Tratamiento Antiretroviral, Dr. Montes De Oca
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el tratamieno del VIH/SIDA es prioritario. La medicación Ayuda a controlar la enfermedad.

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    Tratamiento Antiretroviral, Dr. Montes De Oca Tratamiento Antiretroviral, Dr. Montes De Oca Presentation Transcript

    • TRATAMIENTO DEL VIH/SIDA, TERAPIA ANTIRETROVIRAL XVIII CONGRESO ESTATAL DE MEDICINA INTERNA Dr. Alfonso Montes de Oca Sánchez. Clínica de VIH/SIDA. Hosp. Gral. Dr. Belisario Domínguez. ISSSTE 6 octubre 2006.
    • REALIDAD.
      • PUESTO QUE LA ERRADICACIÓN VIRAL NO ES POSIBLE, DEBIDO A LA INCORPORACIÓN DEL GENOMA DEL VIH AL DEL HUÉSPED (PROVIRUS) Y AL ESTABLECIMIENTO DE RESERVORIOS EN CÉLULAS CUYA VIDA MEDIA ES MUY LARGA.
      • ACTUALMENTE, HAY QUE CONSIDERAR A LA INFECCIÓN POR VIH COMO UN PROCESO CRÓNICO .
      • M onocitos, los macrófagos y las células de la microglia, las células T CD4+
    • Macrófagos CD4 Linfocitos T Vih tropismo macrofagos Vih tropismo Linfocitos t Insuficiencia de reservorios Disminucion 50 cel/mm 3 /año Reservorio Ganglionar CD8, y Ac Neutralizantes 3 – 18 años Seropositivo SIDA Muerte Historia Natural del VIH/SIDA
    • PERIODOS FUNDAMENTALES DEL VIH/SIDA
      • PERIODO DE VENTANA
      • PERIODO DE LUNA DE MIEL
      • PERIODO DE INCUBACION
      CD4 RESPUESTA INMUNE VIH (CARGA VIRAL) Ventana Luna de Miel Periodo de Incubación SIDA 3 - 6 MESES 3 -18 AÑOS Síntomas VIH CD4 Tratamiento de I.O. Tratamiento ARV Empatía Trabajo Sexualidad Fortalecimiento yoíco Ejercicio Reproducción Alimentación Amor familiar Espiritualidad Etc,etc,etc,etc
    • EVALUACIÓN INICIAL (objetivos)
      • ESTADO FISICO.
      • ESTADO INMUNOLOGICO.
      • ESTADO VIROLOGICO.
    • Evaluación Inicial.
      • Historia Clínica completa.
      • Interrogatorio.
      • Exploración Física.
      • Laboratorio Inicial:
      • BH.
      • QS.
      • P. Lípidos.
      • PFH.
      • EGO
      • VDRL.
      • Atc. Antitoxoplasma.
      • Atc. Anticitomegalovirus.
      • Marcadores hepatitis B, C.
      • Baar, expectoración.
      • Citología vaginal.
      • Prueba de embarazo.
    • Evaluación inicial.
      • Estudios Gabinete
      • Senos paranasales.
      • Tele de tórax.
      • TAC de cráneo.
      • Ultrasonido.
      • Estudios Especiales.
      • Cuenta de linfocitos CD4.
      • Carga Viral.
      • ANTIRETROVIRALES.
    • OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO ARV
      • Supresión virológica máxima y duradera.
      • Reconstitución y/o preservación de la función inmune.
      • Mejoría de la calidad de vida.
      • Reducción de la morbi-mortalidad asociada a la infección por el VIH
    •  
    • Medicamentos Antiretrovirales. Medicación empleada para inhibir la replicación de VIH en las personas afectadas.
    • Ciclo vital del VIH. **membrana celular permitiendo la internalización de la nucleocápside del virus y la desencapsidación de su genoma. ** síntesis de ARN del virus a partir del ADN proviral integrado en la célula.
    • REPLICACIÓN VIRAL. CICLO VIRAL.
      • LA REPL ICACIÓN VIRAL produce 10 BILLONES de viriones/día.
