Pr Olivier Chabre - Actualites et perspectives ds le traitement des siadh

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  • VAPTAN: verlan VAPressine ANT. Pas du tout spécialiste. Hyponatrémie: autres spécialités (nephro, réanimateurs, anesthésiste, interniste)
  • Sémantique du SIADH
  • Pr Olivier Chabre - Actualites et perspectives ds le traitement des siadh

    1. 1. Actualités et perspectives* dans le traitement des SIADH Olivier Chabre 13èmes journées d’Endocrinologie, Métabolisme et Nutrition Hopital de la Pitié Salpétrière, Institut de Cardiologie 2 Décembre 2011 *Que nous apportent les vaptan s? ( VA so P ressin ANTagonist) TAN
    2. 2. Pas de conflit d’ interêt Avec aucun des Laboratoires qui commercialisent Des vaptans, notamment Otsuka (Tolvaptan)
    3. 3. 1. Hyponatrémies liées à l’ADH et leurs traitements : Effets cellulaires et conséquences cliniques
    4. 4. Tube collecteur: pas d ’ADH Parois imperméables à H2O Anse ascendante: Pompe NaK2Cl Gradient Cortico- Médullaire Urines diluées et abondantes
    5. 5. Tube collecteur: ADH / Recptr V2 synthèse de aquaporine-2 Parois perméables à H2O Gradient Cortico- Médullaire Urines concentrées et rares
    6. 6. Hyponatrémie aigüe : Augmentation volume intracellulaire Na H2O <ul><li>Céphalée </li></ul><ul><li>Nausée </li></ul><ul><li>Tb conscience </li></ul><ul><li>Convulsions </li></ul><ul><li>Coma </li></ul><ul><li>Décès </li></ul>Hypertension intra cranienne H 2 O
    7. 7. Na H2O <ul><li>Rien? </li></ul><ul><li>signes a minima : </li></ul><ul><li>tb de l’équilibre </li></ul><ul><li>Asthénie </li></ul><ul><li>Tb mémoire </li></ul><ul><li>Nausée </li></ul>Hyponatrémie chronique : Correction hypervolémie intracellulaire Renneboog Am J Med 2006 H 2 O K+ Osmolytes
    8. 8. Traitement hyponatrémie aigüe : Salé hypertonique IV Na H2O <ul><li>Céphalée </li></ul><ul><li>Nausée </li></ul><ul><li>Tb conscience </li></ul><ul><li>Convulsions </li></ul><ul><li>Coma </li></ul><ul><li>Décès </li></ul>Hypertension intra cranienne H 2 O
    9. 9. Na H2O <ul><li>Rien? </li></ul><ul><li>signes a minima : </li></ul><ul><li>tb de l’équilibre </li></ul><ul><li>Asthénie </li></ul><ul><li>Tb mémoire </li></ul><ul><li>Nausée </li></ul>Correction trop rapide Hyponatrémie chronique : Myélinolyse centropontine <ul><li>Myélinolyse </li></ul><ul><li>Centropontine </li></ul><ul><li>Tétraparésie </li></ul><ul><li>Dysphagie dysarthrie </li></ul><ul><li>Confusion </li></ul><ul><li>Coma </li></ul><ul><li>décès </li></ul>Correction Natrémie < 10 mmol/24h ! H 2 O
    10. 10. Hyponatrémies liées à l’ADH : Etiologies
    11. 11. Stimulus Osmolaire Stimulus Volémique Double régulation de la sécrétion d’ADH Stimulus Hypovolémique> Stimulus Hyperosmolaire Hypovolémie « vraie » Hypovolémie « efficace » + ADH Osmolarité urinaire + Osmolarité Plasmatique Soif Volémie H 2 0
    12. 12. Hyponatrémies liées à L’ADH : <ul><li>Hypovolémies « vraies » </li></ul><ul><li>Diarrhée, hémorragie </li></ul><ul><li>Diurétiques thiazidiques </li></ul><ul><li>Insuffisance surrénale périphérique </li></ul><ul><li>Hypovolémies « efficace » </li></ul><ul><li>Insuffisance corticotrope </li></ul><ul><li>Insuffisance cardiaque sévère </li></ul><ul><li>Cirrhose hépatique </li></ul><ul><li>SIADH (Euvolémie) </li></ul>Activation SRA : Oëdèmes «   hypervolémie   » Activation SRA Signes D’hypovolémie Essais SALT
