Estudiar farma

2,594 views
2,448 views

Published on

farmacia

Published in: Career
0 Comments
5 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

No Downloads
Views
Total views
2,594
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
2
Actions
Shares
0
Downloads
62
Comments
0
Likes
5
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Estudiar farma

  1. 1. Farmacología del sistema nervioso periférico. Organización del sistema nerviosoEl sistema nervioso se caracteriza por su especial capacidad para recibir y emitir información.Sistema Nervioso Central:Consta del cerebro y la medula espinal. Recibe e interpreta la información sensorial (nerviosaferentes) e iniciar las respuestas motoras adecuadas (nervios eferentes).Sistema Nervioso Periférico:Está compuesto 12 pares de nervios craneales y 31 pares de nervios raquídeos. Se encuentranseparados en dos divisiones, en somático y visceral (SNA).Sistema nervioso somático:Se encarga de las funciones controladas conscientemente como movimiento y postura.Sistema nervioso autónomo, vegetativo, involuntario o visceral:Se encarga de regular automáticamente un gran número de funciones fisiológicas básicas delorganismo de forma autónoma, sin requerir el control de la conciencia.Funciones:Respiración, presión arterial, motilidad y secreciones digestivas, emisión urinaria, sudoración ytemperatura corporal.Algunas de estas funciones están controladas totalmente por el hipotálamo.El SNA simpático y parasimpático Interactúan mutuamente para mantener el equilibriofisiológico del organismo Organización funcionalSNS y SNP, tienen la misma estructura general que consta de de dos neuronas (sistemabipolar).La 1ª. Neurona de ambos sistemas, tiene origen en el SNC, pero no realiza sinapsis directa conel órgano efector, sino que transmite el impulso hasta una 2ª neurona denominadapostganglionar; la sinapsis ocurre a nivel de unas estructuras denominadas gangliosautónomos, en el SNS o en la pared del mismo órgano. Sistema nervioso simpáticoLos centros nerviosos se encuentran en el asta inter-mediolateral de la médula espinal, delprimer segmento dorsal hasta el segundo o tercero lumbar.
  2. 2. De ahí parten las raíces eferentes o fibras preganglionares que conectan con células de losganglios simpáticos pre y paravertebrales de donde salen las fibras posganglionares, queinervan los órganos y tejidos. Sistema nervioso parasimpáticoLos centros nerviosos se agrupan en una división craneal, que comprende grupos neuronalesde los núcleos de los pares craneales III, VII, IX y X, y una división sacra que abarca lossegmentos 2, 3 y 4 de la médula sacra.De donde parten las largas fibras eferentes preganglionares que suelen terminar en centrosganglionares situados en la proximidad del órgano que han de inervar mediante fibrasposganglionares. Sistema nervioso entéricoEs localizado en la pared del tubo GI.Su estudio sirvió para definir la existencia de fibras nerviosas no colinérgicas y no adrenérgicasque inervan las células musculares lisas del tubo digestivo y de algunas células vasculares.Esto originó el hallazgo de nuevas sustancias neurotransmisoras. Sistemas de neurotransmisiónACETILCOLINA, y NORADRENALINALas neuronas preganglionares son colinérgicos; la transmisión ganglionar se produce a travésde los receptores nicotínicos de ACh (receptores muscarínicos de ACh excitadores en lascélulas posganglionares).Las neuronas simpáticas postganglionares son fundamentalmente noradrenérgicas aunquealgunas son colinérgicas y actúan sobre receptores adrenérgicos α o β.Las neuronas parasimpáticas posganglionares son colinérgicas y actúan sobre receptoresmuscarínicos en el órgano efector. ConducciónSe denomina conducción al proceso por el cual el impulso nervioso se desplaza a lo largo deuna neurona.La conducción de la información es un fenómeno eléctrico que se debe a una modificación dela permeabilidad de la membrana para ciertos iones.Despolarización, Bomba ATPasa TransmisiónSe denomina transmisión al paso del impulso nervioso, información o mensaje de una neuronaa otra neurona o bien a una célula efectora no neuronal.
  3. 3. Existen dos tipos de transmisión: la transmisión eléctrica y la transmisión química, siendo estaúltima la más importante. Transmisión EléctricaEl espacio extracelular entre las células es inexistente de modo que iones y moléculaspequeñas pueden pasar de una a otra célula por lo que existe una comunicación metabólica.Entre las células hay conexiones eléctricas que forman zonas de intercomunicación (canales)que van del citoplasma de una célula al citoplasma de la otra y a través de los cuales setransmite el potencial eléctrico por simple conducción.Estas estructuras de comunicación se denominan gap junctions. Transmisión QuímicaAquí la información pasa de una célula a otra célula que se encuentra separada por un espacio,que se denomina espacio sináptico o sinapsis.Debido a la separación existente entre las células se necesita de una molécula o sustanciaquímica que se libere de la primera célula, recorra el espacio que separa ambas células y,finalmente, interacciona con moléculas receptoras existentes en la segunda célula.Neurotransmisión CotransmisiónEl cotransmisor va a actuar modulando, ya sea de forma positiva o negativa, el efecto delneurotransmisor principal.Los principales cotransmisores en el sistema nervioso parasimpático son el óxido nítrico (NO) yel péptido intestinal vasoactivo (VIP), mientras que en el sistema nervioso simpático van a serel ATP y el neuropéptido Y. Neurotransmisores a) Aminas biógenas. Acetilcolina, Noradrenalina, Dopamina, serotonina, Adrenalina e Histamina b) Aminoácidos: GABA, Glicina, Ac. Glutámico, Ac. Aspártico c) Nucleótidos:Adenosina, ATP d) Polipéptidos: Encefalinas, Endorfinas, Dinorfinas, Bradiquinonas , CCK, Sust. P y K, VIP, Somatostatina, Secretina. Neurotransmisores no adrenérgicos ni colinérgicos (NANC)c
  4. 4. Acciones farmacológicasLos uso de fármacos consiste en que:a) Imiten la actividad de los neurotransmisores para interactuar con los receptores: agonistascolinérgicos y adrenérgicos.b) Reduzcan o supriman la actividad de uno u otro sistema, mediante bloqueo de losreceptores de sus respectivos neurotransmisores: fármacos antagonistas o bloqueantescolinérgicos y adrenérgicos.c) Modifiquen la actividad de los neurotransmisores por interferir en su síntesis, sualmacenamiento sináptico o su mecanismo de desaparición. Transmisión colinérgicaLa ACh es la molécula que da la transmisión colinérgica. Distribuida en diferentes especies.Enlace éster y un grupo cuaternario. Síntesis de la acetilcolinaLa ACh es sintetizada en el citoplasma neuronal a partir de la colina y de la acetilcoenzima A(acetil-CoA) mediante la acción de la enzima colinoacetiltransferasa (CAT). AlmacenamientoLa ACh es almacenada en la terminal colinérgica presináptico.Existen tres formas de depósito: 1. De forma libre, disuelta en el citoplasma 2. En el interior de vesículas sinápticas 3. Asociada lábilmente a membranas y puede desprenderse con facilidad. Liberación de la acetilcolinaCuando un potencial de acción despolariza la terminación colinérgica, provoca de forma rápiday pasajera la abertura de canales de Ca+2 en la membrana presináptica, con lo que el Ca+2penetra en el interior a favor del gradiente electroquímico. El aumento de Ca+2 en el interior
  5. 5. del terminal desencadena la movilización de la acetilcolina, tanto de la fracción que está enforma libre como de la asociada a las vesículas sinápticas.Éstas interactúan con la membrana presináptica y descargan su contenido en el espaciosináptico; posteriormente retornan y se recuperan (reciclaje). Si la estimulación nerviosa esmuy prolongada, disminuye el número de vesículas del terminal, pero su síntesis se recuperacon mayor rapidez que la de la propia acetilcolina. Inhibición de la liberación de la AChToxinas producidas por el Clostridiumbotulinum, el Clostridiumtetani o la araña viuda negra.Las neurotoxinas del grupo de los Clostridia son la toxina tetánica y siete serotipos de toxinabotulínica (A-G).La activación neurotóxica requiere la ruptura del puente disulfuro de las cadenas, para que lacadena ligera quede libre la secuencia donde se encuentra el dominio proteásico responsablede la inactivación. Receptores ColinérgicosExisten 2 tipos:Nicotínicos (SN Simpático preganglionar) forman parte de un canal ionico cuya abertura escontrolada.Muscarínicos (SN Parasimpático) Están asociados a diversos tipos de proteinas G mediante lascuales activan sistemas efectores de diversa naturaleza. Receptor nicotínicoPertenece a la familia de los canales iónicos receptor-dependientes.Son los encargados de mediar la transmisión sináptica del SNC como SNP.La estructura primaria está formada por cuatro subunidades glicoproteínas, independientes( α,β, γ y δ), semeja un pentágono con un poro central.Este receptor está compuesto por un extremo hidrófilo N-terminal en el exterior, seguido portres regiones hidrófobas (M1, M2, M3), un bucle hidrófilo citoplásmico seguido de una cuartaregión (M4) dominio hidrófobo, para finalizar en un segmento C-terminal en el exterior de lamembrana. Características estructuralesEl segmento hidrófobo M2 de cada una de las subunidades en la conformación del canal, demodo que se propone que este dominio transmembrana está dirigido hacia el interior de laestructura pentamérica que adopta el receptor.Las subunidades α son fundamentales para la fijación de agonistas y antagonistascompetitivos.
