12 ème journée -actualité dans le risque thromboembolique des estrogenes
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12 ème journée -actualité dans le risque thromboembolique des estrogenes 12 ème journée -actualité dans le risque thromboembolique des estrogenes Presentation Transcript

  • L’actualité dans le risque thromboembolique des estrogènes [email_address] Laboratoire de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie & INSERM U693
  • Préambule
    • Contexte :
    • Traitement Hormonal de la Ménopause
    • Analyses post hoc de la cohorte ESTHER (Dr PY Scarabin)
    • (Estrogen and Thromboembolism Risk)
    • Risque thromboembolique de l’œstradiol par voie orale
    • Facteurs génétiques
    •  Métabolisme hépatique
    •  Risque de thrombose veineuse profonde +++
    • - Canonico M et al., J Clin Endocrinol Metab. 2008 Aug;93(8):3082-7.
    • Polymorphisme génétique du CYP3A5
    • Bouligand J et al., Clin Pharmacol Ther. 2010 Nov 24.
    • Polymorphisme génétique de NFE2L2
    • Thromboses veineuses
      • Superficielles
      • Profondes
      •  veines de gros calibres (jambes)
      • + inflammation : phlébite
      •  risque d’embolie pulmonaire
    • Epidémiologie
    • Europe
    • 1/1000
    • augmente avec l’âge  3/1000 après 70 ans
    Thromboses veineuses Caillot sanguin ou thrombus
  • Lisman T. et al., Journal of Hepatology, 2010 Physiopathologie : Rupture homéostasie Rôle important du Foie
  • Hémostase
    • Hémostase primaire  thrombus plaquettaire
    • Coagulation :
      • Synthèse hépatique des facteurs de coagulation
      • Cascade d’activation enzymatique
      • Effecteur terminal : Thrombine (FII activé)
      • Transforme le Fibrinogène soluble en Fibrine insoluble
    • Fibrinolyse par le système plasmine/plasminogène
    Processus physiologique visant à fermer une liaison vasculaire
  • Voie endogène (TCA) Voie exogène (TQ-TP) Facteur tissulaire Tenase Caillot Coagulation VIIIa VIII Va V (Vit.K) (Vit.K) (Vit.K) (Vit.K) Zymogène/enzymes Cofacteurs Ca++, PL XIIIa Auto-catalytique XII XIIa IX IXa X Xa VIIa VII II IIa Fibrinogène (I) Fibrine (Ia) Soluble Ca++, PL XI XIa IIa IIa IIa Prothrombine Thrombine
  • Voie endogène (TCA) Voie exogène (TQ-TP) Facteur tissulaire Tenase Caillot Inhibition de la coagulation VIIIa VIII Va V (Vit.K) (Vit.K) (Vit.K) (Vit.K) IIa IIa IIa Zymogène/enzymes Cofacteurs FIBRINOLYSE ( plasmine ) Ca++, PL XIIIa XII XIIa IX IXa X Xa VIIa VII II IIa Fibrinogène (I) Fibrine (Ia) Soluble Ca++, PL XI XIa TFPI Inhibiteurs du facteur tissulaire Antithrombine Protéine C activée Protéine C activée Protéine S Protéine C (Vit.K) (Vit.K) Thrombomoduline
  • Toussaint S et Gerlach H, N Engl J Med 2009;361:2646-52. Importance de la protéine C activée
  • Toussaint S et Gerlach H, N Engl J Med 2009;361:2646-52. Contexte pro-inflammatoire pro-coagulant
  • Facteurs de risques de thrombose veineuse Stashenko, G. J. & Tapson, v. F. Nat. Rev. Cardiol. 6, 356–363 (2009) +++ Homozygotes x 50 à 100 FII G20210A
    • Œstradiol par voie orale +++
    • « Effet de premier passage hépatique »
    • Le Foie :
    • Synthèse des facteurs de la coagulation
    • Métabolisme des œstrogènes
  • Effet de premier passage hépatique de l’œstradiol
    • Œstradiol par voie orale augmente le risque thrombotique ; pas la voie transdermique !
    • Deux polymorphismes génétiques modulant le métabolisme hépatique de l’œstradiol augmentent le risque thrombotique.