    13. 13. SIADH : critères diagnostiques essentiels <ul><li>Osmolalité plasmatique<280 mosmol/kg </li></ul><ul><li>ou natrémie<134 mmol/l </li></ul><ul><li>Euvolémie clinique </li></ul><ul><li>Osmolalité urinaire inappropriée : >100 mosmol/kg </li></ul><ul><li>Natriurie >40 mmol/l en apports sodés et hydriques normaux </li></ul><ul><li>Exclusion d’une hypothyroïdie, insuffisance surrénale </li></ul><ul><li>et de prise de diurétiques </li></ul><ul><li>  </li></ul>
    14. 14. SIADH : étiologies Cancers Pulmonaire à petites cellules ; nasopharyngés, mésotheliome ; gastro-intestinaux, pancréatiques ; génito-urinaires ; lymphomes, sarcomes   Médicaments Desmopressine ; Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ; carbamazepine, prostaglandines ; antidépresseurs tricycliques ; phénothiazines ; halopéridol ; ecstasy (3,4 MDMA) ; quinolones ; levetiracetam (Keppra) ; cyclophosphamide ; vincristine   Pulmonaires (non cancéreuses) Pneumopathie infectieuse (en particulier à legionelle et mycoplasme) ; tuberculose ; abcès ; vascularité ; ventilation à pression positive   Neurologiques Tumeur cérébrale ; méningite; encéphalite ; abcès ; vascularité ; hémorragie méningée ; hématome sous dural, traumatisme cérébral ; sclérose en plaques ; syndrome de Guillain-Barre Post hypophysaire : après chirurgie ou traumatisme, suit (et précède) diabète insipide
    15. 15. SIADH : Traitements <ul><li>Traitement de la cause du SIADH </li></ul><ul><li>(Cancers, médicaments, pulmonaires, neurologiques, post hypo) </li></ul><ul><li>  </li></ul><ul><li>Restriction Hydrique </li></ul><ul><li>  </li></ul><ul><li>Sodium (hypertonique/urine) </li></ul><ul><li>  </li></ul><ul><li>Urée </li></ul><ul><li>Démeclocycline, Lithium </li></ul><ul><li>Vaptans </li></ul>
    16. 16. Traitement du SIADH : antagonistes V2 Vasopressine VAPTANS
    17. 17. Traitement du SIADH par Tolvaptan: Essais SALT-1; 2, SALTWATER Objectifs : Efficacité (Natrémie) et tolérance tolvaptan sur hyponatrémies Euvolémique : SIADH (190 patients non trauma, non médicamenteux) « hyper »volémiques: insuffisance cardiaque (138 patients) cirrhose hépatique (120 patients) Méthodes Tolvaptan, dose 15mg jusqu’à 60mg/Natrémie. 30 jours Prospectif double aveugle/ placebo deux essais consécutifs USA ( SALT-1 ) puis Europe ( SALT-2 ) total 448pts. (Schrier NEJM 2006) Critère principal Natrémie 4j et 30j et aire/courbe Critère secondaire Qualité de vie SF-12 aspects physique et psychiques Suivi essai ouvert SALTWATER (700 jours) (Berl J Am Soc Nephrol 2010)
    18. 18. Jours Schrier NEJM 2006 Traitement du SIADH par Tolvaptan (SALT-1): Efficacité/ correction Natrémie HypoNa+ modérée HypoNa+ sévère hyponatrémie sévère Natrémie (mmol/l) Jours hyponatrémie modérée Natrémie (mmol/l) Tolvaptan Placebo
    19. 19. Schrier NEJM 2006 Traitement du SIADH par Tolvaptan (SALT-1): correction Natrémie: mécanisme Diurèse Apports Bilan
    20. 20. Schrier NEJM 2006 Traitement du SIADH par Tolvaptan (SALT-1/2): qualité de vie (SF-12) P <ul><li>Aspects psychiques </li></ul><ul><li>Hyponatrémie sévère </li></ul><ul><li>SALT-1 </li></ul><ul><li>SALT-1+SALT-2 </li></ul><ul><li>(Pas SALT-2 seul) </li></ul>
