Résistances aux hormones thyroïdiennes

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Patrice Rodien

Patrice Rodien

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  • Parler ici de résistance centrale versus génaralisée
  • Induction par AMPc
  • Absence se spz, spermatides. Spermatogonies OK, iinfiltration fibreuse et graisseuse des muscles Paravertébaux (PS) psoas épargnés, Sartorius, adducteur
  • Echo coeur,: 1im 1prolaspus bivalvulaire, 1biscuspidie aortique 1 htap 1 hyperkinésie ventriculaire

Transcript

  • 1. Les syndromes de résistance aux hormones thyroïdiennes P. Rodien -Endocrinologie -Centre de référence des maladies de la réceptivité hormonale, -INSERM U1083, - CHU d’Angershttp://maladies-endocriniennes.fr/PaRodien@chu-angers.fr
  • 2. Resistance aux hormones thyroïdiennesRefetoff S, De Wind LT, De Groot LT 1967. Familial syndrome combining deaf mutism, stippled epiphyses, goiter and abnormally high PBI: possible target organ refractoriness to thyroid hormone. JCEM 27:279-294
  • 3. RTHLe syndrome Les mécanismes de la résistance Les questions Quel traitement? Les grossesses Les nouveaux syndromes
  • 4. RTHLa définition biologique! T4l, et T3l élevées TSH inappropriée, le plus souvent normale Conduite à tenir?Traquer l’artéfact
  • 5. RTH Artéfacts  Protéine de liaison anormale (quant et qualit)  Ac anti T4, T3  Ac anti-TSH, anti-souris, facteur rhumatoïde……….  Substance circulante interférant dans le dosage.  Conduite à tenir?Redoser dans une autre trousse,Labos de référence
  • 6. RTHLe syndrome clinique Goitre (75%) Tachycardie (effort), Fibrillation atriale Retard statural (18%), osseux (29%) Hypoacousie (21%), Tr langage (24%) Infections ORL Hyperactivité, Tr Attention (75%/20%/5%) Faible QI (38% <85)
  • 7. RTH/ Adénome à TSHTEST RTH AdénomeFreinage T3 Pos 90 % Neg 75%α SU/TSH N élevéSHBG N ou élevée élevéeTest TRH Pos Neg 60 %Freinage par Echappement EfficaceSMSImagerie Normale ou Adénome ou incidentalome normale
  • 8. RTHLe syndrome Les mécanismes de la résistance Les questions Quel traitement? Les grossesses Les nouveaux syndromes
  • 9. RTHMaladie familiale (85%) autosomique dominante.Mutations de TR β dans 85% des cas.Mutations perte de fonction qui s’expriment à l’état hétérozygoteEffet dominant négatif du mutant sur le sauvage
  • 10. RTHLe syndrome Les mécanismes de la résistance Les questions Quel traitement? Les grossesses Les nouveaux syndromes
  • 11. RTH, quel traitement? X Freiner la synthèse de T4/T3? Freiner la sécrétion de TSH?  Ça ne marche pas Interférer avec l’action des HTs?  Agonistes β /antagonistes α β bloqueurs/T3
  • 12. AntagonistesDes antagonistes de TRα permettraient de limiter les effets osseux, cardiaques,…. De l’hyperthyroxinémie, ……….mais le cerveau?
  • 13. RTHLe syndrome Les mécanismes de la résistance Les questions Quel traitement? Les grossesses Les nouveaux syndromes
  • 14. Les grossessesFaut il traiter? Avec T4 Avec TRIAC Avec ATS?Ne pas traiter?
  • 15. Les familles de résistance aux hormones thyrodïennes Anselmo. J 2004
  • 16. RTH and pregnancy Patrice Rodien, Hélène Bony,Frédérique Savagner, Alain Margotat and the GRT And F. Illouz
  • 17. Données néonatalesLes enfants atteints nés de mère atteinte ont un poids et une taille plus faible que les enfants non atteints (inattendu)Le poids est corrélé négativement à la T4L de la mère, essentiellement pour les enfants sains
  • 18. Corrélation inverse entre la T4L maternelle et le poids de naissance de l’enfant à terme r=-0.57 p=0.01 PN % T4L > normale
  • 19. Les familles de résistance aux hormones thyrodïennes Anselmo. J 2004
  • 20. Faut-il dépister et traiter? Surveillance systématique pdt la grossesse – Pour développer des outils d’évaluation non invasifs Dépister à la naissance – Prise en charge orthophonique – Soutien psychologique
  • 21. PHRC national: EDIEMHYPER Evaluation du devenir intellectuel entre 6 et 9 ans des enfants nés de mères hyperthyroïdiennes
  • 22. RTHLe syndrome Les mécanismes de la résistance Les questions Quel traitement? Les grossesses Les nouveaux syndromes
  • 23. Les nouveaux syndromes de RTH Anomalies de transporteurs membranaires de T3 et retard mental lié au Chr X
  • 24. Mutations de MCT8 Refetoff S et al
  • 25. Mutations de MCT8
  • 26. OATPC1 T4 ? DIOD2 AstrocyteVaisseaucérébral T4T3 Neurone DIOD3 T3 ? T2←T3 MCT8 T4 T4T3 _ TSH ?