  6. 6. Cada receptor presenta 2 subunidades α, se necesitan dos moléculas de acetilcolina para suactivación, ejerciendo entre ellas un fenómeno de cooperación positiva.La nicotina, principio activo de la Nicotianatabacum, es un alcaloide natural que desencadenaacciones farmacológicas estimulantes a nivel de los ganglios autonómicos y en la placamioneural estriada.El estímulo nicotínico produce efectos excitatorios en ambos sistemas, pero el efecto final essimpático con hipertensión y taquicardia a través de la liberación de adrenalina y NA de lamédula suprarrenal, se manifiesta de manera rápida y breve.El dimetilfenilpiperazinio (DMPP) y la acetilcolina son ejemplos de agonistas nicotínicos.La activación del receptor nicotínico provoca la abertura de canales iónicos y el aumento de lapermeabilidad iónica para Na+ y e K+ pasan con facilidad y, en menor grado, el Ca+2 y el Mg+2.Así se provoca el potencial postsináptico excitador (EPSP).Los receptores nicotínicos se encuentran en la membrana de la placa motriz, en la membranade las células ganglionares simpáticas y parasimpáticas, y en muy diversas localizaciones delSNC.Los receptores nicotinicostiene dos subtipos, dos subtipos.El Nm o receptor nicotínico muscular se encuentra en la placa motriz, siendo sus antagonistasmás específicos la tubocurarina y la α-bungarotoxina.El subtipo Nn o receptor nicotínico neuronal se encuentra en el SNC, en ganglios vegetativos yen células de la médula suprarrenal, siendo su antagonista más específico el trimetafán. Receptor muscarínicoPertenecen a la familia de receptores de membrana, presenta siete dominiostransmembranales, asociados a proteínas G.Son responsables de la neurotransmisión parasimpática postganglional.Se conocen 5 receptores (M1 a M5).Su ocupación produce respuestas lentas, mediadas por receptores ionotrópicos o segundosmensajeros.Dependiendo del tipo celular, se obtendrá respuestas excitatorias o inhibitorias.Están acoplados siempre a proteína G. Característica estructuralSu extremo amino terminal está en el exterior y el extremo carboxilo terminal en el interiorcitoplásmico, y tiene un gran tercer bucle intracitoplásmico que es el responsable delreconocimiento y activación de las proteínas G.
  7. 7. La muscarina es un alcaloide que se obtiene del hongo venenoso Amanita muscaria. Estecompuesto natural posee la propiedad de desencadenar acciones parasimpaticomiméticas porinteractuar específicamente con ciertos receptores sobre los cuales también actúa laacetilcolina.La muscarina, pilocarpina, metacolina y el carbacol son alguno de los agentes colinérgicos queposeen la propiedad de estimular a estos receptores.Se encuentran distribuidos en neuronas del SNC, repartidos de forma irregular, ubicados enzonas neuronales, dendritas y terminaciones axónicas tanto de neuronas colinérgicas como nocolinérgicas. Subtipos de receptores muscarínicosM1: Neuronas ganglionares del sistema vegetativo, incluidas las de los plexos mientéricos de lapared gástricaM2: Tejidos periféricos, predominan en el corazón (nodos sinoauricular, auriculoventricular ymúsculo auricular) y, en mucho menor grado, en otras células musculares lisas.M3: Células secretoras y en células musculares lisas.M4: células endoteliales vasculares, en neuronas ganglionares, vasos deferentes y útero.Los receptores muscarinicos se encuentran en las neuronas postganglionares del sistemanervioso parasimpático del corazón y del músculo liso de todo el organismo y su estimulaciónproduce bradicardia, disminución del inotropismo, broncoconstricción, miosis, salivación,hipermotilidad gastrointestinal y aumento de la secreción de ácido gástrico.Estos receptores pueden bloquearse con atropina sin que se produzcan efectos sobre losreceptores nicotínicos.Todos los subtipos de receptores muscarínicos ejercen sus efectos mediante proteínas G.Dependiendo de la naturaleza de la proteína G, esta interacción activa el sistema de segundosmensajeros a través de tres vías fundamentales: 1. Inhibición de la enzima adenililciclasa 2. Estimulación de la hidrólisis de fosfoinosítidos 3. Regulación de la abertura de un canal iónico. Agonistas colinérgicos de acción muscarínicaClasificación: De acción directa: activan directamente los receptores muscarínicos.Se distinguen los grupos siguientes: a) Ésteres de la colina. b) Alcaloides naturales y sus derivados sintéticos.
  8. 8. c) Fármacos de síntesis. De acción indirecta: son los inhibidores de la acetilcolinesterasa, cuya acción se debe al incremento local de acetilcolina en la terminación colinérgica, por lo que activan receptores muscarínicos y nicotínicos. Fármacos colinérgicos de acción directaLos ésteres de la colina son de dos grupos: a) Ésteres de colina y ácido acético: acetilcolina y acetil-β-metilcolina o metacolinaLa administración de acetilcolina provoca:Contracción de bronquios, intestinos, estomago, útero, vejiga y vesícula biliar, aumenta lasecreción de saliva y jugo pancreático, produce una acción miótica pasajera e inconstantedebido a la rapidez con la que es destruida por la enzima, produce un efecto vasodilatadorpotente y a estos efectos se les llama muscarínicos.Se produce un estimulo y aumento de tono de musculos esqueléticos y a estos efectos se lesllama nicotínicos.La acetilcolina es importante por su papel fisiológico pero como medicamento es inútil porqueaun administrada por vía intravenosa su acción es muy breve ya que es destruida por lascolinesterasas presentes en el organismo.Causa diversos efectos, por lo que no puede lograrse un buen efecto terapéutico selectivo. Relación estructura química con la actividad medicamentosa1.- Si se coloca un CH3 en el carbono β de la cadena hace al producto menos activocolinérgicamente pero tiene una vida media mayor por lo que tiene una acción masprolongada. Protege contra la acción de la colinesterasa no especifica.2.- Si se sustituye el grupo metilo de la porción acetato por un amino se observan efectossemejantes al anterior.3.- Si se hacen ambas sustituciones al mismo tiempo, disminuyen la actividad colinérgica y laactividad es menor. b) ésteres de colina y ácido carbámico: carbamilcolina, o carbacol, y carbamilb- metilcolina, o betanecol.La esterificación con ácido carbámico confiere a la molécula una alta resistencia a la hidrólisispor colinesterasas, por lo que su acción es mucho más prolongada que la de la acetilcolina.La metilación en posición β de la metacolina y del betanecol aumenta también la resistencia ala hidrólisis y reduce la potencia de activación de receptores nicotínicos, por lo que sus efectosse restringen más al espectro muscarínico.Alcaloides naturales poseen un nitrógeno terciario o cuaternario.
