suelenotros trastornos congénitos relacionados con ser leves, pero pueden existir anomalías deel disrafismo espinal, que por lo general son la médula espinal8.trastornos de la médula espinal o del sistemamusculoesquelético, como la hidrocefalia Mielomeningocele(que puede llegar a afectar hasta un 90% delos niños con mielomeningocele), Si la prominencia afecta al tejidosiringomielia10 (cavitación tubular tapizada de neural (médula espinal o raíces nerviosas)Rev. Ped. Elec. [en línea] 2007, Vol 4, N° 3. ISSN 0718-0918 36
  • 4. Revista Pediatría Electrónica Universidad de Chile Servicio Salud Metropolitano Norte Facultad de Medicina Hospital Clínico de Niños Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil Roberto Del Ríoademás de las meninges, el defecto recibirá se invaginan, y, en último término, tampocoel nombre de mielomeningocele5. Esta se separan de la superficie del ectodermo5.anomalía ocurre porque el tejido nervioso seincorpora a la pared del saco, alterando el Mielosquisis o Raquisquisisdesarrollo de las fibras nerviosas8. En elmielomeningocele la médula espinal protruye El tipo más grave de espina bífida eso queda completamente desplazada hacia el la mielosquisis o raquisquisis, ya que seespacio subaracnoideo, que hace relieve6. produce antes de los 28 días de gestación9.Los mielomeningoceles pueden estarcubiertos por piel o por una membrana En ocasiones los pliegues neuralesdelgada que se rompe con facilidad8. Los no se elevan y persisten en la forma de unaproblemas secundarios al desplazamiento de masa aplanada de tejido nervioso7. En estoslas raíces nerviosas determinan la aparición casos la médula espinal del área afectadafrecuente de trastornos neurológicos en estos está abierta por la falta de fusión de losenfermos6. pliegues neurales. La espina bífida con mielosquisis puede deberse a una anomalía Los defectos del tubo neural de esta del tubo neural originada por el crecimientoserie pueden no ser mortales, pero cuando local excesivo de la placa neural, que haceson graves producen alteraciones motoras y que el neuroporo caudal no se cierre a finalesmentales que requieren tratamiento durante de la cuarta semana. La médula estáel resto de la vida del afectado5. Estas representada por una masa aplanada deanomalías pueden tener asociadas una tejido8.hidrocefalia y/o una malformación de Arnold-Chiari, entre otras alteraciones11. La raquisquisis o mielosquisis, no siempre es mortal, pero provoca importantes Los meningoceles son raros en problemas clínicos5.comparación con los mielomeningoceles. Craneorraquisquisis o Anencefalia Algunos casos de mielomeningocelese asocian a craneolacunia (desarrollo La falta de cierre de todo el tubo neuraldefectuoso de la bóveda craneal), lo que produce una malformación denominadacomporta la formación de áreas no osificadas cráneorraquisquisis total que sólo se hahundidas en las superficies internas de los identificado en embriones mal desarrolladoshuesos planos de dicha bóveda8. procedentes de abortos espontáneos. Si el defecto afecta sólo a la porción craneal del El mielomeningocele es un defecto tubo neural, se produce una malformación enmás tardío que la mielosquisis, siendo de la que el encéfalo está representado por unalocalización dorsolumbar o lumbar en más masa dorsal expuesta de tejido neuraldel 50% de los casos, lumbosacro en el 25% indiferenciado. A este cuadro se le denominay cervical o dorsal en sólo el 10%9. El hecho exencefalia, craneorraquisquisis ode que la espina bífida sea muy frecuente en anencefalia5, a pesar del hecho de que ella región lumbar inferior y sacra indica que en tronco del encéfalo se mantiene intacto. Lala etiología de estas malformaciones podrían anencefalia se caracteriza por la falta deestar implicados defectos del cierre del cierre de la porción cefálica del tubo neural.neuroporo caudal o la neurulación Por esta causa no se forma la bóveda delsecundaria5. cráneo, lo cual deja al descubierto el cerebro malformado. Más adelante, este tejidoIII.