  • Scarabin PY et al., Lancet 2003 362: 428–32 On Behalf of the Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) study group Contexte : Traitement hormonal de la ménopause Etude : Cas – Contrôle 155 Cas : thrombose veineuse profonde (63) et embolie pulmonaire (92) 381 Contrôles : appariés sur le centre, l’âge et la période d’inclusion Résultat : Voie d’administration des œstrogènes (17-  -estradiol) Voie orale  Risque thrombotique x 3,5 (IC 95% 1,8 – 6,8) Voie transdermique  Risque thrombotique x 0,9 (IC 95% 0,5 – 1,6) Conclusion : L’administration des œstrogènes par voie transdermique est préférable pour limiter le risque thrombotique.
    • Traitement hormonal substitutif de la ménopause (Etude cas contrôle)
      • Estrogènes voie orale  risque de thrombose veineuse x 3,5 (1,8 - 6,8)
    Effet de premier passage hépatique des estrogènes Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study P.Y. Scarabin et al., Lancet, 2003 Foie contrairement aux estrogènes par voie transdermique Mécanismes ?? Thrombose
  • Effet de premier passage hépatique de l’œstradiol
    • Modifie l’activation des facteurs de coagulation
    • De Lignieres, B. et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 62, 536–541, 1986.
    • Caine, Y.G. et al. Thromb. Haemost. 68, 392–395, 1992.
    • Vehkavaara, S. et al. Thromb. Haemost. 85, 619–625, 2001.
    • Entraîne une résistance à la proteine C activée
    • Oger, E. et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 23, 1671–1676, 2003.
    • Module la synthèse de nombreuses protéines, IGF1, …
    • Sonnet, E et al. Clin. Endocrinol. 66, 626–631, 2007.
    Conséquences biologiques Dans ce contexte : Effet des mutations pro-thrombotiques ?
  • Anomalies héréditaires de la coagulation et thromboses
    • Mutations gains de fonction des facteurs de la coagulation
    • Mutation Leiden du Facteur V
    • Mutation G20210A de la prothrombine (Facteur II)
    • Et autres mutations rares
    • Mutations perte de fonction des anticoagulants naturels
    • (anomalies quantitatives ou qualitatives)
    • Déficit en antithrombine
    • Déficit en protéine C
    • Déficit en protéine S
  • Mutation Leiden du facteur V Bertina RM et al, Nature, Vol369, 1994 (Leiden, Pays Bas)
    • Arg506Gln
    • Clivage du FV par la protéine C activée impossible
    • Retrouvé chez 5 à 10% des caucasiens
    • Hétérozygote : Risque thrombose x 5 à 10
    • Homozygote : Risque thrombose x 50 à 100
    • (50% des familles thrombophiliques)
  • Mutation G20210A du gène FII
    • Mutation dans la région 3’UTR du gène FII
      • Augmente la concentration de prothrombine
      • Retrouvé chez 2% des caucasiens
      • Hétérozygote : risque de thrombose x 3 à 5
      • (Retrouvée chez environ 6% des individus / thrombophilie)
    Poort SR et al., Blood, 88:3698-3703, 1996
  • Effet des mutations FV Leiden et FII G20210A Straczeck C et al., Circulation. 2005 Nov 29;112(22):3495-500 Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study Confirmation de l’effet de premier passage hépatique de l’œstradiol chez des sujets FV Leiden ou FII G20210A Augmentation du risque thromboembolique après Oestrogènes par voie orale : Oui +++ Oestrogènes par voie transdermique : Non Non muté Muté Rôle du métabolisme hépatique ?
  • Effet de premier passage hépatique de l’œstradiol
    • Œstradiol par voie orale augmente le risque thrombotique ; pas la voie transdermique !
    • Deux polymorphismes génétiques modulant le métabolisme hépatique de l’œstradiol augmentent le risque thrombotique.