  9. 9. Tiene nitrógeno cuaternario la muscarina (obtenido de la Amanita muscaria)Nitrógeno terciario: pilocarpina, arecolina, aceclidina Fármacos inhibidores de la colinesterasasDerivados carbámicos: son ésteres del ácido carbámico y alcoholes que poseen un nitrógenoterciario o cuaternario. Unos son de aplicación clínica: Fisostigmina o eserina es un alcaloide natural terciario de la Physostigmavenenosum, cuya liposolubilidad le permite atravesar la barrera BHE. Prostigmina o neostigmina PiridostigminaOtras son de aplicación agrícola como insecticidas:carbary Efecto de los fármacos en la transmisión colinérgicaSíntesis del transmisorAlmacenamiento del transmisorLiberación del transmisorActivación y bloqueo del receptor
  10. 10. Desactivación enzimática del transmisor Fármacos estimulantes de la transmisión colinérgicaFármacos parasimpaticomiméticosFármacos que mimetizan los efectos evocados mediante el estímulo de las fibraspostganglionares parasimpáticas.Pueden activar en grado variable:1) Receptores muscarínicos presentes en órganos inervados por el parasimpático.2) Receptores nicotínicos de sinapsis ganglionares, médula adrenal y placa motora.3) Receptores nicotínicos y muscarínicos en el SNC.Clasificación Estimulación colinérgica Parasimpáticomiméticos de acción directa o agonistas muscarínicos (ésteres de la colina y alcaloides naturales). Parasimpáticomiméticos de acción indirecta o inhibidores de la acetilcolinesterasaAgonistas muscarínicos o parasimpaticomimético de acción directaEsteres de colina √ Acetilcolina √ Metacolina √ Carbacol √ BetanecolAlcaloides naturales √ Muscarina √ Pilocarpina √ Arecolina √ Oxotremorina (Sintético)
  11. 11. Mecanismo de acciónTodos ellos activan receptores muscarínicos pero pueden activar también receptoresnicotínicos ganglionares en mayor (acetilcolina, carbacol, arecolina) o menor (metacolina,pilocarpina) grado.Acciones farmacológicasSistema cardiovascular: Vasodilatación arteriolar generalizada. Disminución de la frecuencia ycontractilidad miocárdica, disminución de la conducción.Aparato gastrointestinal. Estimulación de las secreciones digestivas y del peristaltismo.Aparato genitourinario. Aumento del peristaltismo uretral. Contracción del músculo detrusorde la vejiga y relajación del trígono y esfínter uretral facilitando la micción.Tracto bronquial. Broncoconstricción y aumento de secreciones.Glándulas exocrinas. Incremento de la secreciones.Ojo. Miosis.FarmacocinéticaLa acetilcolina y metacolina no pueden administrarse por vía oral ya que se destruyen porhidrólisis gástrica.El carbacol y el betanecol no son sensibles a la hidrólisis por colinesterasas y aunque son pocoliposolubles, atraviesan la membrana gastrointestinal en cantidad suficiente.La BHE sólo la atraviesan los compuestos con amonio terciario (pilocarpina, arecolina yoxotremorina).Usos terapéuticosAplicación oftálmica como mióticos(acetilcolina, carbacol, pilocarpina).AcetilcolinaCuando se une a los receptores de acetilcolina de las fibras musculares, las estimula paracontraerse. Tiene su uso en el cerebro, donde causa acciones excitatorias, las glándulas quereciben impulsos de la parte parasimpática del SNA se estimulan de la misma forma.Un incremento de acetilcolinaIndicaciones: Para producir una miosis rápida en el iris del ojo y reducir los aumentospostoperatorios de la presión intraocular en la cirugía de catarata, queratoplastia, iridectomíasimple y otras cirugías segmentarias anteriores.CarbacolEstimula tanto a los receptores muscarínicos como a los nicotínicos.
  12. 12. El carbacol no es metabolizado por la acetilcolinesterasa, sus efectos en el organismo duranentre 4 y 6 horas administrado tópicamente y unas 24 horas si se administra por víaintraocular.Indicaciones: Este medicamento se utiliza para el tratamiento de la presión intraocular elevadacausada por el glaucoma u otras enfermedades de los ojos (por ejemplo, hipertensión ocular).El carbacol funciona al disminuir la cantidad de líquido dentro del ojo.MetacolinaEs un agente broncoconstrictor y produce miosis.Su principal uso clínico, es en el diagnóstico de la hiperactividad bronquial característica enpacientes con asma.Test de Provocación conMetacolina, función pulmonar.Su uso terapéutico es limitado debido a sus efectos adversos cardiacos. Como bradicardia ehipotensión, los cuales son duplicados en virtud de su función de agonista colinérgico.Indicaciones: Para el diagnóstico de la hiper-reactividad de las vías aéreas bronquiales enpacientes sin asma clínicamente.PilocarpinaEs un agonista no selectivo de los receptores muscarínicos del sistema nervioso parasimpático,el cual, terapéuticamente, actúa a nivel del receptor muscarínico M3 en especial debido a suaplicación tópica.Indicaciones: Alivio de síntomas de hipofunción de glándulas salivales en xerostomía grave,post-radioterapia en cáncer de cabeza y cuello. Tratamiento de los síntomas de la sequedad deboca y de la sequedad ocular en pacientes con el síndrome de Sjögren.BetanecolPor sus propiedades hidrófilas, se absorbe y distribuye de forma inadecuada en el sistemanervioso central. Debido a la capacidad de resistir la acción de la colinesterasa, su tiempo deacción es en suma prolongado, pero la presencia de un grupo beta-metilo en su moléculadisminuye la potencia de la sustancia en el receptor nicotínico.Indicaciones: Este medicamento se utiliza para el tratamiento de la retención urinaria noobstructiva atonía intestinal, atonía vesical, retención urinaria.Contraindicaciones Asma bronquial Insuficiencia coronaria Hipertiroidismo Úlcera gastroduodenal Retención mecánica digestiva o urinaria.
  13. 13. Inhibidores de la colinesterasaLos estimulantes colinérgicos de acción indirecta son los inhibidores de las colinesterasas, queconstituyen un grupo heterogéneo de fármacos con la propiedad de antagonizar la hidrólisisde la acetilcolina, provocando incrementos en la intensidad y duración de sus efectos.ClasificaciónA) Derivados carbámicosInhibidores reversibles: √ Fisostigmina √ Neostigmina √ Piridostigmina √ Edrofonio √ DonepeziloB) Alcoholes simplesC) Compuestos organofosforadosInhibidores irreversibles: √ Ecotiofato √ Insecticidas organofosforados.Fisostigmina.Indicaciones: Reversión del bloqueo inducido por los relajantes musculares no despolarizantes,delirio postoperatorio, sobredosis de antidepresivos tricíclicos, reversión del síndromeanticolinérgico central (ansiedad, confusión) o periférico (vasodilatación, retención urinaria,hipertermia), tratamiento tópico del glaucoma.Neostigmina.Indicaciones: Diagnóstico y tratamiento de miastenia gravis. Profilaxis del íleo paralítico yatonía vesical. Tratamiento de la distensión abdominal y retención urinaria. Antagoniza elefecto de los agentes bloqueadores neuromusculares no despolarizantes (tubocurarina,metocurina, galamina y pancuronio). Tratamiento del estreñimiento severo en pacientes condaño del cordón espinal torácico. Revierte el bloqueo sobre la placa neuromuscular quepueden ocasionar algunos aminoglucósidos.Piridostigmina.Indicaciones: Indicados en el tratamiento de la miastenia gravis. Por su presentación entabletas de liberación prolongada, Mestinon® Timespan proporciona una duración de acción
  14. 14. por más tiempo. Mestinon® puede emplearse como antídoto para bloqueadores muscularesno despolarizantes como la galamina o pancuronio.Edrofonio.Indicaciones: Diagnóstico de miastenia gravis. Reversión del bloqueo neuromuscular decurarizantes. Diagnóstico diferencial de arritmias por intoxicación por digitálicos.Donepezilo.Indicaciones: Indicado para tratar la demencia (un trastorno cerebral que afecta la capacidadde recordar, pensar con claridad, comunicarse y realizar las actividades diarias, y puede causarcambios en el estado de ánimo y la personalidad) asociada con la enfermedad de Alzheimer.Isoflurato.Indicaciones: Isoflurofato daña la enzima acetilcolinesterasa y por lo tanto, es irreversible, sinembargo, pralidoxima puede desplazar a los organofosforados, como isoflurofato de laacetilcolinesterasa, Pero sólo si se administra antes de causar daño isoflurofato (alquilatos) dela enzima.Mecanismo de acciónLos inhibidores de la acetilcolinesterasa interfieren en el proceso al interactuar con la enzima einactivarla, pero lo consiguen por mecanismos algo diferentes. 1) Dependiendo la intensidad con que se fijan a la enzima. 2) Duración de acción anticolinesterásica.Acciones farmacológicasSon consecuencia de la acumulación de acetilcolina en las sinapsis colinérgicas y la activaciónde receptores muscarínicos y nicotínicos (placa motora y ganglio).Los efectos dependen de la dosis y la farmacocinética del compuesto administrado.Placa neuromuscular. Prolongación del potencial de acción e incremento de la fuerza decontracción muscular. A altas dosis despolarización mantenida y parálisis muscular.SNC: Activación seguida de parálisis (sólo los que atraviesan BHE).Aparato digestivo. Aumento del tono, peristaltismo y secrecionesOjo. Miosis, lagrimaciónFarmacocinéticaLa fisostigmina e insecticidas organofosforados se absorben bien por vía gastrointestinal,atravesando la BHE.
  15. 15. Los derivados de amonio cuaternario (neostigmina y piridostigmina), se absorben mal por víagastrointestinal y no atraviesan la BHE.Indicaciones terapéuticasParálisis muscular postanestésica por tubocurarina (neostigmina o edrofoniomásantimuscarínico).Miastenia gravis (diagnóstico: edrofonio; tratamiento: neostigmina o piridostigmina másantimuscarínico).Parálisis intestinal (neostigmina).Glaucoma (fisostigmina).Intoxicación por antimuscarínicos (fisostigmina).Enfermedad de Alzheimer (donepezilo).IntoxicaciónIntoxicación aguda: miosis, dolor ocular, congestión conjuntival; disnea; vómitos, diarreas;hipotensión, arritmias; fasciculaciones musculares, sobrestimulación seguida de depresión delSNC.Intoxicación crónica. Polineuritis severa y parálisis muscular flácidaTratamiento: Mantener constantes; atropina; pralidoximaBloqueadores neuromuscularesLos bloqueadores neuromusculares (BNM) son sustancias inicialmente naturales, hoysintéticas, capaces de producir parálisis muscular actuando en la unión neuromuscular, dondebloquean la transmisión del impulso nervioso y por tanto la contracción muscular.Los bloqueadores neuromusculares se utilizan como complemento de la anestesia cuando seemplea ventilación mecánica; no representa una intervención terapéutica. Todos los fármacosque se utilizan interfieren en la actividad postsináptica de la acetilcolina.Clasificación de los bloqueadores neuromuscularesSe subdividen en: Bloqueadores no despolarizantes (mayoría) actúan como antagonistas competitivos de los receptores nicotínicos de la placa motora. Ejemplos: tubocurarina, pancuronio, atracuronio. Bloqueadores despolarizantes actúan como agonistas del receptor nicotínico. Ejemplo: succinilcolina, pero al no ser destruidos, producen una acción repetida del receptor que conduce a una reducción progresiva de la respuesta de este y a una perdida de da excitabilidad muscular.