      • El VIH tiene un gran variabilidad genética, originada por la transcriptasa reversa (enzima clave para la replicación del material genético del virus) la cual carece de actividad exonucleasa 3´- 5, correctora de errores.
      • Ambas situaciones generan variantes del virus, denominadas cuasiespecies.
      • Se piensa que la vida libre de los viriones es muy corta, aproximadamente de 0,3-0.5 días (8-12 horas), y que en 2,6 días se realiza un ciclo viral completo con salida desde la célula infectada, infección productiva, vida libre, infección de otro linfocito, replicación intracelular y salida de nuevos viriones.
    • Grupos de antiretrovirales.
      • Inhibidores de la transcriptasa reversa análogos (ITRAN).
      • Inhibidores de la transcriptasa reversa no análogos (ITRANN).
      • Inhibidores de la proteasa (IP).
      • Inhibiciones de fusión
    •  
    • Medicamentos Antiretrovirales.
      • ITRAN
      • Abacavir ABC
      • Didanosina DDI
      • Emtricitabina FTC
      • Lamivudina 3TC
      • Estavudina D4T
      • Zidovudina ZDV
      • Tenofovir TDF
      • ITRANN
      • Efavirenz EFV
      • Nevirapine NVP
      • IP
      • Amprenavir APV
      • Atazanavir ATV
      • Fosamprenavir FPV
      • Indinavir IDV
      • Lopinavir LPV
      • Nelfinavir NFV
      • Ritonavir RTV
      • Saquinavir SQV
        • soft gel SGC
        • hard gel HGC
        • tablet INV
      • Tipranavir TPV
      • Inhibición de Fusión.
      • Enfuvirtide T-20
      USAR 2 DE ESTE GRUPO USAR 1 DE ESTE GRUPO USAR 1 DE ESTE GRUPO
    • MECANISMOS DE ACCION DE LOS ANTIRETROVIRALES
    • Inhibidores de la transcriptasa reversa análogos. ITRAN
    • Inhibidores de la transcriptasa reversa análogos. ITRAN Mecanismo de acción.
      • Inhiben a la transcriptasa reversa.
      • Actúan como sustrato alternativo o falso de dicha enzima. Compitiendo con los núcelósidos normales, de los que se diferencian únicamente en su molécula Ribosa.
      • La incorporación bloquea la síntesis de ADN, no se forman los puentes fosfodiestéricos que habitualmente estabilizan las dobles cadenas de ADN
    • ITRAN. Características.
      • Se absorben muy bien por la vía oral.
      • Hay entre ellos un alto grado de resistencia cruzada.
      • La mayoría de los efectos secundarios se relacionan a toxicidad mitocondrial.
      • Se eliminan por vía renal.
      • No poseen interacciones con los fármacos que se metabolizan por medio de enzimas hepáticas.
      • Trastornos de lípidos como: Lipodistrofia.
    •  
    • INHIBIDORES DE LA TRASCRIPTASA REVERSA NO NUCLEÓSIDOS
    • Inhibidores de la Transcriptasa Reversa No análogos. ITRANN. Mecanismo de acción.
      • No son falsos nucleósidos, sino que se combinan directamente y de un modo no competitivo con la enzima (TR), en un lugar próximo al que se combinan los nucleósidos al actuar como sustrato.
      • El resultado es el bloqueo de la acción de la T. R. de modo que la enzima es capaz de combinar menos nucleósidos de lo normal, la polimerización es enlentecida significativamente.
    • INHIBIDORES DE LA TRASCRIPTASA REVERSA NO NUCLEÓSIDOS (ITRNN)
    • Inhibidores de Proteasa. IP
    • Inhibidores de Proteasa. IP Mecanismo de Acción.
      • La enzima proteasa se encarga de fragmentar la glicoproteína viral gag-pol en sus subunidades funcionales.
      • La inhibición de la enzima impide el desdoblamiento, lo cual dificulta la maduración de nuevos virus; se generan partículas INMADURAS e incapaces de infectar nuevas células.