    • Traitement hormonal substitutif de la ménopause (Etude cas contrôle)
      • Estrogènes voie orale  risque de thrombose veineuse x 3,5 (1,8 - 6,8)
    Effet de premier passage hépatique des estrogènes Implication du métabolisme hépatique de l’oestradiol ? P.Y. Scarabin et al., Lancet, 2003 Enzymes de phase 1 Cytochrome P450 Métabolites Enzymes de phase 2 Régulée par Nrf2 Métabolites conjugués Foie contrairement aux estrogènes par voie transdermique Facteurs génétiques Expression des Cytochrome P450 CYP3A5 CYP1A2 Variabilité génétique +++
  • L’expression de CYP3A5 augmente le risque thrombotique après E2 par voie orale Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study Canonico M et al., J Clin Endocrinol Metab. 93:3082-7, 2008 N’expriment pas CYP3A5 (90% Caucasiens) Expriment CYP3A5 x 3,7 (2,1 - 6,6) x 14,5 (2,8 - 73,9)
    • Traitement hormonal substitutif de la ménopause (Etude cas contrôle)
      • Estrogènes voie orale  risque de thrombose veineuse x 3,5 (1,8 - 6,8)
    Effet de premier passage hépatique des estrogènes Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study P.Y. Scarabin et al., Lancet, 2003 Enzymes de phase 1 Cytochrome P450 Métabolites Enzymes de phase 2 régulées par Nrf2 Métabolites conjugués Foie contrairement aux estrogènes par voie transdermique (+) Expression CYP3A5 M Canonico et al., J Clin Endocrinol Metab , 2008
    • Risque thrombotique
    • x 14,5 (2,8 - 73,9)
    Nrf2 ?
  • Clin Pharmacol Ther. 2011 Jan;89(1):60-4.
  • Nrf2, facteur de transcription Adaptation de la cellule au stress oxydatif et aux électrophiles Keap1 ARE Gène phase 2 Nrf2 cytoplasme noyau Métabolisme (conjugaison) Antioxydants (glutathion) Nrf2 Nrf2 Stress oxydant Electrophiles ARE : « Antioxydant Responsive Element » protéasome
  • Variabilité génétique de Nrf2
    • NFE2L2 (2q31), un gène de 5 exons
    • P olymorphisme génétique dans son promoteur
      • Snp « Single nucleotide polymorphism » ( rs6721961 )
      • I nhibe l’auto-induction de Nrf2
    ARE NFE2L2 Nrf2 -617 C> A Marzec JM et al. , FASEB J, 2007 Allèle mutée A ~ 10% des chromosomes caucasiens
  • Luciférase assay Marzec JM et al. , FASEB J, 2007 Polymorphisme du promoteur de Nrf2 : Conséquences fonctionnelles -617 C> A (rs6721961)
  • Etude cas contrôle en service de réanimation Marzec JM et al. , FASEB J, 2007 Polymorphisme du promoteur de Nrf2 : Conséquences cliniques
    • Patients sous oxygène médical
    • Présentant un allèle muté (C A ou AA)
    • Risque d’atteinte pulmonaire aigue augmenté
    • x 6,4 (1,3 – 30,8)
    • Traitement hormonal substitutif de la ménopause (Etude cas contrôle)
      • Estrogènes voie orale  risque de thrombose veineuse x 3,5 (1,8 - 6,8)
    Effet de premier passage hépatique des estrogènes Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study P.Y. Scarabin et al., Lancet, 2003 Enzymes de phase 1 Cytochrome P450 Métabolites Enzymes de phase 2 régulées par Nrf2 Métabolites conjugués Foie contrairement aux estrogènes par voie transdermique (+) Expression CYP3A5 M Canonico et al., J Clin Endocrinol Metab , 2008
    • Risque thrombotique
    • x 14,5 (2,8 - 73,9)
    Nrf2 ?