  16. 16. HistoriaLa preparación de curare por los indios de América del Sur se remonta a varios siglos antes deldescubrimiento de AméricaClaude Bernard, en 1856, demostró que el curare produce parálisis al bloquear la transmisiónneuromuscular.En 1865, Preyer consiguió la primera forma purificada y cristalizada de curare, a la quedenominó curarina.En 1912 fue la primera administración de curare en una anestesia general, por el cirujanoalemán Arthur Läwen.La introducción del curare en la anestesia clínica general ocurrió en 1928 cuando el Dr. FrancisPercival de Caux.En 1941 se llevo a cabo la primera investigación acerca de la fuente del curare en el Amazonaspor Richard Evans Schultes, descubrió que diferentes de curare poseían hasta 15 ingredientese identifico más de 70 especies que producían la droga.Bloqueadores no despolarizantesEl principio activo del curare la más importante es la d-tubocurarina, que se identifico en1935. La tubocurarina ya casi no se usa como medicamento, pero se han desarrollado algunosfármacos sintéticos que presentan efectos muy parecidos, entre los que destacan elpancuronio, vecuronio y atracuronio, que se diferencian por la duración de acción. La galaminafue el primer derivado sintético, pero ha sido desbancado por otros fármacos con menosefectos secundarios.Mecanismo de acciónProducen un bloqueo superable. A pequeñas dosis clínicas y bajas frecuencias de estimulación,los relajantes musculares no despolarizantes actúan sobre los sitios receptores nicotínicos paracompetir con la acetilcolina.A dosis altas, algunos de estos fármacos también entran al conducto iónico de la placaterminal para producir el bloqueo del conducto.También pueden bloquear los conductos de Na+ previo a las uniones, pero no a los del Ca+2,como resultado, estos relajantes interfieren con la movilización del acetilcolina desde los sitiosde síntesis a los sitios de la liberación.Acciones farmacológicasDurante la anestesia, la administración intravenosa de la tubocurarina, 0.12 a 0.4 mg/kg,causara debilidad motora, por lo que los músculos esqueléticos estarán totalmente flácidos einexcitables ante una estimulación. Los efectos de estas dosis suelen durar de 30 a 60 minutos.
  17. 17. La propiedad mas importante que diferencia a los relajantes no despolarizantes es el tiempode inicio del efecto, lo cual determina que tan pronto puede intubarse al paciente.Efectos farmacológicosObedecen fundamentalmente a la parálisis motora, aunque algunos producen efectosneurovegetativos significativos. Los principales músculos afectados son los extrínsecos del ojo(visión doble) y los músculos pequeños de la cara, las extremidades y la faringe (dificulta ladeglución). Los músculos respiratorios son los últimos que se afectan y los primeros que serecuperan.Bloqueadores despolarizantesDecametonio (desuso) se utilizo clínicamente, pero presenta un efecto demasiado prolongado.Suxametonio posee una estructura similar al decametonio (dos moléculas de acetilcolinaunidas por su grupo acetilo). Su acción es más breve que el decametonio ya que es hidrolizadopor la colinesterasa plasmática. Estos fármacos actúan de forma análoga a la acetilcolina,como agonistas sobre los receptores de la placa motora terminal.Al administrarse estos fármacos, se difunden lentamente hacia la placa terminal y permanecenallí durante el tiempo necesario para que la despolarización induzca una pérdida de laexcitabilidad eléctrica.La succinilcolina es el fármaco utilizado clinicamente de este grupo. Su duración de acción esde 5 a 10 minutos, se debe a la rápida hidrólisis por la colinesterasa presente en el hígado yplasma. El metabolito inicial succinilmonocolina que es un bloqueador muscular débil, parafinalmente ser metabolizado a acido succínico y colina.Una pequeña fracción de la succinilcolina llega a las terminaciones nerviosas, ya quehidrolizada rápidamente.Mecanismo de acciónEste se lleva a cabo en dos fases:Fase I despolarización----- fasciculacionesFase II repolarización------ parálisis flácidaFase I.La succinilcolina reacciona con los receptores muscarínicos para abrir el conducto y ocasionaruna despolarización de la placa terminal, y estas a su vez se disemina a la membranasadyacentes y las despolariza, lo que da una contracción desorganizada generalizada de launidades motoras musculares. La succinilcolina no es metabolizada con eficacia en la sinapsis,las membranas despolarizadas se mantienen así, y no tienen la capacidad de respuesta aestímulos adicionales.
  18. 18. Debido que el acoplamiento de excitación-contracción requiere de una repolarización de laplaca terminal y activación repetitiva para mantener la tensión muscular, sobreviene unaparálisis flácida. Los inhibidores de la colinesterasa aumentan, no revierten.Fase II.Con la exposición continua la acetilcolina, la despolarización inicial de la placa terminaldisminuye, y la membrana se repolariza, pero la acetilcolina no puede despolarizar de nuevola membrana en tanto haya succinilcolina.Debido a que la placa terminal está parcialmente repolarizada y aun no responde a laacetilcolina, se dice que la membrana esta desestabilizada a los efectos de la acetilcolina.Acciones farmacológicasDespués de la administración intravenosa de succinilcolina, se presenta fasciculacionesmusculares transitorias, en tórax y abdomen. Conforme sobreviene la parálisis, los músculosde brazos, cuello y piernas quedan afectados momentáneamente, mientras existe una ligeradebilidad de los músculos faciales y faríngeos. Después se debilitan los músculos respiratorios.El inicio del bloqueo neuromuscular por la succinilcolina es muy rápido, alrededor de unminuto, la duración del bloqueo a esta dosis es de 5 a 10 minutos.Efectos farmacológicosA nivel cardiovascular produce arritmias cardiacas; estimula los colinorreceptores del SN; losreceptores nicotínicos en ganglios tanto simpáticos como parasimpáticos y los receptoresmuscarínicos del corazón.Se ha observado bradicardia cuando se administra una segunda dosis aproximadamente 5minutos después de la primera dosis. Esto se puede prevenir con la administración detiopental, atropina, bloqueadores ganglionares y relajantes musculares no despolarizantes.Otros efectos observados con estos fármacos son hipercalemia, presión intraocular, presiónintragástrica y dolor muscular.En dosis bajas se presentan respuestas inotrópicas como cronotrópicas negativas que puedenatenuarse administrándose atropina. En grandes dosis, pueden presentarse efectosinotrópicos y cronotrópicos positivos.AclaraciónInotrópico es el efecto que producen las sustancias que, sean producidas de forma natural porel cuerpo o administradas como medicamentos, producen un bloqueo de los canales queexpulsan el calcio fuera de las células.Cronotrópico efecto que tienen algunas sustancias sobre el ritmo cardíacoReversión del bloqueo neuromuscular no despolarizante
  19. 19. La neostigmina y la piridostigmina antagonizan el bloqueo neuromuscular no despolarizante alincrementar la disponibilidad de acetilcolina en la placa terminal muscular, principalmentemediante la inhibición de la acetilcolinesterasa. En menor grado, estos agentes aumentan laliberación de transmisores desde la terminal nerviosa motora. En cambio, el edrofonioantagoniza el bloqueo neuromuscular tan solo por inhibición de la acetilcolinesterasa.FARMACOS INHIBIDORES DE LA TRANSMISION COLINERGICA. PARASIMPATICOLITICOS, COLINOLITICOS, ANTICOLINERGICOS, ANTIMUSCARINICOS O ANTAGONISTAS MUSCARINICOSAntagonistas muscarínicosLos compuestos con efectos antimuscarínicos que existen en la naturaleza se han conocido yempleado durante milenios como medicamentos, venenos y cosméticos. El prototipo de estoscompuestos es la atropina. Se conocen muchos alcaloides vegetales similares, y se hanpreparado cientos de compuestos antimuscarínicos sintéticos.La atropina y sus derivados naturales son ésteres alcaloides de amonio terciario del ácidotrópico.Atropina (hiosciamina) se encuentra en la planta Atropa belladona, y en Datura stramonium(estramonio o toloache).Escopolamina (hioscina) se encuentra en Hyoscyamusniger o beleño (beleño negro).Estos fármacos actúan sobre las terminaciones posganglionares del sistema nerviosoparasimpático.ABSORCION.Los alcaloides naturales y la mayoría de los antimuscarínicos terciarios son bien absorbidos enel intestino y a través de la conjuntiva, la escapolamina se absorbe a través de la piel, losantimuscarínicos cuaternarios se absorben lentamente, debido a su liposolubilidad quepresenta.DISTRIBUCION.La atropina y otras sustancias terciarias se distribuyen ampliamente después de absorbersealcanzando concentraciones significativas en el sistema nervioso central luego de 30 a 60minutos.ELIMINACION.La atropina es eliminada rápidamente del organismo ya que tiene una vida media de doshoras, el 60% es eliminado por la orina. Sus efectos en el musculo ciliar y el iris persisten 72horas o más.
