Tratamiento Antiretroviral, Dr. Montes De Oca

TRATAMIENTO DEL VIH/SIDA, TERAPIA ANTIRETROVIRAL XVIII CONGRESO ESTATAL DE MEDICINA INTERNA Dr. Alfonso Montes de Oca Sánchez. Clínica de VIH/SIDA. Hosp. Gral. Dr. Belisario Domínguez. ISSSTE 6 octubre 2006.

REALIDAD.
PUESTO QUE LA ERRADICACIÓN VIRAL NO ES POSIBLE, DEBIDO A LA INCORPORACIÓN DEL GENOMA DEL VIH AL DEL HUÉSPED (PROVIRUS) Y AL ESTABLECIMIENTO DE RESERVORIOS EN CÉLULAS CUYA VIDA MEDIA ES MUY LARGA.
ACTUALMENTE, HAY QUE CONSIDERAR A LA INFECCIÓN POR VIH COMO UN PROCESO CRÓNICO .
M onocitos, los macrófagos y las células de la microglia, las células T CD4+

Macrófagos CD4 Linfocitos T Vih tropismo macrofagos Vih tropismo Linfocitos t Insuficiencia de reservorios Disminucion 50 cel/mm 3 /año Reservorio Ganglionar CD8, y Ac Neutralizantes 3 – 18 años Seropositivo SIDA Muerte Historia Natural del VIH/SIDA

PERIODOS FUNDAMENTALES DEL VIH/SIDA
PERIODO DE VENTANA
PERIODO DE LUNA DE MIEL
PERIODO DE INCUBACION
CD4 RESPUESTA INMUNE VIH (CARGA VIRAL) Ventana Luna de Miel Periodo de Incubación SIDA 3 - 6 MESES 3 -18 AÑOS Síntomas VIH CD4 Tratamiento de I.O. Tratamiento ARV Empatía Trabajo Sexualidad Fortalecimiento yoíco Ejercicio Reproducción Alimentación Amor familiar Espiritualidad Etc,etc,etc,etc

EVALUACIÓN INICIAL (objetivos)
ESTADO FISICO.
ESTADO INMUNOLOGICO.
ESTADO VIROLOGICO.

Evaluación Inicial.
Historia Clínica completa.
Interrogatorio.
Exploración Física.
Laboratorio Inicial:
BH.
QS.
P. Lípidos.
PFH.
EGO
VDRL.
Atc. Antitoxoplasma.
Atc. Anticitomegalovirus.
Marcadores hepatitis B, C.
Baar, expectoración.
Citología vaginal.
Prueba de embarazo.

Evaluación inicial.
Estudios Gabinete
Senos paranasales.
Tele de tórax.
TAC de cráneo.
Ultrasonido.
Estudios Especiales.
Cuenta de linfocitos CD4.
Carga Viral.

ANTIRETROVIRALES.

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO ARV
Supresión virológica máxima y duradera.
Reconstitución y/o preservación de la función inmune.
Mejoría de la calidad de vida.
Reducción de la morbi-mortalidad asociada a la infección por el VIH

Medicamentos Antiretrovirales. Medicación empleada para inhibir la replicación de VIH en las personas afectadas.

Ciclo vital del VIH. **membrana celular permitiendo la internalización de la nucleocápside del virus y la desencapsidación de su genoma. ** síntesis de ARN del virus a partir del ADN proviral integrado en la célula.

REPLICACIÓN VIRAL. CICLO VIRAL.
LA REPL ICACIÓN VIRAL produce 10 BILLONES de viriones/día.
El VIH tiene un gran variabilidad genética, originada por la transcriptasa reversa (enzima clave para la replicación del material genético del virus) la cual carece de actividad exonucleasa 3´- 5, correctora de errores.
Ambas situaciones generan variantes del virus, denominadas cuasiespecies.
Se piensa que la vida libre de los viriones es muy corta, aproximadamente de 0,3-0.5 días (8-12 horas), y que en 2,6 días se realiza un ciclo viral completo con salida desde la célula infectada, infección productiva, vida libre, infección de otro linfocito, replicación intracelular y salida de nuevos viriones.