- Otros defectos del tubo neural degenera y queda una masa de tejido necrótico. Dado que el feto carece del Los defectos más graves de mecanismo de control para la deglución, losdesarrollo del tubo neural son aquellos en los dos últimos meses del embarazo seque los pliegues neurales no sólo no se caracterizan por hidroamnios7.fusionan, sino que tampoco se diferencian niRev. Ped. Elec. [en línea] 2007, Vol 4, N° 3. ISSN 0718-0918 37
  • 5. Revista Pediatría Electrónica Universidad de Chile Servicio Salud Metropolitano Norte Facultad de Medicina Hospital Clínico de Niños Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil Roberto Del Río Los embriones anencéfalos suelen malformación. Factores genéticos,sobrevivir hasta estadíos avanzados de la nutricionales y ambientales, sin embargo,vida intrauterina o llegan a término, pero han sido mencionados por distintos autoresmueren pocas horas o días después del como causas probables en la literatura 12.parto5. La anencefalia es una anomalía Factores Nutricionalescomún que ocurre en 1 de 1500 nacimientos,y se observa con una frecuencia cuatro Se cree que la deficiencia de ácidoveces mayor en mujeres que en varones7. fólico, una vitamina soluble en agua delLa falta de una adecuada diferenciación y complejo B, juega un papel importante en lascierre del tubo neural en las regiones anomalías del tubo neural10.occipital y espinal alta recibe el nombre deinionquisis5. Existen estudios que indican que la ingesta insuficiente de ácido fólico en la dietaIV. Defectos de la osificación craneana de la madre es un factor clave en la causa de espina bífida y otros defectos del tubo neural, Un espectro similar de alteraciones y que la administración de 0,4mg de ácidose asocia a los defectos craneales6. fólico al día antes de la fecundación y durante el primer trimestre del embarazo El meningocele, reducen en forma significativa el riesgo y lameningoencefalocele y incidencia de espina bífida 13 y demeningohidroencefalocele son anencefalia incluso en los recién nacidos demalformaciones causadas por un defecto de madres que tuvieron previamente hijos conosificación de los huesos del cráneo. El defectos del tubo neural 5 ,8 ,13.hueso que resulta afectado con mayorfrecuencia es la porción escamosa del A las mujeres que ya han tenido unoccipital, que puede faltar por completo o hijo con espina bífida se les aconseja tomarparcialmente. Si el orificio del hueso occipital una dosis aun mayor de ácido fólico (4,0 mg)es pequeño, sólo sobresalen por él las por día, aunque es necesario hacer presentemeninges, defecto denominado que, a pesar del suplemento dietario activomeningocele7. Cuando la abertura es más con ácido fólico, pueden, no obstante,grande se puede observar la protrusión de igualmente tener un bebé con espina bífida13.tejido cerebral6, incluso del ventrículo. Estas En 1996, la FDA publicó reglamentos quemalformaciones se denominan requerían la adición de ácido fólico ameningoencefalocele y panes, cereales, harinas y otros productosmeningohidroencefalocele, respectivamente. de granos enriquecidos. El objetivoSe observan con una frecuencia de uno por específico era reducir el riesgo de defectoscada 2.000 nacimientos7. del tubo neural (deformaciones de la médula espinal) en los recién nacidos. Los Según la naturaleza del tejido que Centros para el Control y Prevención de lasprotruye, estas malformaciones se pueden Enfermedades reportaron en el año 2004asociar a trastornos neurológicos, y las que desde la adición de ácido fólico acircunstancias mecánicas pueden producir