  20. 20. Mecanismo de acciónLa atropina provoca un bloqueo competitivo reversible de las acciones de los colinomiméticosen los receptores muscarínicos, es decir, el bloqueo producido por una dosis baja de atropinapuede contrarrestarse por una concentración más grande de acetilcolina o de un agonistamuscarínico equivalente.La atropina tiene una acción muy selectiva por receptores muscarínicos. Los antagonistasmuscarínicos sintéticos son menos específicos que la atropina en las interacciones conreceptores no muscarínicos.EfectosSNC: bradicardia seguida de una taquicardia, somnolencia y amnesiaA dosis toxicas provocan excitación, agitación, alucinaciones y coma.El temblor y la rigidez de la enfermedad de Parkinson esta enfermedad parecen serocasionados por un exceso relativo de la actividad colinérgica y una deficiencia de la actividaddopaminérgica.Ojo. producen dilatación simpática, midriasis, ciclopejía, así como la reducción de la secreciónlagrimal.En el aparato respiratorio se presenta una broncodilatación y reducción de la secreción.Aplicaciones terapéuticasEnfermedad de Parkinson, cinetosis, inducción paralisis ciliar, midriasis, prevenir sinequias,uveítis e iritis, úlceras peptídicas, diarrea común del viajero.La combinación clásica de atropina con difenoxilato (lomotil).La inhalación del humo de hojas estramonio se emplea para el asma bronquial.El ipratropio que es un análogo sintético de atropina, se emplea para del asma.Farmacología de los bloqueadores ganglionaresEstas sustancias bloquean la acción de la acetilcolina y de agonistas similares en los receptoresnicotínicos de los ganglios autonómicos simpáticos y parasimpáticos, bloqueando el canaliónico que tiene el colinoceptor nicotínico. Su falta de selectividad produce una amplia gamade efectos indeseables, por lo cual su uso clínico es poco frecuente. Su principal aplicaciónterapéutica es para controlar la presión arterial a corto plazo.FarmacocinéticaLos fármacos de interés son las aminas sintéticas como la tetraetilamonio (TEA), que tiene unefecto de duración muy corto.El hexametonio fue el primer fármaco eficaz para controlar la hipertensión.
  21. 21. La mecamilamina, es un compuesto de amonio secundario, por lo que es bien absorbido por elaparato digestivo.El trimetafán, tiene un efecto de corta duración, es inactivo por vía oral, por lo que seadministra por infusión.Mecanismo de acciónLos receptores nicotínicos de ganglios, unión neuromuscular, están sujetos al bloqueodespolarizante y no despolarizantes.Todos los fármacos que se emplean como bloqueantes ganglionares antagonistas competitivosno despolarizantes. El hexametonio produce el bloqueo ocupando sitios en o sobre elconducto iónico controlado por el receptor de la acetilcolina, y no ocupando el colinoceptor deacetilcolina en si. En contraste, parece que el trimetafán bloquea el receptor nicotínico y no elconducto.EFECTOS.En el SNC, la mecamilamina provoca sedación, temblores, movimientos coreiformes (mov.Involuntarios) y aberraciones mentales; en ojo produce ciclopejía, y midriasis. En el sistemacardiovascular presenta vasoconstricción, reducción del tono muscular e hipotensión. En elaparato digestivo disminuye su secreción.Fármacos activos sobre la transmisión catecolaminérgica.TRANSMISION ADRENERGICALa adrenalina, la noradrenalina y la dopamina son tres sustancias naturales que componen elconjunto de las catecolaminas, así denominadas por poseer un grupo aromático común 3,4-dihidroxifenilo o catecol y una cadena lateral etilamino con diversas modificaciones. Las tresestán íntimamente relacionadas y, de hecho, forman tres eslabones seguidos en la cadena desíntesis.SINTESISLa vía clásica de la síntesis de catecolaminas requiere la actividad de cuatro enzimas: latirosina-hidroxilasa (TH), que cataliza el primer paso al convertir la tirosina endihidroxifenilalanina (L-dopa); la L-aminoácido-aromáticodescarboxilasa (LAAD), que cataliza laconversión de la L-dopa en dopamina; la dopamina-b-hidroxilasa (DBH), que convierte ladopamina en noradrenalina, y la feniletanolamina-N-metiltransferasa (FNMT), que cataliza laconversión de la noradrenalina en adrenalina.Pero estas cuatro enzimas no siempre se expresan juntas en todas las células. Las que lo hacenproducirán adrenalina (médula suprarrenal y cerebro); otras carecen de FNMT y producennoradrenalina (médula suprarrenal, neuronas ganglionares simpática posganglionar ynumerosos grupos neuronales del SNC), y otras carecen de DBH y FNMT, produciendodopamina (grupos neuronales del SNC y algunas células periféricas).
  22. 22. Pero estas cuatro enzimas no siempre se expresan juntas en todas las células. Las que lo hacenproducirán adrenalina (médula suprarrenal y cerebro); otras carecen de FNMT y producennoradrenalina (médula suprarrenal, neuronas ganglionares simpática posganglionar ynumerosos grupos neuronales del SNC), y otras carecen de DBH y FNMT, produciendodopamina (grupos neuronales del SNC y algunas células periféricas).El primer paso consiste en la hidroxilación del anillo fenólico del aminoácido tirosina por laenzima tirosina-hidroxilasa (TH). La tirosina puede ser sintetizada a partir de fenilalanina, o dela dieta y penetrar en la neurona por transporte activo.La TH es específica de las células catecolaminérgicas. Esta reacción constituye el paso limitanteen la síntesis de catecolaminas, es la responsable de la activación e inhibición.La enzima es activada mediante fosforilación, mientras que los productos con anillo catecol lainhiben, por lo que se convierte en regulador de su propia síntesis.La descarboxilación de la L-dopa por parte de la enzima.La hidroxilación de la dopamina en posición β se realiza mediante la enzima DBH, que laconvierte en noradrenalina.Finalmente, algunas células poseen la enzima FNMT, que convierte la noradrenalina enadrenalina mediante la adición de un grupo metilo, requiriendo como donante de gruposmetilo a la S-adenosilmetionina.ALMACENAMIENTOLa mayor parte de las catecolaminas se encuentran almacenadas en gránulos o vesículas, tantolas células neuronales como de la médula suprarrenal. En las neuronas, los gránulos seconcentran en las varicosidades que existen a lo largo de los axones. La membrana de estosgránulos tiene sistema de transporte que requiere ATP y Mg+2, mediante el cual genera ungradiente de protones hacia el interior vesicular.Desde un punto de vista funcional se encuentra almacenada en dos fracciones o depósitos:una es fácilmente disponible, se sitúa en las proximidades de la membrana presináptica y esliberable en respuesta al impulso nervioso, mientras que la otra es más estable, permaneceanclada a proteínas y se comportaría como sistema de reserva.LIBERACIONEsta etapa se lleva a cabo en terminaciones de nervios simpáticos. El estímulo nerviosoprovoca la liberación de acetilcolina en la terminación preganglionar y la activación dereceptores colinérgicos nicotínicos ocasiona la despolarización en la célula catecolaminérgica,la entrada de Ca+2 y la iniciación del proceso de exocitosis de los gránulos, DBH, ATP, entreotras sustancias.La liberación está sometido a múltiples influencias reguladoras, de carácter facilitador einhibidor. El principal elemento regulador es la misma noradrenalina liberada que actúa sobreautorreceptores situados en la membrana presináptica, del subtipo α2-adrenoceptor, y como
  23. 23. consecuencia inhibe la liberación de más noradrenalina; se trataría de un mecanismo deretroalimentación de gran importancia. La liberación de dopamina también está bajo el controlde autorreceptores específicos (receptores dopaminérgicos D2).PROCESO DE INACTIVACION ENZIMATICALa acción de las catecolaminas recién liberadas finaliza por dos mecanismos principales:inactivación enzimática y captación de carácter neuronal y extraneuronal.Las dos primeras enzimas que intervienen en la metabolización son la catecol-O-metiltransferasa (COMT) y la monoaminooxidasa (MAO). La MAO es una enzima oxidativamitocondrial que actúa en la cadena lateral. Su actividad se centra en la fraccióncitoplasmática de las monoaminas no protegida en el interior de las vesículas. La COMT es unaenzima de la fracción soluble citoplasmática, puede estar asociada a la membrana, pero no seencuentra ligada a las neuronas catecolaminérgicas.La noradrenalina es metilada por la COMT y convertida en normetanefrina. Esta estransformada por la MAO y una deshidrogenasa originando ácido 3-metoxi-4-hidroximandélico. La noradrenalina endógena, es oxidada por la MAO en 3,4-dihidroxifenilglicolaldehído; y sigue un doble camino: a) reduciéndose y convertirse en 3,4-dihidroxifeniletilenglicol (DOPEG), que es metilado por la COMT en 3-metoxi-4-hidroxifeniletilenglicol (MOPEG), o b) sufre otra oxidación por la aldehído deshidrogenasa yconvertirse en ácido 3,4-dihidroximandélico y, posteriormente, en ácido 3-metoxi-4-hidroximandélico. Las catecolaminas circulantes siguen preferentemente la vía oxidativa paraconvertirse en ácido, mientras que las del SNC sufren una reducción en alcohol.CAPTACION CELULAR DEL NEUROTRANSMISOR.La captación puede ser neuronal y extraneuronal a) Captación neuronal. Se lleva a cabo en las terminaciones nerviosas, las cuales captan hasta el 80 % de la noradrenalina recién liberada, reduciendo la cantidad del neurotransmisor capaz de actuar sobre los receptores. Es inhibido por la cocaína, anfetamina y otras aminas, por algunos antidepresivos tricíclicos como imipramina y amitriptilina, y por algunos neurolépticos. La noradrenalina es captada con avidez, pasa al citoplasma y es transportada de nuevo activamente a los gránulos, donde queda disponible para ser liberada de nuevo por el estímulo nervioso. Este sistema, actúa en forma de reciclaje y representa un notable ahorro de transmisor.b) Captación extraneuronal. Otras células no neuronales captan también la noradrenalina yotras aminas por un sistema que posee menor afinidad por las catecolaminas.El transporte es también activo, pero difícilmente saturable. Es inhibido por los metabolitosmetilados, por la fenoxibenzamina y los esteroides.Es más activo para la adrenalina que para la noradrenalina.La amina captada no queda almacenada, sino que es posteriormente metabolizada por la MAOo por la COMT.