Grupos de antiretrovirales.
Inhibidores de la transcriptasa reversa análogos (ITRAN).
Inhibidores de la transcriptasa reversa no análogos (ITRANN).
Inhibidores de la proteasa (IP).
Inhibiciones de fusión

Medicamentos Antiretrovirales.
ITRAN
Abacavir ABC
Didanosina DDI
Emtricitabina FTC
Lamivudina 3TC
Estavudina D4T
Zidovudina ZDV
Tenofovir TDF
ITRANN
Efavirenz EFV
Nevirapine NVP
IP
Amprenavir APV
Atazanavir ATV
Fosamprenavir FPV
Indinavir IDV
Lopinavir LPV
Nelfinavir NFV
Ritonavir RTV
Saquinavir SQV
soft gel SGC
hard gel HGC
tablet INV
Tipranavir TPV
Inhibición de Fusión.
Enfuvirtide T-20
USAR 2 DE ESTE GRUPO USAR 1 DE ESTE GRUPO USAR 1 DE ESTE GRUPO

MECANISMOS DE ACCION DE LOS ANTIRETROVIRALES

Inhibidores de la transcriptasa reversa análogos. ITRAN

Inhibidores de la transcriptasa reversa análogos. ITRAN Mecanismo de acción.
Inhiben a la transcriptasa reversa.
Actúan como sustrato alternativo o falso de dicha enzima. Compitiendo con los núcelósidos normales, de los que se diferencian únicamente en su molécula Ribosa.
La incorporación bloquea la síntesis de ADN, no se forman los puentes fosfodiestéricos que habitualmente estabilizan las dobles cadenas de ADN

ITRAN. Características.
Se absorben muy bien por la vía oral.
Hay entre ellos un alto grado de resistencia cruzada.
La mayoría de los efectos secundarios se relacionan a toxicidad mitocondrial.
Se eliminan por vía renal.
No poseen interacciones con los fármacos que se metabolizan por medio de enzimas hepáticas.
Trastornos de lípidos como: Lipodistrofia.

INHIBIDORES DE LA TRASCRIPTASA REVERSA NO NUCLEÓSIDOS

Inhibidores de la Transcriptasa Reversa No análogos. ITRANN. Mecanismo de acción.
No son falsos nucleósidos, sino que se combinan directamente y de un modo no competitivo con la enzima (TR), en un lugar próximo al que se combinan los nucleósidos al actuar como sustrato.
El resultado es el bloqueo de la acción de la T. R. de modo que la enzima es capaz de combinar menos nucleósidos de lo normal, la polimerización es enlentecida significativamente.

INHIBIDORES DE LA TRASCRIPTASA REVERSA NO NUCLEÓSIDOS (ITRNN)

Inhibidores de Proteasa. IP

Inhibidores de Proteasa. IP Mecanismo de Acción.
La enzima proteasa se encarga de fragmentar la glicoproteína viral gag-pol en sus subunidades funcionales.
La inhibición de la enzima impide el desdoblamiento, lo cual dificulta la maduración de nuevos virus; se generan partículas INMADURAS e incapaces de infectar nuevas células.

Potenciación de IP
A los IP se les adiciona dosis bajas de RITONAVIR A EXCEPCIÓN DEL NELFINAVIR para modificar su farmacocinética.
Permite menor dosis, menos restricciones, favorece el apego, mayor coeficiente inhibitorio.
Ritonavir metabolizado por citocromo P 450.

INHIBIDORES DE PROTEASA (IP)

INHIBIDORES DE FUSION (IF)

Presión “selectiva” del TARV Selección de cuasiespecies resistentes Carga viral Tiempo Cuasiespecies sensibles Cuasiespecies resistentes Inicio del TARV Supresión, CV indetectable

Presión “selectiva” del TARV Selección de cuasiespecies resistentes
Supresion incompleta por:
Potencia insuficiente
Niveles de F infraterapéuticos
Falta de adherencia
Resistencias primarias
Carga viral Tiempo Cuasiespecies sensibles Cuasiespecies resistentes Inicio del TARV

INICIO DEL TRATAMIENTO ANTIRETROVIRAL

Los factores que deben considerarse para tomar la decisión de inicio son:
Las manifestaciones clínicas.
El deseo y compromiso del individuo de iniciar el tratamiento y mantener por tiempo indefinido el tx.
3) El grado de inmunodeficiencia existente, determinado por recuento de linfocitos T CD4+.
4) El riesgo de progresión de la enfermedad, que se determina con los niveles del RNA del VIH en el plasma y CD4+.
5) Los beneficios y riesgos potenciales de los fármacos con el uso a largo plazo.

TARAA 1996. USAR 3 MEDICAMENTOS. PROHIBIDO USAR 1 O 2 FÁRMACOS.

Mortality in HIV-1-Infected Patients (1984-2000). H. Clinic Cohort (No.=4,500). Barcelona, Spain. HAART a b c d a: AZT; b: OI´s Prophylaxis; c: 2 NRTI; d: HAART (  2NRTI +  1PI or NNRTI) 2NRTI 1NRTI No Tx Pérez-Cuevas JB. Doctoral Thesis. University of Barcelona. 2001.