    • Potenciación de IP
      • A los IP se les adiciona dosis bajas de RITONAVIR A EXCEPCIÓN DEL NELFINAVIR para modificar su farmacocinética.
      • Permite menor dosis, menos restricciones, favorece el apego, mayor coeficiente inhibitorio.
      • Ritonavir metabolizado por citocromo P 450.
    • INHIBIDORES DE PROTEASA (IP)
    • INHIBIDORES DE FUSION (IF)
    • Presión “selectiva” del TARV Selección de cuasiespecies resistentes Carga viral Tiempo Cuasiespecies sensibles Cuasiespecies resistentes Inicio del TARV Supresión, CV indetectable
    • Presión “selectiva” del TARV Selección de cuasiespecies resistentes
      • Supresion incompleta por:
      • Potencia insuficiente
      • Niveles de F infraterapéuticos
      • Falta de adherencia
      • Resistencias primarias
      Carga viral Tiempo Cuasiespecies sensibles Cuasiespecies resistentes Inicio del TARV
    • INICIO DEL TRATAMIENTO ANTIRETROVIRAL
    • Los factores que deben considerarse para tomar la decisión de inicio son:
      • Las manifestaciones clínicas.
      • El deseo y compromiso del individuo de iniciar el tratamiento y mantener por tiempo indefinido el tx.
      • 3) El grado de inmunodeficiencia existente, determinado por recuento de linfocitos T CD4+.
      • 4) El riesgo de progresión de la enfermedad, que se determina con los niveles del RNA del VIH en el plasma y CD4+.
      • 5) Los beneficios y riesgos potenciales de los fármacos con el uso a largo plazo.
    • TARAA 1996. USAR 3 MEDICAMENTOS. PROHIBIDO USAR 1 O 2 FÁRMACOS.
    • Mortality in HIV-1-Infected Patients (1984-2000). H. Clinic Cohort (No.=4,500). Barcelona, Spain. HAART a b c d a: AZT; b: OI´s Prophylaxis; c: 2 NRTI; d: HAART (  2NRTI +  1PI or NNRTI) 2NRTI 1NRTI No Tx Pérez-Cuevas JB. Doctoral Thesis. University of Barcelona. 2001.
    • Mortalidad en la Era de la terapia HAART
    • Enfermedades que deben tenerse en cuenta al iniciar el TARAA
    • POSIBLES ESQUEMAS DE INICIO
      • Actualmente las tres combinaciones más comunes para inicio de tratamiento son:
      • 2 ITRAN y 1 ITRNN
      • 2 ITRAN y 1 IP/r (potenciación con dosis bajas de Ritonavir)
      2 1 1
    • Esquemas con ITRAN.
      • Esquemas más recomendados:
      • Zidovudina + Lamivudina o Emtricitabina.
      • Tenofovir + Lamivudina o Emtricitabina. Poca toxicidad mitocondrial, buena tolerancia, buen patrón de resistencia, alta eficacia al menos a dos años de uso.
      • Didanodina EC + Lamivudina o Emtricitabina
      • Abacavir + Lamivudina o Emtricitabina.
      • Zidovudina + Didanosina (favorece desarrollo de TAMs)
      • Estavudina + Lamivudina o Emtricitabina.
    • Esquemas con ITRAN
      • Estavudina + Didanosisna (Toxicidad mitocondrial, pancreatitis, acidosis láctica, neuropatía periférica.
      • Zidovudina + didanosisna (desarrollo de TAMs, mutaciones asociadas con análogos timidínicos, las cuales confieren resistencia cruzada a todos los ITRAN).
      • Tenofovir:
      • No se recomienda Tenofovir con Didanosina o Abacavir.
      • Recordar que es nefrotóxico, cuidar otros medicamentos similares.
      • Emtricitabina.
      • Patrón similar de resistencia a la Lamivudina.
