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Perspectives thérapeutiques de l'interleukine 2 m.rosenzwajg et a.hartemann
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Perspectives thérapeutiques de l'interleukine 2 m.rosenzwajg et a.hartemann Presentation Transcript

  • 1. Lymphocytes T régulateurs : Biologie et intérêt thérapeutique Dr Michelle ROSENZWAJG Pr Agnès HARTEMANN Laboratory I3 of Service of Biothérapies Immunology-Immunopahtology- CIC-BT Immunotherapy Service de diabétologie CNRS-UMR7211 / INSERM U959Hôpital de la Pitié Salpêtrière - CERVI 83, Boulevard de l’Hôpital 75651 Paris cedex 13 - France www.i3-immuno.fr
  • 2. Lymphocytes T suppresseurs/régulateurs : concept général1970 : Le concept de suppression: « une vielle notion !»(Gershon & Kondo. 1970. Immunobiology) T cells Mouse tolerized Naive mouse to particular Ag Induced tolerance to the same Ag
  • 3. Rôle de prévention des maladies auto-immunes par les Tregs1995 : Evidence of CD4+ T cells in mice expressing the  chain of IL-2 receptor andcapable of preventing auto-immune diseases (Sakagushi et coll. 1995. J Immunol) CD25 CD25 Treg Syndrome auto-immun 2-3 mois Animal déficient en Treg
  • 4. Modèles expérimentaux de maladie auto-immunes:l’injection de Tregs induit une amélioration clinique Treg depletion exacerbates uveitis Treg defect exacerbates diabetes in NOD mice Terrada et al, JI 2006 Salomon et al, Immunity 2000 Treg depletion exacerbates myositis Treg defect exacerbates atherosclerosis in LDLR KO mice Allenbach et al, Am J Pathol, 2009 Ait-Oufella et al, Nature Medicine, 2006
  • 5. Les Treg chez l’homme?2001 : Evidence of CD4+CD25high suppressor cells in human (Baecher-Allan, J Immunol ; Levings J Exp Med;Jonuleit J Exp Med) CD25hi nTreg Helios FOXP3 CD25hi CD127-/lo Inhibition of T cells proliferation CD4+ CD25hi CD127-/lo FoxP3+ In vitro
  • 6. Syndrome IPEX et Treg chez l’homme• Atteinte auto-immune touchant de nombreux organes : tissus endocrines (diabète, thyroïdite), intestin (diarrhée), peau (dermatite atopique)• Ce syndrome est dû à un déficit en Treg consécutif à une mutation de Foxp3
  • 7. Déficit des Tregs du sang dans certaines maladies auto-immunes chez l’hommeDéficit quantitatif – Syndrome IPEX – Arthrite juvénile – Forme active du lupus – Vascularite associée à l’infection HCVDéficit qualitatif – Diabète de type 1 – Sclérose en plaque – Polyarthrite rhumatoïde – Poly-endocrinopathie auto-immune (APS-II)
  • 8. Les Tregs sont impliqués dans toutes les réponses immunesEFFETS BENEFIQUES EFFETS DELETERESPrévention des maladiesauto-immunes Inhibition des réponsesPrévention du rejet du immunes anti-tumoralesfoetusContrôle de CD25l’Inflammation Régulation des réponses immunes aux agents infectieuxToutes les réponses immunes sont régulées Il existe n équilibre constant entre les T effecteurs et T régulateurs
  • 9. Déséquilibre entre T effecteurs /régulateurs:Conséquences en pathologie PATHOLOGIE REPONSE IMMUNE PATHOLOGIE NORMALE LyTreg LyTeff LyTeff LyTreg LyTeff LyTreg LyTeff Equilibre LyTreg MALADIES AUTOIMMUNES HOMEOSTASIE CANCERS Treg en Immunotherapies: En thérapie cellulaire ou moléculaire  lL-2