alimentos basados en granos, la tasa deuna hidrocefalia secundaria en algunos defectos del tubo neural se redujo 25% encasos6. Estados Unidos14. En Chile, el Ministerio de SaludEtiología y factores asociados a las basado en todos los antecedentesanomalías del tubo neural disponibles, y como estrategia para disminuir la frecuencia de DTN determinó que a partir La causa exacta de la espina bífida del 1º de enero de 2000 se agregara ácidoaún no es conocida y no se ha determinado fólico a la harina con un nivel de fortificaciónqué interrumpe el cierre completo del tubo de 220 ug de ácido fólico por 100 g deneural, haciendo que se desarrolle una harina, con lo que se espera alcanzar unRev. Ped. Elec. [en línea] 2007, Vol 4, N° 3. ISSN 0718-0918 38
  • 6. Revista Pediatría Electrónica Universidad de Chile Servicio Salud Metropolitano Norte Facultad de Medicina Hospital Clínico de Niños Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil Roberto Del Ríoaporte de 360 ug diarios de ácido fólico sólo Otros posibles factores ambientalesa través del consumo de pan fortificado1. sugeridos en la literatura son la radiación yEn un estudio realizado previo a la virus, este último debido a que hay unasuplementación con ácido fólico en Chile mayor incidencia del defecto en los niños que(1999) la incidencia de DTN fue de 1,56 por nacen a comienzos del invierno 10.mil nacidos vivos (57% mujeres, 42%hombres y 1% en sexo ambiguo), la espina Existe evidencia de que ser hijos debífida fue el defecto más frecuentemente madres jóvenes y de bajo nivelencontrado15. En estudios posteriores en socioeconómico incrementa el riesgo denuestro país se ha observado una esperada tener hijos con defectos del tubo neural9.reducción en las tasas de espina bífida yanencefalia, además de una reducción de las En un meta análisis publicado eltasas de hernia diafragmática asociadas al 2005, se estudió la influencia de la edadconsumo de alimentos fortificados con ácido materna sobre el riesgo de tener un hijo confólico16. Actualmente, la tasa de incidencia DTN y se observó que aumentaba en lasglobal estimada de defectos del tubo neural mujeres mayores de 40 años, y menores dees de 6,37 por 10.000 nacidos vivos3. 19 años o menos 17 .Factores ambientales Factores genéticos Indudablemente, los factores El 95 por ciento de los individuos conambientales juegan un papel en la aparición espina bífida no tienen antecedentesde los defectos del cierre del tubo neural. Los personales ni familiares de espina bífida13.animales gestantes expuestos a hipotermia o Sin embargo, hay trabajos que indican quea concentraciones elevadas de vitamina A los hijos o hermanos de pacientes con DNTproducen descendencia con anomalías del tendrían un mayor riesgo que el resto de latubo neural. Asimismo, algunos estudios población de presentar dicha afección10, 14.sugieren que las anomalías del tubo neuralpodrían ser consecuencia de las anomalías El riesgo de recurrencia de losbioquímicas de la membrana basal, defectos del tubo neural después delespecialmente del hialuronato, que participa nacimiento de un hijo afectado es del 4-8%, yen la división celular y la adquisición de la aumenta tras dos hijos afectados al 10%,forma del neuroepitelio primitivo8. aunque esto sugiere que existe cierta carga genética en la enfermedad es probable que Se han identificado teratógenos que los casos familiares de defectos del tuboinducen defectos del tubo neural en animales neural sólo representen alrededor del 3% dely en el ser humano. Por ejemplo, estudios total 9 .realizados en animales de experimentaciónhan permitido implicar al ácido retinoico, la Los defectos del tubo neural noinsulina, la hiperglucemia y el azul de tripan obedecen a una sola causa génica oen el desarrollo de estos defectos. Entre