  • CYPs Hydroxy-E E Estrogen sulfate and Glucuronide conjugates SULTs UGTs Sulfatases  -glucuronidases CYPs Peroxidases Quinones derivatives GSTs SULTs UGTs COMT Catechol Estrogen Methyl, Sulfate and Glucuronide conjugates Estrogen quinone, glutathione conjugates NQO1 Métabolisme de phase 1 : CYPs (e.g. CYP3A5, CYP1A2, …) Métabolisme de phase 2 : Enzymes de conjugaisons régulées par Nrf2 Métabolisme hépatique des estrogènes Nrf2 peux moduler le métabolisme hépatique de l’œstradiol
  • Objectif
    • Influence du polymorphisme génétique de Nrf2
    • (-617C>A, rs6721961)
    • Sur l’association entre
      • Estrogènes par voie orale ( versus transdermique)
      • Thrombose veineuse profonde
      •  Analyse « Post Hoc » de la cohorte ESTHER
  • Population étudiée
    • 161 cas de thrombose veineuse profonde
    • versus
    • 474 contrôles sans thrombose
    • Différences significatives :
      • IMC : 27 versus 25 (p <0.0001)
      • Prise d’œstradiol par voie orale ( 20,5% versus 8,6%, p<0.0001)
    (Période 1998 - 2006)
  • Traitements substitutifs
    • Estrogènes : 17-  Estradiol (E2)
      • par voie orale :
      • Dose moyenne 1,5 mg/jour [0,5 – 2mg]
      • par voie transdermique
      • Dose 50 µg ou inférieure
    • Seuls ou en combinaison avec des progestatifs
  • Résultats : Cohorte ESTHER
    • E2 et risque de thrombose veineuse profonde (TV)
      • E2 par voie orale  x 3,6 (2,0 – 6,4)
      • E2 par voie transdermique  x1,1 (0,7 – 1,7)
    • E2 voie orale et risque de TV en fonction du génotype de Nrf2
    Bouligand et al., Clin. Pharmacol. Ther. P.Y. Scarabin et al., Lancet, 2003 Interaction, p = 0,014 x 2,5 (1,3 – 4,8) x 17,9 (3,7 – 85,7)
  • Implication du métabolisme de l’œstradiol administré par voie orale ? Enzymes de phase 1 Cytochrome P450 Métabolites Enzymes de phase 2 régulées par Nrf2 Métabolites conjugués Foie (+) Expression CYP3A5 M Canonico et al., J Clin Endocrinal Metab , 2008 (-) Expression NRF2 J Bouligand et al., Clin Pharm Therap, 2010  Risque thrombotique x 17,9 (3,7 – 85,7)  Risque thrombotique x x 14,5 (2,8 - 73,9) Effet de « premier passage » hépatique Prédisposition génétique à la thrombose Après œstradiol par voie orale
  • Chez la souris, l’œstradiol module son propre métabolisme !
    • L’ œstradiol diminue l’expression des enzymes de conjugaison
    • Effet médié par ER- 
    • Interaction protéine/protéine avec Nrf2
    ER-alpha Nrf2 ARE Gènes de phase 2 Au niveau hépatique Administration par voie orale de E2 Ansell et al., Endocrin. , 2004 Ansell et al., Mol Cell Endocrin. , 2005
  • Le polymorphisme de Nrf2 renforce l’inhibition de Nrf2 par l’œstradiol ? ARE NFE2L2 Nrf2 Altère l’auto-induction Et l’expression de Nrf2 ER-alpha Nrf2 ARE Gènes de phase 2 Au niveau hépatique (2) Polymorphisme génétique (1) Administration par voie orale de E2 Métabolisme par conjuguaison
  • Conclusion au plan thérapeutique
    • Association entre
      • Polymorphismes génétiques (Nrf2, CYP3A5)
      • Modulant le métabolisme de l’œstradiol par voie orale
    •  Augmente le risque de thrombose veineuse profonde +++
    • Contexte clinique
      • Traitement hormonal substitutif de la ménopause (ESTHER) !
    • Contraception orale et risque thromboembolique ?
  • Conclusion au plan fondamental
    • Interaction entre l’œstradiol et Nrf2
      • Mécanisme de régulation du métabolisme de l’œstradiol ?
      • Perspectives physiopathologiques,
      • compréhension de la thrombose veineuse profonde
      • Nouveaux gènes candidats
      • Analyse +++
      • des conséquences métaboliques de cette interaction
      • Inserm U693 (Bicêtre),
      • collaboration avec l’Institut Gustave Roussy (Villejuif)
  • Conclusion générale
    • Thrombophilie: pathologie fréquente de l’hémostase
    • Nombreux facteurs de risques , en particulier génétiques
      • Mutations Leiden du facteur V
      • Homozygote : risque thrombotique x 50 à 100
    • Traitement hormonal substitutif de la ménopause
      • Œstradiol par voie orale : risque thrombotique x 3 à 4
      • Œstradiol par voie transdermique : pas d’effet thrombotique
    • Facteurs génétiques (CYP3A5 et NFE2L2)
    • Modulateurs du métabolisme de l’œstradiol
    • Risque thrombotique après œstradiol voie orale (x 15)
    •  Implique le métabolisme hépatique dans les mécanismes…
  • Remerciements Liliane Dubert Katia Hamidouche Dr Odile Cabaret Dr Céline Verstuyft Pr Laurent Becquemont Pr Anne Guiochon-Mantel Laboratoire de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie INSERM U693 Dr Marianne Canonico Dr Pierre Yves Scarabin Groupe ESTHER INSERM U780 [email_address]