  • 27. Le phénotype Di Cosmo hormonal MCT8 Trajkovic ArsicFriesema X
  • 28. MCT8: Un traitement?Wemeau JL Di Cosmo C
  • 29. Les nouveaux syndromes de RTH Anomalies des désiodases
  • 30. Anomalie de désiodase de type 2 4 3 3 Dumitrescu et al
  • 31. Actvité désiodase 2 (c), messager de désiodase 2 (d) Dumitrescu et al
  • 32. La traduction des messagers des sélénoprotéines Dumitrescu et al
  • 33. Les anomalies de SBP2Résistance élective à la T4Retard de croissanceRetard intellectuelHypoacousieCyphoscolioseBrachymétacarpie
  • 34. Les anomalies des autres SélénoprotéinesAzoospermie Myopathie type SEPN1 Photosensibilisation Schoenmakers E
  • 35. Les syndromes de résistance aux hormones thyroïdiennes Jamais de mutation du récepteur α (Trα) identifiée Léthal? Phénotype différent? (le récepteur α intervient peu dans le rétrocontrôle)
  • 36. Quel phénotype attendu? D’après le phénotype des souris Trα KO Maigreur Thermogenèse défaillante Anxiété Retard de croissance
  • 37. Première mutation de TR α E403X de novo (exome séquencing) Déficits cognitifs, mvts fins, écriture, marche, parole lente et monocorde
  • 38. Bochukova, NEJM 14 dec 2011
  • 39. Retard de suture crânienne Retard de dentition
  • 40. Bradycardie
  • 41. TA basse
  • 42. Variations hormonales
  • 43. Effet dominant négatif E403X
  • 44. Répartition tissulaire des TRs nucléaires TRα  TR β Cerveau  Hypothalamo- Cœur hypophyse Os  FoieIntestin  Os (développement?)  CoeurHématopoïèse
  • 45. TR α muté: le phénotype hormonalTR alpha participe à la régulation des désiodases Régulation négative de D2 Régulation positive de D3
  • 46. Les syndromes de résistance aux HT N N↓ Ratio T4/T3 bas N↑ rT3 ↓
  • 47. RTH Le syndrome Les mécanismes de la résistance Les questions  Quel traitement?  Les grossesses Les nouveaux syndromes Les complications cardiaques Les effets osseux L’impact sur le développement intellectuel Les RTH sans cause retrouvée
  • 48. Notre répertoire= 369 « dossiers » Données à la fois rétrospectives et prospectives, basées sur le volontariat des médecins référents. Concerne tous les patients avec RTH génétiquement ⊕ ou Ө. Recueil d’informations sur les données cliniques, biologiques et morphologiques des patients RTH. Fusion récente avec le répertoire de Marseille (A Margotat)
  • 49. Notre population de RTH ⊕ (n=145) Sexe % - femme 62 - homme 38 Age au diagnostic - médiane (ans) 24 [0-78] TSH - normale 73.8 - élevée 26.2 T4L - normale 4.9 - élevée 95.1 T3L - normale 10.8 - élevée 89.2 AC antithyroïdien 26.7
  • 50. Données descriptives Caractéristiques (n=145) Fréquence (%) Références Goitre (n=75) 73 66-95 CV - tachycardie/palpitations (n=65) 50.7 33-75 - AC/FA (n=50) 26 5 - anomalie échocardiographique (n=19) 26.3 Système nerveux - nervosité (n=51) 51 - hyperactivité (n=48) 29.2 40-60 - déficit sensoriel auditif (n=45) 13.3 10-22 - sueurs (n=18) 55.6 - diarrhée (n=19) 21.1 Infections ORL répétées (n=45) 17.7 55 Croissance et développement - taille des adultes (cm) (n=62) 161.0 Petite taille 18-25 - poids des adultes (kg) (n=56) 59.3Refetoff, BPRCEM 07; Bruker-Davis, Ann Inter Med 95; Beck-Peccoz, Thyroid 94
  • 51. RemerciementsANDRIEU DUPUY CARON LECOMTE SAVAGNERARCHAMBAUD DUQUENNE CARRIER LEENHARDT SCHLETZER MARIARNAULT ESTOUR CHABRE LEROUX SCHLIENGERATTALI GAILLARD CHABRIER MAIONE SOSKINAURENGO GOICHOT CHANSON MANSILLA SOUTOBARRANDE GONDE CHIRAZ-BOUZID MOLLET STEVENINBECKERS GUILHEM COMBE MOREAU STRAUCHBERTHERAT HADJADJ COUDERC MURAT THAUVINBONY-TRIFUNOVIC HAMON COUTANT NICOLINO THOMASBORDIER HASSAIM DAHAN OLIVIER PETIT VERGESBOUHOURS-NOUET HECART DAVID RAFFIN-SAMSON WAEBERBOURNAUD HEINRICHS DE BOYSSON RAVEROT WAHLBOURZON CHAZOT HERMANS DELEMER RAYNAUD-RAVNI WEMEAUBRICART HOULBERT DO CAO RONZECAREL LABOUREAU DU BOULAY
  • 52. Les syndromes de résistance aux hormones thyroïdiennes P. Rodien -Endocrinologie -Centre de référence des maladies de la réceptivité hormonale, -INSERM U1083, - CHU d’Angers http://maladies-endocriniennes.fr/ PaRodien@chu-angers.fr
  • 53. Les grossessesMère RTH+ 1. Mère RTH+Fœtus RTH+ Fœtus RTH- Pas de TTT TTT par ATS? Mais comment?Mère RTH- Père Mère RTH- PèreFœtus RTH+ RTH+ Fœtus RTH- RTH+ TTT par T4? Mais comment? Pas de TTT
  • 54. RTH: Traitement
  • 55. Le ligand induit un changement de conformation des NR
  • 56. LE TR α muté E403X
  • 57. K in du mutant PVeffet dominant négatif Kaneshige et al
  • 58. Bochukova, NEJM 14 dec 2011