los teratógena. El cariotipo suele ser normal,factores que intervienen en su aparición en el aunque algunos animales mutantes conhombre se encuentran el ácido valproico, la defectos similares tienen anomalíasdiabetes materna y la hipertermia5. El ácido cromosómicas5.valproico es un anticonvulsivo que originadefectos en el 1 a 2% de los embarazos si se La etiología del mielomeningocele esadministra durante las etapas iniciales de la multifactorial y poligénica, aun cuando engestación (cuarta semana del desarrollo), algún caso se ha descrito una herenciacuando tiene lugar la fusión de los pliegues autosómica recesiva e incluso ligada alneurales8. Se ha sugerido que el ácido cromosoma X. Se han descrito deleccionesvalproico podría interferir con el metabolismo en 22q11 en defectos del tubo neuraldel folato5. asociados a cardiopatías congénitas9.Rev. Ped. Elec. [en línea] 2007, Vol 4, N° 3. ISSN 0718-0918 39
  • 7. Revista Pediatría Electrónica Universidad de Chile Servicio Salud Metropolitano Norte Facultad de Medicina Hospital Clínico de Niños Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil Roberto Del Río Se ha asociado la espina bífida con en la familia y, de ellos, el 66,6%mutaciones de los genes de la familia PAX18, correspondía a un defecto de cierre del tuboPAX3, HOX19, alteraciones en la metilación neural. Esto apoya la hipótesis de que sudel DNA20, mutaciones de un gen transcriptor transmisión sea de tipo autosómico recesivo.de microftalmia (MiTF), mutación de laendotelina 3 o de uno de sus receptores, de Se encontró, también, como factoresun factor de transcripción relacionado con de riesgo para malformaciones del SNC,SRY, SOX19. También se ha implicado en el menor peso de nacimiento, mayor promediodesarrollo de la espina bífida mutaciones en de edad materna, menor edad gestacional, ylos componentes citoesqueléticos y en los entre los antecedentes maternos, mayorfactores de la vía de transmisión de señales frecuencia de metrorragia del primer trimestreSonic Hedgehog21, 22. del embarazo, de enfermedades agudas y crónicas. Se sabe hoy que algunas familiascon espina bífida podrían ser portadoras demutaciones de los genes que regulan el Conclusiónmetabolismo de folato23,24,25 o la vitamina B12(cobalamina), tales como mutaciones de la En la formación de la columna5,1metilentetrahidrofolato reductasa vertebral interviene una secuencia de(MTHFR)26,27,28,29,30 o de la metionina complejas interacciones durante el desarrollosintetasa reductasa (MTRR)31. El riesgo de embrionario que va a dar al normal desarrolloespina bífida podría ser especialmente de los elementos músculo-esqueléticos yelevado en las madres con genotipos nerviosos que la componen. Alteraciones enhomocigotos para las mutaciones de ambos, el correcto desarrollo embriológico puedeMTHFR y MTRR5. derivar en una o más malformaciones de la columna vertebral, que a su vez pueden Estudios realizados en algunas estar asociadas a malformaciones en otrospoblaciones han mostrado que los pacientes sistemas33.con DTN, presentan con mayor frecuencia lamutación denominada C677T, que se Los defectos del tubo neural son unrelaciona con la termolabilidad de la enzima grupo de malformaciones causadas por la5,10-metilentetrahidrofolato reductasa falla en el cierre del tubo neural34, que(MTHFR). Sin embargo, en contradicción con ocurren durante la embriogénesisello, algunas poblaciones europeas temprana35. En su etiología intervienenestudiadas, tienen una frecuencia de la factores ambientales específicos y tambiénmutación más alta que la incidencia de DTN factores genéticos. Entre los factores(italia) y en otras (alemana)no se ha ambientales de influencia conocida seencontrado evidencias de una asociación encuentra el rol teratogénico deentre DTN y mutaciones