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Terapia Genica/Terapia Celular en Hemofilia.

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Actualización 2008 sobre Terapia Génica y Terapia Celular aplicadas a la Hemofilia, y que conforman las nuevas y futuras Terapias Avanzadas en Medicina.

Actualización 2008 sobre Terapia Génica y Terapia Celular aplicadas a la Hemofilia, y que conforman las nuevas y futuras Terapias Avanzadas en Medicina.

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  • 1. TERAPIA GÉNICA/TERAPIA CELULAR EN HEMOFILIA T.G. T.C. Dr. Antonio Liras Profesor de Fisiología Universidad Complutense de Madrid
  • 2.  
  • 3.  
  • 4. TERAPIA GÉNICA
  • 5. La definición Podríamos definir Terapia Génica, de una manera exageradamente simplista, como la transferencia, en un organismo, de un fragmento de DNA que codifica una determinada proteína, que es capaz de curar una determinada enfermedad.
  • 6. Balance histórico Los comienzos 1972. Friedmann y Roblin establecían los elementos teóricos básicos 1975. Rogers y Martín-Cline establecían los elementos prácticos 1980. Primer ensayo de terapia génica de Martin Cline (Talasemia) Los primeros éxitos 1990. Primeros ensayos clínicos con éxito (adenosina deaminasa)   La decepción 1994-1996. El “éxtasis” del entusiasmo pasa a la decepción   Venturas y desventuras de la Terapia Génica 1996-1999. “Antídoto” del desencanto: Nuevas ideas para tratar otras enfermedades mediante Terapia Génica (SIDA, cáncer ...)  
  • 7. Balance histórico El fracaso   1999. Un paciente con una deficiencia en ornitina transcarbamilasa fallecía, a los 18 años de edad, en el Estado de Arizona. ” La terapia Génica, una pérdida de inocencia” ( Nature Medicine , 2000 ) “ Penosas lecciones” ( Molecular Therapy, 2000 ) “ Terapéutico genético, cúrate a ti mismo” ( Science, 2000 )
  • 8. Balance histórico
    • La recuperación (Un nuevo soplo para la esperanza)
    •  
    • Año 2000
    • Resultados esperanzadores en inmunodeficiencia severa
    • combinada, hemofilia B y cáncer escamoso de cabeza y cuello.
    • Se comienza a desvelar el genoma humano.
    • Las células madre irrumpen en el escenario científico.
    • Se identifican nuevos genes involucrados en enfermedades que hasta
    • ese momento se etiquetaban como de etiología desconocida.
  • 9. De lo simple a lo útil Este concepto, así definido de forma tan sencilla, abre, sin embargo, enormes posibilidades de curar un gran número de enfermedades tanto hereditarias como infecciosas, cardiovasculares, hepáticas, neurodegenerativas o el cáncer. Pero... también plantea grandes dificultades para llevarlo a término.
  • 10. Gene therapy for hemophilia? Negrier C. J Thromb Haemost. 2004 Aug;2(8):1234-5. Gene therapy for hemophilia? Giangrande PL. J Thromb Haemost. 2004 Aug;2(8):1236-7 The hemophilias: From royal genes to gene therapy Mannucci PM y Tuddenham EG. N Engl J Med. 2001 Jun 7;344(23):1773-9 YES NO ...in the first decade of s. XXI...
  • 11. ¿Se justifica la Terapia Génica en Hemofilia?
    • Es una patología crónica
    • El tratamiento es incomodo (vía intravenosa)
    • Se precisa perfusión de factor muy periódicamente
    • Los protocolos de profilaxis en niños, sobre todo,
    • pero también en adultos precisan hasta tres
    • perfusiones por semana
    • El tratamiento exógeno puede conllevar
    • riesgos fatales
    • El tratamiento exógeno puede alterar de forma muy
    • significativa el estado inmunológico del paciente
    • El tratamiento es muy costoso
  • 12. ¿Es factible?
    • La hemofilia es una enfermedad
    • muy buena candidata
    • Es una enfermedad monogénica
    • Una pequeña expresión (niveles > 5%) representa
    • un fenotipo moderado
    • Disponemos de muchos tipos de células diana para
    • la experimentación
    • No se precisa regulación de la expresión (del todo
    • o el nada)
    • Se conocen muy bien las características