      • Nunca usarse en combinación con la Lamivudina
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    • Secuenciación
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    • Secuenciación de IP No existe. Lopinavir Atazanavir/r Fosamprenavir/r Indinavir/r Lopinavir/r Saquinavir Nelfinavir Fosamprenavir/ Lopinavir/r Indinavir/ saquinavir Fosamprenavir/ Indinavir/ Lopinavir/ o Saquinavir Atazanavir Lopinavir /r Amprenavir/ fosamprenavir 1ª opción IP inicio, falla
    • COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO ANTIRETROVIRAL.
    • Complicaciones agudas que ponen en peligro la vida Zidovudina, primeras semana. Mielosupresión. Son idiosincrásicas, 5-10 %. El abacavir en un 8%. Stevens-Johnson por nevirapina, efavirenz y menos frecuentemente al amprenavir. Reacciones de hipersensibilidad. Zalcitabina, didanosina, estavudina. Pude asociarse a acidosis láctica. Pancreatitis Asociada a Toxicidad mitocondrial. manifestaciones inespecíficas: polinepnea, dolor abdominal, mialgias, choque, alt. de PFH, aumento lactato. Acidosis láctica. Las personas con VIH/SIDA la presentan por medicamentos, trast. Metabólicos, degeneración grasa, coinfecciones, enfermedades oportunistas, neoplasias. Medicamentos: nevirapina, ritonavir, Toxicidad hepática.
    • Complicaciones con consecuencias a largo plazo. Se ha asociado los IP con un riesgo mayor de necrosis vascular. Osteonecrosis Hay relación con los IP. Osteopenia y osteoporoisis. NefrolitiIndinavir, tenofovir, elevación de la creatitina los primeros meses, es reversible. Nefrotoxicidad. Resistencia, 30% asoc.a IP. Diabetes 1-11%. Substituir a ITRNN. Usar hipoglucemiantes, metformina o insulina. Resistenciaa la insulina/diabetes. Los IP, excepto el atazanavir aumentan los triglicéridos y el colesterol LDL. Estavudina, aumenta los TG y Col. Pravastatina, atorvastatina. Dislipidemias.
    • Efectos Adversos que comprometen la calidad de vida largo plazo. Uso prolongado de los ITRAN (didadonosina, estavudina). Puede llegar a ser incapacitante- Hay que sustituir el fármaco causante, gabapetina. Neuropatía periférica. Diarrrea + frec. Con Nelfinavir, menor con Lopinavir/r. La náuseas y el vómito son frecuentes con todos los ARV, especialmente con Zidovudina e IP Intolerancia gastrointestinal. Por lo general asociada a hiperlipidemia, diabetes. Provocada por el uso combinado de ITRAN e IP Combinación de lipoatrofia/lipopertrofia. Acumulación de grasa visceral en el abdomen y esta asociada con el uso prolongado de IP. La asociación de IP y la Jiba dorsal es controversial Lipohipertrofia. Pérdida de grasa facial (carrillos y mejillas) y en las extremidades, se asocia al uso prolongado de la estavudina y zidovudina (substituit por abacavir o tenofovir) Lipoatrofia.
    • Efectos Adversos que comprometen la vida a corto plazo. El Efavirenz provoca alteraciones neurológicas en las primeras semanas, insomnio, somnolencia, dificultad para concentrarse, sueños anormales y depresión. Puede haber adaptación en 2 a 4 semanas, de lo contrario, cambiar el medicamento. SNC
    • Toxicidad mitocondrial.
      • Las mitocondrias necesitan nucleósidos para realizar sus funciones, por ello si usan falsos nucleósidos su metabolismo se altera y finalmente degeneran.
      • Los inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y de nucleótidos
      • (NRTI) son promedicamentos (Kakuda 2000) porque deben ser activados en la
      • célula mediante inhiben una polimerasa humana llamada polimerasa gama. que es responsable de la replicación del DNA mitocondrial (mtDNA).
      • Por tanto, la inhibición de la polimerasa gama por los NRTI causa la
      • disminución (depleción) del mtDNA, una molécula circular pequeña de la cual
      • suele haber múltiples copias en cada mitocondria y cientos de copias en la mayoría
      • de las células humanas.