en la MTHFR1. anticonvulsivantes como el consumo de ácido valproico en las etapas más tempranas del embarazo, y factores protectores como laFactores de Riesgo en Chile suplementación con ácido fólico36. Entre los factores genéticos encontramos que los más En un estudio publicado el año 2001 vinculados a este tipo de malformaciones hanen que se realizó la descripción sido los relacionados con el metabolismo delepidemiológica de los defectos del tubo folato y genes que están directa oneural (DTN) en el Hospital Clínico de la indirectamente relacionados con el procesoUniversidad de Chile, del período 1995 a de cierre del tubo neural34,37.1999, se estudiaron factores de riesgo paralos DTN.2 Los defectos del tubo neural incluyen una amplia gama de manifestaciones clínicas Se mostró que de los niños con de distinta gravedad, que van desde ladefectos del tubo neural, el 30% tenían otro espina bífida oculta a la anencefalia38, y queindividuo portador de alguna malformación dependen de la etapa del desarrolloRev. Ped. Elec. [en línea] 2007, Vol 4, N° 3. ISSN 0718-0918 40
  • 8. Revista Pediatría Electrónica Universidad de Chile Servicio Salud Metropolitano Norte Facultad de Medicina Hospital Clínico de Niños Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil Roberto Del Ríoembrionario que se haya visto alterada. Así, Malformaciones del sistema nerviosola falla en los procesos más tempranos del central en el Hospital Clínico de ladesarrollo da origen a malformaciones más Universidad de Chile y maternidadesgraves. chilenas participantes en el Estudio Colaborativo Latinoamericano de Dada la evidencia existente acerca Malformaciones Congénitasdel rol protector que ejerce la suplementación (ECLAMC). Rev. Méd. Chile, oct.de la alimentación con folato en etapas 2001, vol.129, no.10, p.1163-1170.tempranas del embarazo39, es que se ha ISSN 0034-9887instituido esta medida en varios países, entre 3. Ministerio de Salud. Guía Clínicalos que se encuentra Chile, como prevención Diagnóstico y Tratamiento Disrrafiasprimaria de los defectos del tubo neural. Espinales. 1st Ed. Santiago: Minsal, 2005. Estudios recientes demuestran que 4. Superintendencia de Salud,en nuestro país ha disminuido la incidencia Patologías garantizadas AUGE,de DTN posterior al inicio de la Disrafias Espinales:suplementación con ácido fólico, aunque no http://www.supersalud.cl/568/propertse conoce aún, por qué sólo en 70 % de los yvalue-509.html, revisada el 21 juliocasos la suplementación de ácido fólico en 2007la dieta reduce el riesgo de presentar DTN. 5. William J. Larsen, Embriología Humana. Cap. IV, La cuarta semana, En la actualidad se investiga sobre pp 79los factores genéticos que podrían estar 6. Bruce M. Carlson. Embriologíainvolucrados en esta explicación, además de Humana y Biología del Desarrollo, 3ºun estudio más exhaustivo de los genes que Edición. 2005. Capítulo 11, Sistemainteractúan durante el desarrollo embrionario, Nervioso. Pp 233-275.en particular, la expresión génica durante el 7. Langman 8º edicion en español.proceso del cierre del tubo neural. También Sistema nervioso central. Pp 410-413se está investigando en cómo actúa el folato 8. Keith L. Moore, T.V.N Persaud.para prevenir los DTN, y los factores que Embriología Clínica del Desarrollo delintervendrían en su efectividad. Ser Humano, 7º Edición.2004. Cap. 18, El sistema nervioso. Pp 428-463. Se espera que los conocimientos que 9. Aparicio M. Juan Manuel. Espinase obtengan de estos estudios contribuyan al Bífida. Protocolo Nº18, neurología.desarrollo de mejores medidas preventivas Asociación española de pediatría.de estos defectos que tienen tanta Consultado entrascendencia clínica, además de una mejor http://www.aeped.es/protocolos/neuratención clínica, tratamiento y asesoramiento ologia/18-espina.pdf, el 08 degenético12. septiembre de 2007. 