  24. 24. TRANSMISION ADRENERGICA.Las neuronas adrenérgicas transportan una molécula precursora al interior dela terminaciónnerviosa, para sintetizar el neurotransmisor y almacenarlo en vesículas, la síntesis de lostransmisores adrenérgicos es mas compleja. En la medula suprarrenal y en ciertas áreas delencéfalo, la noradrenalina se convierte en adrenalina. Varios procesos importantes en laterminal nerviosa noradrenérgica son sitios potenciales de acción de fármacos.La conversión de tirosina en dopa, es el paso limitante de la velocidad en la síntesis denoradrenalina. Puede ser inhibido por el análogo de la tirosina denominado metirosina. Unportador de alta afinidad que transporta catecolaminas, situado en la pared de la vesícula dealmacenamiento, puede ser inhibido por alcaloides de reserpina. Se produce una disminuciónen las reservas de transmisor. El transportador de la noradrenalina y moléculas similares alinterior del citoplasma celular, puede ser inhibido por cocaína y antidepresivos tricíclicos,produciendo un incremento en la actividad del transmisor en la hendidura sináptica.La liberación de la reserva vesicular a partir de las terminaciones nerviosas noradrenérgicas essimilar al proceso dependiente de Ca+2.Noradrenalina y adrenalina pueden ser metabolizadas por varias enzimas. Debido a la altaactividad de la monoaminooxidasa en las mitocondrias de la terminal nerviosa, hay unrecambio significativo de noradrenalina aun en la terminal en reposo. Las terminación de latransmisión noradrenérgica es resultado de varios procesos, incluyendo difusión simple apartir del sitio receptor y recaptación interior de la terminal nerviosa (captación 1) o en eltejido glialperisináptico o las células musculares lisas (captación 2).Receptores adrenérgicos y dopaminérgicosLas funciones de la noradrenalina son el mantenimiento del tono simpático normal y el ajustede la dinámica circulatoria. La adrenalina es la hormona de las emergencias; estimula elmetabolismo y acelera el flujo sanguíneo de los músculos esqueléticos, preparando alindividuo para la huida o la lucha.La dopamina se localiza en ciertas áreas del SNC, donde actúa como transmisor importante.También es el precursor de la noradrenalina y adrenalina en otros lugares.Son glucoproteínas de membrana, cuyas cadenas polipeptídicas poseen secuencias fuera de lacélula (terminal-NH2), en la membrana celular (siete hélices transmembrana) y en elcitoplasma (terminal-COOH).Estas estructuras poseen, por un lado, los grupos funcionales para fijar agonistas y, por el otro,los encargados de activar la transducción de señales a través de proteínas G.Ahlquist en 1948 clasificó los receptores adrenérgicos en dos clases, α y β.Los receptores se los clasifica según su orden de potencia:Receptores α(α-adrenoceptores):Adrenalina> noradrenalina >>isoprenalina.
  25. 25. Receptores β (β-adrenoceptores):Isoprenalina> adrenalina > noradrenalina.Más tarde, se confirmó la existencia de estos receptores por la aparición de fármacosantagonistas que bloquean de una manera selectiva las acciones α(ergotamina yfenoxibenzamina) o las β(dicloroisoprenalina y propranolol).La contracción del músculo liso es causada por la activación de receptores α, mientras que larelajación del músculo liso o la activación cardíaca se deben a la activación de receptores β. Sesubdividen con base en su selectividad por agonistas y antagonistas.Los receptores alfa controlan funciones como la vasocontriccion, midriasis y relajaciónintestinal. La fenilefrina y metoxamina actúa sobre los receptores alfa y para eliminar susefectos son utilizados bloqueadores alfa adrenérgicos como lafentolamina ofenoxibenzamina.Los receptores beta controlan funciones como vasodilatación, aumento de la frecuenciacardiaca, relajación bronquial y relajación intestinal. Isoproterenol es un agonista beta y susacciones son bloqueadas por el propanolol un agente bloqueador beta adrenérgico.Aunque los receptores alfa controlan la mayor parte de la vasoconstricción y sonpostsinápticos, también existen receptores alfa presinápticos que inhiben la liberación de lanoradrenalina, además, controlan otros efectos como la liberación de insulina por la glucosa yla hipertensión intestinal.Esto condujo una subdivisión de los receptores alfa 1 y alfa 2. Los alfa 2 son más susceptibles alos agonistas adrenalina, noradrenalina, metoxamina y fenilefrina.Los receptores alfa 1 se llevan a cabo la contracción del musculo liso de la unión neuromotoray los alfa 2 se encuentran en las neuronas presinápticas.Los receptores beta se subdividen en beta 1, beta 2 y beta 3. Los receptores beta 1 controlanlos efectos sobre el corazón, los beta 2 controlan la broncodilatación y vasodilataciónadrenérgica, son especialmente útiles para el tratamiento del asma y para prevenir el partoprematuro, los receptores beta 3 participan en el metabolismo de lípidos.La dopamina es una catecolamina endógena produce una diversidad de efectos biológicos queson mediados por interacciones sobre los receptores dopaminérgicos en vasos sanguíneosmesentéricos y renales donde produce vasodilatación selectiva, y es antagonizada porhaloperidol y las fenotiacinas. Además actúa sobre los receptores beta uno en el corazóndonde su acción es bloqueada por el propanolol. Esta catecolamina se encuentra localizada enciertas áreas del SNC.A dos mayores actúa también sobre vasos sanguíneos periféricos en los que producevasoconstricción y su acción es antagonizada por la fentolamina. Se han identificado subtiposde receptores dopaminérgicos farmacológicamente distintos, denominados D1, D2, D4 y D5.