  • 10. IL-2: un traitement à double trenchant?L’IL-2 est utilisée à forte dose dans le traitement du mélanome et du cancer durein métastatiques - efficacité assez faible (15-20% de réponses) - mécanismes d’action de l’IL-2 chez les patients répondeurs inconnusLe paradoxe de l’IL-2Des souris inactivées pour le gène de l’IL-2 ou de son récepteur ne sont pasimmunodéprimé mais développent un syndrome auto-immunes sévèresIl existe des liens génétiques fort entre des polymorphismes sur les gènes de l’IL-2/IL-2R et des maladies auto-immunes: T1D, SEP, PR… L’un des principal rôle physiologique de l’IL-2 est la différenciation et la survie des Tregs
  • 11. Rôle clé de l’IL-2 dans l’homéostasie du système immunitaire Est- il raisonnable de réaliser des essais cliniques avec de l’IL-2 pour induire les Treg dans les MAI?Les Tregs ont un seuil de sensibilité à l’IL-2 plus bas que les Teffun faible signal au niveau du récepteur à IL-2 suffisant (Malek et al, Immunity 2010)Induction de la tolérance avec de faible dose d’IL-2? IL-2
  • 12. IL-2 prevents and cures T1D in NOD …Low-dose long term IL-2 treatment:- prevents diabetes Tang Q. et al. Immunity, 2008 diabetic 25,000 IU rhIL-2 100 - cures diabetes: 80 60 % D1 D2 D3 D4 D5 40 Ctrl n=9 Spontaneous new onset 20 IL-2 n=24 diabetic NOD mice 00 2 4 6 8 10 weeks disease after onset Grinberg-Bleyer et al. JEM, 2010
  • 13. • sc IL-2: • 1.5x106 IU for 5 days, • then three courses of 3x106 IU for 5 days at W 3, 6 and 9 • 10 patients were treated • IL-2 was very well tolerated • IL-2 led to excellent Treg induction • IL-2 led to clinical improvements in 8/10 patientsConfidential Saadoun et al., NEJM 2011
  • 14. 1ère étude dans le DT1: DF-IL2• Objectifs : – Peut on augmenter les Tregs chez les patients DT1 ? – Quelle est la dose ayant le meilleur rapport bénéfice/tolérance ?• Essai randomisé contrôlé en aveugle: 3 doses d’IL2 et un placebo• Critères d’inclusion: – DT1 avec Ac + – Moins de 5 ans de diabète – Pas d’autre maladie auto-immune
  • 15. DF-IL2• A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose- finding, clinical trial• A single 5-days sc IL-2 course 0 - 0.33 - 1 or 3 millions UI/day• Patients ≥18 with a T1D < 5 years• 24 patients (6 per dose) Treatment Follow-upSelection Inclusion Confidential J1 J2 J3 J4 J5 J6 J15 J22 J60
  • 16. Duration of Age at C-peptide AgeTREATMENT the disease diagnosis at inclusion (year) (month) (month) (ng/ml) n 6 6 6 6 Mean 37.7 28.5 35.3 0.67 SD 7.3 14.7 6.8 0.82PLACEBO Median 34.5 35.0 32.5 0.40 Min 32.0 7.0 30.0 0.10 Max 51.0 42.0 48.0 2.30 n 6 6 6 6 Mean 33.0 25.7 31.2 0.63 SD 13.1 17.6 13.3 0.440,33 MUI Median 27.5 27.5 27.0 0.60 Min 22.0 5.0 18.0 0.10 Max 50.0 54.0 48.0 1.40 n 6 6 6 6 Mean 26.5 12.0 25.3 0.82 SD 6.8 10.4 7.2 0.571 MUI Median 25.5 11.5 24.0 0.95 Min 19.0 1.0 18.0 0.10 Max 38.0 27.0 37.0 1.40 n 6 6 6 7 Mean 26.7 13.7 25.7 0.91 SD 5.2 16.7 5.9 0.353 MUI Median 25.5 7.5 25.0 1.10 Min 21.0 2.0 17.0 0.30 Max 34.0 47.0 33.0 1.20
  • 17. Conclusions de DF-IL2• Pas d’effets indésirables graves• Les Tregs peuvent augmenter dans le DT1 +++• La dose forte a un effet pro-inflammatoire• La dose intermédiaire a un bon rapport efficacité/tolérance• Nécessité de renouveler l’injection tous les 15 jours
  • 18. Perspectives dans le DT1• Un essai-dose en cours en pédiatrie• Un essai: – dans le DT1 < 3 mois – adultes et enfants – une cure de 5 jours puis une injection tous les 15 jours pendant un an – IL2 versus placebo – Peptide C = critère principal – Financement européen, APHP promoteur – Commence dans un an