Mortalidad en la Era de la terapia HAART

Enfermedades que deben tenerse en cuenta al iniciar el TARAA

POSIBLES ESQUEMAS DE INICIO
Actualmente las tres combinaciones más comunes para inicio de tratamiento son:
2 ITRAN y 1 ITRNN
2 ITRAN y 1 IP/r (potenciación con dosis bajas de Ritonavir)
2 1 1

Esquemas con ITRAN.
Esquemas más recomendados:
Zidovudina + Lamivudina o Emtricitabina.
Tenofovir + Lamivudina o Emtricitabina. Poca toxicidad mitocondrial, buena tolerancia, buen patrón de resistencia, alta eficacia al menos a dos años de uso.
Didanodina EC + Lamivudina o Emtricitabina
Abacavir + Lamivudina o Emtricitabina.
Zidovudina + Didanosina (favorece desarrollo de TAMs)
Estavudina + Lamivudina o Emtricitabina.

Esquemas con ITRAN
Estavudina + Didanosisna (Toxicidad mitocondrial, pancreatitis, acidosis láctica, neuropatía periférica.
Zidovudina + didanosisna (desarrollo de TAMs, mutaciones asociadas con análogos timidínicos, las cuales confieren resistencia cruzada a todos los ITRAN).
Tenofovir:
No se recomienda Tenofovir con Didanosina o Abacavir.
Recordar que es nefrotóxico, cuidar otros medicamentos similares.
Emtricitabina.
Patrón similar de resistencia a la Lamivudina.
Nunca usarse en combinación con la Lamivudina

Secuenciación

Secuenciación de IP No existe. Lopinavir Atazanavir/r Fosamprenavir/r Indinavir/r Lopinavir/r Saquinavir Nelfinavir Fosamprenavir/ Lopinavir/r Indinavir/ saquinavir Fosamprenavir/ Indinavir/ Lopinavir/ o Saquinavir Atazanavir Lopinavir /r Amprenavir/ fosamprenavir 1ª opción IP inicio, falla

COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO ANTIRETROVIRAL.

Complicaciones agudas que ponen en peligro la vida Zidovudina, primeras semana. Mielosupresión. Son idiosincrásicas, 5-10 %. El abacavir en un 8%. Stevens-Johnson por nevirapina, efavirenz y menos frecuentemente al amprenavir. Reacciones de hipersensibilidad. Zalcitabina, didanosina, estavudina. Pude asociarse a acidosis láctica. Pancreatitis Asociada a Toxicidad mitocondrial. manifestaciones inespecíficas: polinepnea, dolor abdominal, mialgias, choque, alt. de PFH, aumento lactato. Acidosis láctica. Las personas con VIH/SIDA la presentan por medicamentos, trast. Metabólicos, degeneración grasa, coinfecciones, enfermedades oportunistas, neoplasias. Medicamentos: nevirapina, ritonavir, Toxicidad hepática.

Complicaciones con consecuencias a largo plazo. Se ha asociado los IP con un riesgo mayor de necrosis vascular. Osteonecrosis Hay relación con los IP. Osteopenia y osteoporoisis. NefrolitiIndinavir, tenofovir, elevación de la creatitina los primeros meses, es reversible. Nefrotoxicidad. Resistencia, 30% asoc.a IP. Diabetes 1-11%. Substituir a ITRNN. Usar hipoglucemiantes, metformina o insulina. Resistenciaa la insulina/diabetes. Los IP, excepto el atazanavir aumentan los triglicéridos y el colesterol LDL. Estavudina, aumenta los TG y Col. Pravastatina, atorvastatina. Dislipidemias.

Efectos Adversos que comprometen la calidad de vida largo plazo. Uso prolongado de los ITRAN (didadonosina, estavudina). Puede llegar a ser incapacitante- Hay que sustituir el fármaco causante, gabapetina. Neuropatía periférica. Diarrrea + frec. Con Nelfinavir, menor con Lopinavir/r. La náuseas y el vómito son frecuentes con todos los ARV, especialmente con Zidovudina e IP Intolerancia gastrointestinal. Por lo general asociada a hiperlipidemia, diabetes. Provocada por el uso combinado de ITRAN e IP Combinación de lipoatrofia/lipopertrofia. Acumulación de grasa visceral en el abdomen y esta asociada con el uso prolongado de IP. La asociación de IP y la Jiba dorsal es controversial Lipohipertrofia. Pérdida de grasa facial (carrillos y mejillas) y en las extremidades, se asocia al uso prolongado de la estavudina y zidovudina (substituit por abacavir o tenofovir) Lipoatrofia.