  26. 26. Las funciones de la noradrenalina son el mantenimiento del tono simpático normal y el ajustede la dinámica circulatoria. La adrenalina es la hormona de las emergencias; estimula elmetabolismo y acelera el flujo sanguíneo de los músculos esqueléticos, preparando alindividuo para la huida o la lucha.La dopamina es el precursor de la noradrenalina y adrenalina en otros lugares.Mecanismos de activación β-adrenérgicaEl β-adrenoceptor es uno de los receptores asociados al sistema de la adenililciclasa, situadoen la membrana celular. Cuando un agonista β ocupa su sitio de reconocimiento acoplado auna proteína Gs, inicia un proceso que termina en la activación de la adenililciclasa, enzimaque estimula la formación de adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) y la consiguiente activaciónde la proteín-cinasaAMPc-dependiente (proteín-cinasa A, PKA), la cual se encargará defosforilar otras proteínas intracelulares, unas de naturaleza enzimática y otras de naturalezaestructural.Mecanismos de activación α-adrenérgica El α1 es un receptor acoplado a la proteína Gq y asociado al sistema de la fosfolipasa C,situado en la membrana celular, que provoca la formación de dos moduladores: elinositoltrifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG). Así, la respuesta molecular se caracterizaprincipalmente por el aumento y la movilización de Ca+2 intracelular en determinadasestructuras.Mecanismo de activación dopaminérgicaEl receptor D1 típicamente se relaciona con la estimulación de la adenililciclasa, como larelajación del musculo liso inducida por receptores D1 se debe a la acumulación de AMPc enlos lechos vasculares, donde la dopamina es un vasodilatador. Los receptores D2 inhiben laactividad de la adenililciclasa, abren los conductos de potasio y disminuyen la entrada decalcio.Fármacos estimulantes de la transmisiónEl sistema nervioso simpático es un importante regulador de las actividades de órganos comocorazón, especialmente en las respuestas al estrés. Los efectos finales de la estimulaciónsimpática son mediados por la liberación de noradrenalina a partir de terminaciones nerviosasque activan los adrenoceptores en sitios postsimpáticos. En respuesta al estrés, la medulasuprarrenal libera adrenalina, la cual es transportada en la sangre a los tejidos blanco.Es de esperar que los fármacos que simulan la acción de la adrenalina o noradrenalina, lossimpatomiméticos, tengan una amplia gama de efectos.El sistema nervioso simpático es un importante regulador de las actividades de órganos comocorazón, especialmente en las respuestas al estrés. Los efectos finales de la estimulaciónsimpática son mediados por la liberación de noradrenalina a partir de terminaciones nerviosasque activan los adrenoceptores en sitios postsimpáticos. En respuesta al estrés, la medulasuprarrenal libera adrenalina, la cual es transportada en la sangre a los tejidos blanco.
  27. 27. Es de esperar que los fármacos que simulan la acción de la adrenalina o noradrenalina, lossimpatomiméticos, tengan una amplia gama de efectos. Estos fármacos actúan de modo directo, es decir, interactúan directamente conadrenoceptores y los activan. Y los que actúan de modo indirectamente, sus accionesdependen de la liberación de catecolaminas endógenas. Estos fármacos pueden tener uno dedos mecanismos distintos: 1) desplazamiento de catecolaminas almacenadas a partir de laterminación nerviosa adrenérgica (anfetaminas y tiramina) o 2) inhibición de la recaptación decatecolaminas ya liberadas (cocaína y antidepresivos tricíclicos).RELACION ESTRUTURA ACTIVIDADLa feniletilamina es considerada el prototipo de los fármacos simpatomiméticos. Estecompuesto se compone de un anillo bencénico con una cadena lateral de etilamina.Depende de las sustituciones que se hagan en el anillo aromático, cadena lateral y el grupoamino.SUSTITUCION EN ANILLO BENCENICO.Los compuestos difenólicos (grupo –OH en posición 3 y 4) o catecolaminas presentan actividadalfa y beta máximos.Los compuestos monofenólicos o ausentes de -OH en el C3 pueden reducir la potencia de losfármacos (adrenalina es más potente que la fenilefrina, en la actividad alfa es menor y beta escasi insignificante).La ausencia de uno o ambos grupos de -OH aumentan la biodisponibilidad y prolonga eltiempo de acción. Protege de la acción COMT.La ausencia de los dos OH (no catecólicos), incrementa la distribución de la molécula al sistemanervioso central. Ejemplo: efedrina y anfetaminas. Son activas por vía oral, tienen acciónprolongada y producen efectos en el sistema nervioso central.Sustitución en la cadena lateralPara una mayor actividad deben de ser dos átomos de carbono.Las sustituciones en el carbono alfa bloquean la acción por la MAO, prolongando la acción delcompuesto en especial de los no catecólicos (efedrina y anfetaminas). Los compuestos son unmetilo en esta posición seles llama fenilisopropalaminas. Poseen mayor capacidad paradesplazar a las catecolaminas delos sitios de almacenamiento en los nervios noradrenérgicos,son SIMPATICOMIMETICOS de acción indirecta.Si la cadena aumenta el número de átomos de carbono, la actividad disminuye pero apareceun efecto broncodilatador.El OH de carbono beta hace que los compuestos sean menos volátiles, si este se convierte enacetona pierde su actividad.
  28. 28. Los agonistas de acción directa suelen tener este grupo beta hidroxilo el cual puede serimportante para el almacenamiento de aminas simpaticomiméticas en vesículas neurales.SUSTITUCION DEL GRUPO AMINO.Al aumentar el tamaño de los sustituyentes, incrementan la actividad de los receptores beta(metilo en la noradrenalina dan como resultado la adrenalina incrementando la actividad enlos receptores beta 2).La actividad aumenta más aun si se sustituye por un isopropilo (isoproterenol).En general los agonistas beta 2 selectivos requieren un sustituyente grande en el grupo amino.Cuanto mas grande sea menor es la actividad en los receptores alfa.EFECTOS FARMACOLOGICOS.Vasoconstrictor: mezclado con los anestésicos locales retrasa la absorción y limita los efectos auna zona determinada con el fin de prolongar su acción y reducir las reacciones secundarias.Vasoconstrictor periférico: actúa sobre los vasos sanguíneos de la piel, mucosa, nariz, faringe,en los cuales actúa como hemostático, detiene el flujo sanguíneo superficial, pero no de losvasos mayores o venas.Descongestionante nasal: aplicado tópicamente en forma de pomada, presenta la desventajaque por tiempo prolongado causa escozor y sequedad de la mucosa, y como disminuye el riegosanguíneo atrofia dicha mucosa, se usa en casos de rinitis alérgica, sinusitis y coriza aguda.Midriático: produce dilatación intensa pero de corta duración. Indicado para llevar a cabo unexamen adecuado de fondo del ojo y en el tratamiento del glaucoma en donde disminuye lapresión intraocular y disminuye la producción de humor acuoso.Broncodilatador: produce dilatación de bronquios en caso de que estén contraídos por asmabronquial, histamina, metacolina, etc.Cardiaco: como estimulante del miocardio lo que produce un aumento de la frecuenciacardiaca, se puede inyectar directamente sobre el corazón en caso de asistolia aunque elmasaje cardiaco esta imponiéndose cada día más.Simpatomiméticos de acción directaFármacos de acción mixtaAdrenalina (epinefrina) actúa sobre los receptores alfa y beta, esta indicado para eltratamiento del asma(de urgencia), shock anafiláctico, paro cardiaco es un estimulantecardiaco muy potente, el aumento de la presión arterial se debe a sus acciones inotrópicas ycronotropicas positivo sobre el corazón. Se utiliza en combinación con anestésicos locales. Esla hormona principal de la medula suprarrenal. Sus efectos adversos son hipertensión arterial,vasoconstricción, taquicardia y arritmia. Es administrado vía IM o SC, debido a su escasaabsorción por vía oral. Se elimina rápidamente del organismo y es metabolizado por MAO yCOMT. Su semivida es de 2 minutos.