      • La única función biológica del mtDNA es codificar para las
      • subunidades enzimáticas de la cadena respiratoria, que se localiza en la membrana
      • mitocondrial interna. Por consiguiente, la depleción de mtDNA causada por los
      • NRTI también genera deficiencias en la función de la cadena respiratoria.
      • Zidovudina, zidovudina+estavudina.
    • ÓRGANOS AFECTADOS POR LA TOXICIDAD MITOCONDRIAL.
    • RESPUESTA AL TRATAMIENTO
    • Eficacia.
      • La eficacia de la TAR triple va desde más de un 90% de éxito cuando la adherencia es superior al 95%, a un 47% de éxito cuando es de 80 a 90%, y a un 12% con adherencia menor de 70%.
    • Respuesta inmunológica:
      • La baja de la CV/VIH se acompaña, en la mayoría de los casos, de un marcado aumento de los CD4 que, en promedio, debe alcanzar no menos de 80 a 100 células en el primer año, siendo el aumento más brusco en las primeras 16 semanas.
      • Esto se ha descrito con mayor intensidad en personas que inician TAR con CD4 muy bajos y CV/VIH muy altas, siempre que tengan buena respuesta.
      • Esta violenta recuperación inmunológica puede acompañarse paradojalmente de la reactivación de enfermedades oportunistas (patologías de la reconstitución inmune).
      • Ocurren principalmente en los primeros 4 meses, con aumentos de CD4 del orden de o superiores a 100 células en ese período. Las más frecuentes son: zoster; progresión a la ceguera por reactivación de uveítis por CMV o aparición de vitreítis; fistulización de ganglios tuberculosos latentes o reactivación de MAC, entre otras.
      • Las patologías de reconstitución coinciden con la recuperación de las respuestas CTL contra esos antígenos específicos y se asocian a buen pronóstico de eficacia de largo plazo de la TAR. En ningún caso pueden considerarse progresión o fracaso.
    • Respuesta inmunológica.
      • Recomendación:
      • Efectuar controles de CD4 a los 3 a 4 meses del inicio, a los 6 meses y al año y luego cada 6 meses si la TAR es exitosa.
    • Respuesta virológica.
      • Si bien en la actualidad, la CV/VIH no parece ser el principal predictor de respuesta, sin duda su medición es irremplazable en la monitorización de la respuesta a tratamiento.
      • A las 48 horas de iniciada la TAR comienza un rápido descenso de la CV/VIH que alcanza 2 logaritmos o más en 2 semanas (ejemplo: >100.000 <1.000). Esta intensa respuesta inicial obedece a la supresión de la replicación en las células CD4 circulantes.
      • Posteriormente, se produce un descenso más lento, consecuencia de la supresión de la replicación en los macrófagos, lo que en definitiva lleva a CV/VIH <50 copias/ml., entre las 16 a 26 semanas (4-6.5 meses), aún cuando la indetectabilidad puede demorar hasta 9 meses en lograrse sin que implique fracaso, especialmente si laCV/VIH de inicio es muy alta.
    • Respuesta virológica
      • Recomendación:
      • Medir CV/VIH a los 3 a 4 meses de iniciada la TAR, a los 6 meses y al año y luego cada 6 meses si el paciente está indetectable.
    • Adherencia
    • Apego o adherencia al tratamiento.
      • El acto de tomar el tratamiento tal como están prescritos.
      • Implica: colaboración voluntaria y activa.
    • Estrategias para Aumentar el Apego
    • Fracaso y cambio de TAR: en suma frente a la TAR, el paciente puede presentar:
      • - éxito virológico (<1.000 copias/ml.) e inmunológico (>80 células/año) Continuar
      • - fracaso virológico (>10.000) y éxito inmunológico (>80 células/año) continuar y evaluar adherencia
      • - éxito virológico (<1.000 copias/ml.) y fracaso inmunológico (<80 células/año) Continuar
      • - fracaso virológico (>10.000) e inmunológico (<80 células/año) continuar mientras se evalúa adherencia, se hace genotipificación y se dispone de TAR alternativa