10. Enciclopedia médica en español,Referencias “Mielomeningocele (niños)”, http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/s 1. Nitsche V, Felipe, Alliende R, M panish/ency/article/001558.htm, Angélica, Santos M, J Luis et al. Actualizado: 12/6/2006 Frecuencia del polimorfismo C677T 11. Rotter P, Karin, Solis F, Fresia y de la 5, 10-metilentetrahidrofolato Gonzalez A, Milton. Costos de reductasa (MTHFR) en mujeres atención en pacientes con chilenas madres de afectados con mielomeningocele en los Institutos de espina bífida y en controles Rehabilitación Infantil Teletón. Rev. normales. Rev. Méd. Chile, dic. 2003, chil. pediatr., feb. 2007, vol.78, no.1, vol.131, no.12, p.1399-1404. ISSN p.35-42. ISSN 0370-4106. 0034-9887. 12. http://www.ninds.nih.gov/disorders/sp 2. Nazer H, Julio, Cifuentes O, Lucía, anish/espina_bifida.htm. National Rodriguez C, Mariela et al.Rev. Ped. Elec. [en línea] 2007, Vol 4, N° 3. ISSN 0718-0918 41
  • 9. Revista Pediatría Electrónica Universidad de Chile Servicio Salud Metropolitano Norte Facultad de Medicina Hospital Clínico de Niños Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil Roberto Del Río institute of neurological disorders and candidate gene regions implicated by stroke, actualizado diciembre 2006 mouse models of neural tube defects. 13. La Genética y la Espina Bífida, American Journal of Medical Genetics and Spina Bifida Genetics, july 2002. vol. 110 - issue 14. Ed. por Elizabeth C. Melvin, MS, 3, Pages 203-207. CGC, Asesora genética certificada 21. Ute Christine Rogner, Patrick Danoy, del Centro Médico de la Universidad Fumihiko Matsuda, Gudrun Elizabeth Duke, Centro de Genética Humana, Moore, Philip Stanier, Philip Avner. ttp://www.sbaa.org/site/c.gpILKXOEJ SNPs in the CpG island of NAP1L2: qG/b.2038821/k.56E0/spanish_fact_ A possible link between DNA Genetics.htm methylation and neural tube defects?. 15. http://jama.ama- American Journal of Medical assn.org/cgi/data/296/22/2758/DC1/1 Genetics, july 2002. vol. 110 - issue , 2758 JAMA, 13 de Diciembre, 3, Pages 208-214. 2006—Vol 296, No. 22, John L. 22. Huiping Zhu, Robert Barber, Gary M. Zeller, MD, PhD Shaw, Edward J. Lammer, Richard H. 16. Cortes M, Fanny, Mellado S, Cecilia, Finnell. Is Sonic hedgehog (SHH) a Hertrampf D, Eva et al. Frecuencia candidate gene for spina bifida? A de los defectos de cierre del tubo pilot study. American Journal of neural en las maternidades públicas Medical Genetics Part A. Jan. 2003. de Santiago durante el año 1999. vol.117A, issue 1. Pages 87 – 88 Rev. Méd. Chile, mar. 2001, vol.129, 23. Irena Kirillova, Irena Novikova, Joelle no.3, p.277-284. ISSN 0034-9887. Augé, Sophie Audollent, Dominique 17. Julio Nazer H, Lucía Cifuentes O, Esnault, Férechté Encha-Razavi, Alfredo Aguila R, María Eugenia Gennady Lazjuk, Tania Attié-Bitach, Juárez H, María Pía Cid R, María Michel Vekemans. Expression of the Loreto Godoy V, Karen García A, Sonic Hedgehog gene in human Francisco Melibosky R. Efecto de la embryos with neural tube defects. fortificación de la harina con ácido Teratology 61:347-354, 2000. fólico sobre la evolución de las tasas 24. van der Linden IJ, Afman LA, Heil de prevalencia al nacimiento de SG, Blom HJ. Genetic variation in malformaciones congénitas en los genes of folate metabolism and hospitales chilenos del ECLAMC. neural-tube defect risk. Proc Nutr Rev Méd Chile 2007; 135: 198-204 Soc. 2006 May; 65(2):204-15. 