Efectos Adversos que comprometen la vida a corto plazo. El Efavirenz provoca alteraciones neurológicas en las primeras semanas, insomnio, somnolencia, dificultad para concentrarse, sueños anormales y depresión. Puede haber adaptación en 2 a 4 semanas, de lo contrario, cambiar el medicamento. SNC

Toxicidad mitocondrial.
Las mitocondrias necesitan nucleósidos para realizar sus funciones, por ello si usan falsos nucleósidos su metabolismo se altera y finalmente degeneran.
Los inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y de nucleótidos
(NRTI) son promedicamentos (Kakuda 2000) porque deben ser activados en la
célula mediante inhiben una polimerasa humana llamada polimerasa gama. que es responsable de la replicación del DNA mitocondrial (mtDNA).
Por tanto, la inhibición de la polimerasa gama por los NRTI causa la
disminución (depleción) del mtDNA, una molécula circular pequeña de la cual
suele haber múltiples copias en cada mitocondria y cientos de copias en la mayoría
de las células humanas.
La única función biológica del mtDNA es codificar para las
subunidades enzimáticas de la cadena respiratoria, que se localiza en la membrana
mitocondrial interna. Por consiguiente, la depleción de mtDNA causada por los
NRTI también genera deficiencias en la función de la cadena respiratoria.
Zidovudina, zidovudina+estavudina.

ÓRGANOS AFECTADOS POR LA TOXICIDAD MITOCONDRIAL.

RESPUESTA AL TRATAMIENTO

Eficacia.
La eficacia de la TAR triple va desde más de un 90% de éxito cuando la adherencia es superior al 95%, a un 47% de éxito cuando es de 80 a 90%, y a un 12% con adherencia menor de 70%.

Respuesta inmunológica:
La baja de la CV/VIH se acompaña, en la mayoría de los casos, de un marcado aumento de los CD4 que, en promedio, debe alcanzar no menos de 80 a 100 células en el primer año, siendo el aumento más brusco en las primeras 16 semanas.
Esto se ha descrito con mayor intensidad en personas que inician TAR con CD4 muy bajos y CV/VIH muy altas, siempre que tengan buena respuesta.
Esta violenta recuperación inmunológica puede acompañarse paradojalmente de la reactivación de enfermedades oportunistas (patologías de la reconstitución inmune).
Ocurren principalmente en los primeros 4 meses, con aumentos de CD4 del orden de o superiores a 100 células en ese período. Las más frecuentes son: zoster; progresión a la ceguera por reactivación de uveítis por CMV o aparición de vitreítis; fistulización de ganglios tuberculosos latentes o reactivación de MAC, entre otras.
Las patologías de reconstitución coinciden con la recuperación de las respuestas CTL contra esos antígenos específicos y se asocian a buen pronóstico de eficacia de largo plazo de la TAR. En ningún caso pueden considerarse progresión o fracaso.

Respuesta inmunológica.
Recomendación:
Efectuar controles de CD4 a los 3 a 4 meses del inicio, a los 6 meses y al año y luego cada 6 meses si la TAR es exitosa.

Respuesta virológica.
Si bien en la actualidad, la CV/VIH no parece ser el principal predictor de respuesta, sin duda su medición es irremplazable en la monitorización de la respuesta a tratamiento.
A las 48 horas de iniciada la TAR comienza un rápido descenso de la CV/VIH que alcanza 2 logaritmos o más en 2 semanas (ejemplo: >100.000 <1.000). Esta intensa respuesta inicial obedece a la supresión de la replicación en las células CD4 circulantes.
Posteriormente, se produce un descenso más lento, consecuencia de la supresión de la replicación en los macrófagos, lo que en definitiva lleva a CV/VIH <50 copias/ml., entre las 16 a 26 semanas (4-6.5 meses), aún cuando la indetectabilidad puede demorar hasta 9 meses en lograrse sin que implique fracaso, especialmente si laCV/VIH de inicio es muy alta.

Respuesta virológica
Recomendación:
Medir CV/VIH a los 3 a 4 meses de iniciada la TAR, a los 6 meses y al año y luego cada 6 meses si el paciente está indetectable.

Adherencia

Apego o adherencia al tratamiento.
El acto de tomar el tratamiento tal como están prescritos.
Implica: colaboración voluntaria y activa.

Estrategias para Aumentar el Apego

Fracaso y cambio de TAR: en suma frente a la TAR, el paciente puede presentar:
- éxito virológico (<1.000 copias/ml.) e inmunológico (>80 células/año) Continuar
- fracaso virológico (>10.000) y éxito inmunológico (>80 células/año) continuar y evaluar adherencia
- éxito virológico (<1.000 copias/ml.) y fracaso inmunológico (<80 células/año) Continuar
- fracaso virológico (>10.000) e inmunológico (<80 células/año) continuar mientras se evalúa adherencia, se hace genotipificación y se dispone de TAR alternativa

Tratamiento Antiretroviral, Dr. Montes De Oca

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