    • moleculares de los factores VIII / IX
  • 13.  
  • 14. RVV (LVV)
  • 15. AdV (AAV)
  • 16. NVV
  • 17.  
  • 18. Animación de la inducción de genes en Terapia Génica http://www.tokyo-med.ac.jp/genet/gin-e.htm Sitio creado por el Departamento de Pediatría Genética de la Universidad Médica de Tokio, que muestra animaciones sobre Terapia Génica. Terapia génica ¿memoria o esperanza? Liras Martín, Antonio La Terapia Génica, que podemos definir como la transferencia, en un organismo, de un fragmento de ácido nucleico -DNA o RNA- que expresa o reprime la expresión de una proteína y que de esta forma es posible sanar una determinada enfermedad, ofrece enormes posibilidades de tratar un gran número de en ... 236 páginas - 2008
  • 19. Animación de mutagénesis insercional como problema de la Terapia Génica http://www.tokyo-med.ac.jp/genet/gpr-e.htm Sitio creado por el Departamento de Pediatría Genética de la Universidad Médica de Tokio, que muestra animaciones sobre Terapia Génica. Terapia génica ¿memoria o esperanza? Liras Martín, Antonio La Terapia Génica, que podemos definir como la transferencia, en un organismo, de un fragmento de ácido nucleico -DNA o RNA- que expresa o reprime la expresión de una proteína y que de esta forma es posible sanar una determinada enfermedad, ofrece enormes posibilidades de tratar un gran número de en ... 236 páginas - 2008
  • 20.  
  • 21. Resultados preclínicos más significativos
  • 22. Resultados preclínicos más significativos
  • 23.  
  • 24.  
  • 25.  
  • 26. ¿Y EL FUTURO...? Dos cuestiones de carácter general Una cuestión de carácter particular ¿Será fácil la extrapolación de los resultados en cuanto a la seguridad y los niveles de expresión de pequeños animales a grandes organismos como el hombre? ¿Será la combinación Terapia Celular/ Terapia Génica y la utilización de células madre mesenquimales las herramientas terapéuticas del futuro? ¿Habrá que decantarse por los vectores NO VIRALES?
  • 27. DOS DIRECCIONES A EFECTOS PRÁCTICOS Terapia Génica en Hemofilia NVV AAV
  • 28. ¿UN MENOR TIEMPO Y UN MENOR NIVEL DE EXPRESIÓN A CAMBIO DE UNA MAYOR SEGURIDAD?
    • Pacientes y médicos muy sensibilizados
    • Población con alteraciones relevantes en el sistema inmunitario
    • Población con infecciones concomitantes VIH / VHC
    • Pacientes en algunos casos muy deteriorados clínicamente
    • Vectores no virales
    • Células madre
    • Ex vivo con tejidos adiposo o piel
    • fáciles de obtener y de reimplantar
  • 29. Ensayos clínicos
  • 30. Buscador Gene Transfer and ... (Disease) http://clinicaltrials.gov/ct/screen/SimpleSearch Terapia génica ¿memoria o esperanza? Liras Martín, Antonio La Terapia Génica, que podemos definir como la transferencia, en un organismo, de un fragmento de ácido nucleico -DNA o RNA- que expresa o reprime la expresión de una proteína y que de esta forma es posible sanar una determinada enfermedad, ofrece enormes posibilidades de tratar un gran número de en ... 236 páginas - 2008
  • 31. TERAPIA CELULAR
  • 32.  
  • 33.  
  • 34.  
  • 35. 1) 2) 3)
  • 36.  
  • 37. Medicina regenerativa
  • 38.  
  • 39. Cartílago articular Condrocitos Matriz extracelular Cartílago articular humano y condrocitos articulares humanos Inmaduro Maduro
  • 40.
    • Los ensayos clínicos de Terapia Génica en Hemofilia presentan peculiaridades éticas especiales ya que los pacientes disponen de un tratamiento paliativo óptimo que estabiliza la patología.
    • Es crítica la razón riesgo/beneficio y la selección de los pacientes.
    • (Mutagénesis insercional, inhibidores, transmisión vertical del vector, daños derivados de los procedimientos de transferencia del vector,...)
    • Es crítica la decisión de cuándo los riesgos son asumibles y especialmente en ensayos pediátricos.
    • Reclutamiento y países en desarrollo.
  • 41. 1970 2008
  • 42. 1999 2008
  • 43.  

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