18. Alexandre R. Vieira, Silvia Castillo 25. De Marco P, Calevo MG, Moroni A, Taucher. Edad materna y defectos Arata L, Merello E, Cama A, Finnell del tubo neural: evidencia para un RH, Andreussi L, Capra V. efecto mayor en espina bífida que Polymorphisms in genes involved in anencefalia. Rev Méd Chile 2005; folate metabolism as risk factors for 133: 62-70 NTDs. Eur J Pediatr Surg. 2001 Dec; 19. K.A. Volcik, S.H. Blanton, M.C. 11 Suppl 1:S14-7. Kruzel, I.T. Townsend, G.H. 26. Scott JM. Folate, vitamin B12 and Tyerman, R.J. Mier, H. Northrup. birth defects. Forum Nutr. Testing for genetic associations with 2003;56:45-9. the PAX gene family in a spina bifida 27. Dalal A, Pradhan M, Tiwari D, Behari population. American Journal of S, Singh U, Mallik GK, Das V, Medical Genetics, july 2002. vol. 110 Agarwal S. MTHFR 677C-->T and - issue 3, Pages 195 – 202 1298A-->C polymorphisms: 20. K.A. Volcik, S.H. Blanton, M.C. evaluation of maternal genotypic risk Kruzel, I.T. Townsend, G.H. and association with level of neural Tyerman, R.J. Mier, H. Northrup. tube defect. Gynecol Obstet Invest. Testing for genetic associations in a 2007;63(3):146-50. Epub 2006 Nov spina bifida population: Analysis of 2. the HOX gene family and humanRev. Ped. Elec. [en línea] 2007, Vol 4, N° 3. ISSN 0718-0918 42
  • 10. Revista Pediatría Electrónica Universidad de Chile Servicio Salud Metropolitano Norte Facultad de Medicina Hospital Clínico de Niños Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil Roberto Del Río 28. Leclerc D, Rozen R. Molecular methionine synthase reductase genetics of MTHFR: polymorphisms polymorphisms for neural tube are not all benign. Med Sci (Paris). defects risk association. Mol Genet 2007 Mar; 23(3):297-302. Metab. 2005 Jul; 85(3):220-7. Epub 29. OLeary VB, Mills JL, Parle- 2005 Mar 17. McDermott A, Pangilinan F, Molloy 34. Kaplan KM, Spivak JM, Bendo JA. AM, Cox C, Weiler A, Conley M, Embryology of the spine and Kirke PN, Scott JM, Brody LC; Birth associated congenital abnormalities. Defects Research Group.Screening Spine J. 2005 Sep-Oct;5(5):564-76. for new MTHFR polymorphisms and 35. Sliwerska E, Szpecht-Potocka A. NTD risk. Am J Med Genet A. 2005 Genetic risk factors of neural tube Oct 1; 138(2):99-106. defects. Med Wieku Rozwoj. 2002 30. Kirke PN, Mills JL, Molloy AM, Brody Oct-Dec;6(4):349-70. LC, OLeary VB, Daly L, Murray S, 36. Finnell RH, Gould A, Spiegelstein O. Conley M, Mayne PD, Smith O, Scott Pathobiology and genetics of neural JM. Impact of the MTHFR C677T tube defects. Epilepsia. 2003;44 polymorphism on risk of neural tube Suppl 3:14-23. defects: case-control study. BMJ. 37. Czeizel AE. Primary prevention of 2004 Jun 26; 328(7455):1535-6. neural-tube defects and some other Epub 2004 May 21. major congenital abnormalities: 31. Boyles AL, Hammock P, Speer MC. recommendations for the appropriate Candidate gene analysis in human use of folic acid during pregnancy. neural tube defects. Am J Med Genet Paediatr Drugs. 2000 Nov- C Semin Med Genet. 2005 May 15; Dec;2(6):437-49. 135(1):9-23. 38. Gos M Jr, Szpecht-Potocka A. 32. Van der Linden IJ, den Heijer M, Genetic basis of neural tube defects. Afman LA, Gellekink H, Vermeulen II. Genes correlated with folate and SH, Kluijtmans LA, Blom HJ. The methionine metabolism. J Appl methionine synthase reductase Genet.2002;43(4):511-24 66A>G polymorphism is a maternal 39. Nasib C. Digra. Primary Prevention of risk factor for spina bifida. J Mol Med. Neural Tube Defects. JK SCIENCE, 2006 Dec; 84(12):1047-54. Epub Vol. 6 No. 1, January-March, 2004 2006 Oct 6. 40. Tsunenobu Tamura and Mary 33. OLeary VB, Mills JL, Pangilinan F, Frances Picciano.Folate and human Kirke PN, Cox C, Conley M, Weiler A, reproduction. Am J Clin Nutr 2006; Peng K, Shane B, Scott JM, Parle- 83:993–1016. McDermott A, Molloy AM, Brody LC; 41. Langman 9º edition, Chapter 19, Members of the Birth Defects Central nervous system, pp 433-481 Research Group. Analysis ofRev. Ped. Elec. [en línea] 2007, Vol 4, N° 3. ISSN 0718-0918 43

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