    21. 21. Traitement du SIADH par Tolvaptan (SALT-1/2): effets indésirables Tolvaptan Placebo Décès (defined observation period) 87 décès/100 patients x an 14/223 13/220 Myélinolyse centropontine= 0 mais correction >12mmol/24h chez 4 patients Sécheresse buccale Soif Polyurie
    22. 22. Schrier NEJM 2006 Critiques de SALT-1/2 Pas d’analyse sur sous-groupes étiologiques d’hyponatrémie: Conclusions non applicables à un seul sous-groupe, en particulier SIADH Exclusion de -plusieurs causes de SIADH -hyponatrémies aigues : analyse limitée du risque de myélinolyse Pas de données sur traitement diurétiques ou IEC dans deux groupes Taux élevé de sortie d’essai (30%) sans précisions sur patient et cause Elévation significative de la natrémie dans le groupe placebo Bénéfice réel pour les patients? (SF-12 faible) Population de patients à très haute mortalité
    23. 23. Schrier NEJM 2006 Autres essais Tolvaptan <ul><li>SIADH </li></ul><ul><li>Aucune autre étude randomisée </li></ul><ul><li>Cirrhose hépatique </li></ul><ul><li>1 étude ouverte non contrôlée sur 18 patients (Okita J Gastroenterol 2010) </li></ul><ul><li>Insuffisance cardiaque </li></ul><ul><li>EVEREST: </li></ul><ul><li>IC sévère (26% mortalité 10 mois) avec (10%) ou sans hyponatrémie: </li></ul><ul><li>Effet+ sur plupart des symptômes d’insuffisance cardiaque congestive </li></ul><ul><li>Perte de poids 1,4kg/placebo </li></ul><ul><li>Augmente la natrémie </li></ul><ul><li>Aucun effet sur mortalité </li></ul>
    24. 24. Everest
    25. 25. (Berl J Am Soc Nephrol 2010) Traitement du SIADH par Tolvaptan : SALTWATER Efficacité/tolérance long terme Correction Natrémie >24 mmol/24h: 5/111 patients SALTWATER: suivi ouvert de SALT, moyenne 700jours 111 patients SIADH 51% Ins Cardiaque 30% Cirrhose 18%
    26. 26. (Berl J Am Soc Nephrol 2010) Traitement du SIADH par Tolvaptan : SALTWATER sous groupes
    27. 27. Saltwater : 58% de Sorties d’essai (Berl J Am Soc Nephrol 2010)
    28. 28. Saltwater : Effets indésirables (Berl J Am Soc Nephrol 2010) 9 décès/100 patients x an
    29. 29. (Berl J Am Soc Nephrol 2010) Traitement du SIADH par conivaptan :
    30. 30. (Soupart Clin J Am Soc Nephrol 2005) Traitement du SIADH par satavaptan :
    31. 31. Na H2O <ul><li>Rien? </li></ul><ul><li>signes a minima : </li></ul><ul><li>tb de l’équilibre </li></ul><ul><li>Asthénie </li></ul><ul><li>Tb mémoire </li></ul><ul><li>Nausée </li></ul>Hyponatrémie chronique : Correction hypervolémie intracellulaire Renneboog Am J Med 2006 H 2 O K+ Osmolytes
    32. 32. Traitement du trouble de l’équilibre des hyponatrémies modérées: un avenir pour les vaptans? Hyponatrémie Hyponatrémie corrigée Renneboog Am J Med 2006
    33. 33. Conclusions: Vaptan pour hyponatrémies et SIADH? <ul><li>Pas pour hyponatrémies associées à hypovolémie </li></ul><ul><li>Correction hyponatrémie modérée et profonde liées à ADH : </li></ul><ul><ul><li>SIADH ou Insuff cardiaque ou Cirrhose hépatique (SALT) </li></ul></ul><ul><ul><li>SIADH seul: que des petites études </li></ul></ul><ul><li>Risque de myélinolyse centropontine: faible mais non exclu </li></ul><ul><li>Bénéfice /hospitalisation-mortalité : non démontré </li></ul><ul><li>Bénéfice/ qualité de vie : peu étudié </li></ul><ul><li>Perspectives pour retentissement tb SNC d’hyponatrémie modérée.. </li></ul><ul><li>Comparatif autres thérapeutiques? Coût? (1cp Tolvaptan= 100 euros!) </li></ul>

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