  29. 29. Noradrenalina (levarterenol, norepinefrina) actúa sobre los receptores alfa y beta, su funciónes como transmisor en las neuronas simpáticas postganglionares y en el SNC. Es la hormona dela médula suprarrenal, no es utilizado clínicamente. Sus efectos adversos son hipertensiónarterial, vasoconstricción, taquicardia y arritmia. La noradrenalina presenta una escasaabsorción por vía oral. Se elimina rápidamente del organismo y es metabolizado por MAO yCOMT. Su vida media es de 2 minutos.Isoproterenol (isoprenalina) es un agonista mixto fue utilizado en el tratamiento del asma, esun vasodilatador muy potente, debido a que los efectos adversos que se presenta sontaquicardias y arritmias ya no es tan utilizado clínicamente. Participa en la captación detransmisores en algunos tejidos seguida de una inactivación por COMT. Su vida media es de 2horas.Dopamina el precursor metabólico intermedio de la noradrenalina, activa a los receptores D1produciendo vasodilatación. La activación de los receptores D2 presinápticos suprimen laliberación de noradrenalina. Además, activa los receptores beta 1 en el corazón. La dopaminaactiva receptores alfa vasculares, provocando vasoconstricción.Ibopamina es un éster de ácido butírico de la metildopamina (epinina) y es activo vía oral,presenta efectos farmacológicos similares que la dopamina.Fármacos Agonistas alfa 1 selectivosFenilefrina es un agonista alfa 1 es utilizado en la descongestión nasal, sus efectos sonhipertensión arterial y bradicardia. Su administración es intranasal, es metabolizado por MAO.Tiene vida media es muy corta. Es un midriático, descongestivo eficaz y es utilizado paraaumentar la presión arterial.Metoxamina actúa farmacológicamente como la fenilefrina, es un agonista de los receptoresalfa 1 de acción directa. Ocasiona un aumento prolongado de la presión arterial debido a laconstricción, además de ocasionar bradicardia. Es utilizada vía parenteral y en aerosol. Su usoesta limitado a estados de hipotensión. Tiene vida media de 1 hora.Fármacos Agonistas alfa 2 selectivos Clonidina es un agonista parcial alfa 2, es indicado para el tratamiento de hipertensión arterialy migraña, los efectos adversos que se presentan son somnolencia, hipotensión, edema yaumento de peso. Su vía de administración es oral y su vida media es de 12 horas.Oximetazolina es un agonistas alfa 2 de acción directa. Que se emplea como descongestivotópico y provoca constricción de la mucosa nasal. A altas dosis la causa hipotensión.Fármacos Agonistas no selectivosXilometazolina es agonistas alfa de acción directa. Empleado como descongestivo tópico yaque provoca constricción de la mucosa nasal.Fármacos Agonistas beta 1 selectivos
  30. 30. Dobutamina es un agonista beta 1, esta indicado cuando se presenta un shock cardíaco, suefecto adverso arritmias, su vida media es de 2 minutos, es administrado por vía IV.Fármacos Agonistas beta 2 selectivosSalbutamol indicado en el tratamiento del asma y en parto prematuro, puede presentarsetaquicardia, arritmia, temblor, vasodilatación periférica, es administrado vía oral o en aerosol.Su vida media es de 4 horas.Salmeterol indicado en el tratamiento del asma, puede presentarse taquicardia, arritmia,temblor, vasodilatación periférica, su administración es en aerosol. Y tiene una larga duraciónde acción.Terbutalina indicado en el tratamiento del asma, puede presentarse taquicardia, arritmia,temblor, vasodilatación periférica, debido a su escasa absorción oral su administración es enaerosol. Tiene una vida media de 4 horas.Clenbuterol es un fármaco de acción anabólica para incrementar la fuerza muscular su efectosadversos son taquicardia, arritmia, temblor, vasodilatación periférica, su vía de administraciónes oral. Presenta una larga duración de acción. Su uso es ilícito en los deportistas.Fármacos Agonista beta 3 selectivoAun están en desarrollo y su función es para el control de la obesidad.Simpatomiméticos de acción indirectaEstos fármacos solo presentan una acción débil sobre los receptores adrenérgicos, pero separecen a la noradrenalina para ser transportadas a las terminaciones nerviosas. Estosfármacos tienen efectos sobre el SNC, que dependen de su capacidad para liberarnoradrenalina, serotonina y dopamina, de las terminales nerviosas cerebrales. El efecto másimportante del grupo de las anfetaminas es que produce tolerancia y a dosis repetidas causadependencia.Fármacos Agonistas beta 2 selectivosTiramina es un subproducto del metabolismo de la tirosina en el organismo. Participa en laliberación de catecolaminas almacenadas principalmente noradrenalina. Es metabolizada conrapidez por la MAO y es inactiva cuando se ingiere.Fenilpropanolamina es una variante de anfetaminas con efectos débiles sobre el estado deánimo. El uso incontrolado de este fármaco esta relacionado con la hipertensión grave y riesgode infarto o daños al miocardio. Este fármaco es utilizado para perder peso, pero no haypruebas de que el tratamiento con estos fármacos conduzca a una perdida de peso.Efedrina fue el primer fármaco simpatomimético con actividad oral, tiene una altabiodisponibilidad y duración de acción muy prolongada, se excreta por orina sin sufrir cambios,pero su excreción se puede acelerar acidificando la orina. Esta actúa principalmente a travésde la liberación de catecolaminas almacenadas, es un estimulante débil del SNC, es de accióndirecta sobre los receptores beta, no es selectiva. Se utiliza cuando se desea un efecto de
  31. 31. duración prolongada, después de la administración oral. Sus principales aplicaciones son comodescongestionante nasal y agente presor.Sus efectos adversos son hipertensión arterial, taquicardia, insomnio, psicosis aguda porsobredosis y dependencia. Estos fármacos presentan una buena absorción oral, se distribuyelibremente en cerebro. Tienen una vida media de 12 horas, dependiendo el flujo y pH urinario.Son contraindicados cuando se administra un inhibidor de MAO.Fármacos Antagonista de los receptores adrenérgicosLos antagonistas farmacológicos cuyo efecto principal consiste en ocupar el receptor alfa obeta fuera del sistema nervioso central y prevenir su activación por catecolaminas y agonistasrelacionados.Mecanismo de acción de los bloqueadores de receptores alfaLos antagonistas de los receptores alfa pueden ser reversibles o irreversibles en su interaccióncon estos receptores. Los antagonistas reversibles pueden disociarse del receptor alfa,mientras que los irreversibles no. La duración de acción de un antagonista reversible dependede la vida media del fármaco, la velocidad a la que se disocia de su receptor: cuanto más cortaes su vida media, menor será el tiempo necesario para que se disipen los efectos del fármaco.Mientras que los efectos de un antagonista irreversible pueden persistir por mayor tiempodespués de que el medicamento ha sido eliminado.Fármacos antagonistas de acción mixtaLabetalol fármaco alfa y beta bloqueante, aunque clínicamente actúa sobre los receptoresbeta, esta indicado para el tratamiento de hipertensión arterial en la gestación. Sus efectosadversos que se presentan son hipotensión postural y broncoconstricción. Su administraciónes vía oral. Su conjugación se lleva a cabo en el hígado y su vida media es de aproximadamente4 horas.Carvedilol es un bloqueador alfa y beta, esta indicado para el tratamiento de la insuficienciacardiaca e hipertensión arterial, sus efectos adversos son exacerbación de la insuficienciacardiaca e insuficiencia renal. Su vía de administración es oral y el tiempo de vida media es de10 horas aproximadamente.Butoxamina es un antagonista de receptores beta 2 y un agonista débil de receptores alfa.Estos fármacos no tienen aplicación clínica.Fármacos antagonistas alfa 1 selectivosPrazosina fue el primer antagonista alfa 1 selectivo, es utilizado como tratamiento dehipertensión arterial, sus efectos adversos son hipotensión, sofocos, taquicardia, congestiónnasal e impotencia. Su tratamiento vía oral, es metabolizado por el hígado y la vida media esde 4 horas. Doxazosina y terazosina son similares pero de acción más prolongada.
  32. 32. Tamsulosina es un antagonista de los receptor alfa 1, este fármaco es utilizado en eltratamiento de hiperplasia prostática y los efectos adversos son insuficiencia eyaculatoria, suvía de administración es oral y el tiempo de vida media es de aproximadamente 5 horas.Fármacos antagonistas alfa 2 selectivosYohimbina es un alcaloide natural; se han sintetizado varios análogos sintéticos, tales comoidazoxan. Estos fármacos tienen un efecto vasodilatador, neuropatía diabética dolorosa, seafirma que este es un afrodisiaco, pero clínicamente no es utilizado. Sus efectos adversos sonexcitación e hipertensión arterial, su vía de administración es oral, es metabolizado por elhígado y su vida media es de aproximadamente 4 horas.Fármacos antagonistas alfa no selectivosFenoxibenzamina no es especifica para de los receptores alfa adrenérgicos ya que tambiénantagoniza las acciones dela acetilcolina, histamina y serotonina. Tiene una duración de acciónprolongada por lo que se une de forma covalente al receptor. Sus efectos adversos quepresenta son hipotensión, sofocos, taquicardia, congestión nasal e impotencia. Su vía deadministración es oral y tiempo de vida media es de aproximadamente 12 horas.Fármacos antagonistas beta 1Practolol este fármaco indicado en hipertensión arterial, angina, arritmias, sus efectosadversos son broncoconstricción, insuficiencia cardiaca, frialdad de extremidades, astenia,depresión e hipoglucemia, también se puede presentar el síndrome oculomucocutáneo. Vía deadministración es oral. Su semivida es de aproximadamente 4 horas. Este fármaco ha sidoretirado por tu alto grado de toxicidad.Fármacos antagonistas beta no selectivosPropanolol es un antagonista puro que bloquea por igual a receptores beta 1 y beta 2. Estaindicado en el tratamiento de angina de pecho, hipertensión arterial, arritmias cardiacas,ansiedad, temblor y glaucoma. Sus efectos adversos son broncoconstricción, insuficienciacardiaca, frialdad de extremidades, astenia, depresión e hipoglucemia. Vía de administraciónes oral, aproximadamente el 90% del fármaco se une a proteínas plasmáticas, tiene una vidamedia de aproximadamente 4 horas. Timolol presenta las mismas características y es utilizadoen el tratamiento del glaucoma.Fármacos que actúan sobre la síntesis de la adrenalinaMetiltirosina inhibe la tirosinahidroxilasa, utilizado ocasionalmente en el feocromocitoma, suuso ocasiona hipotensión y sedación.Carbidopa inhibe la dopa descarboxilasa, es utilizado como complemento de levodopa paraevitar efectos periféricos, es administrada vía oral.Metildopa es un precursor de un falso transmisor, utilizado en hipertensión arterial en lagestación, sus efectos son hipotensión, somnolencia, diarrea, impotencia y reacciones de
  33. 33. hipersensibilidad. Su absorción vía oral es muy lenta y tiene una semivida de 6 horasaproximadamente.Fármacos que actúan sobre la liberación de la adrenalinaGuanetidina inhibe la liberación de la noradrenalina, causa depleción de ella y puede lesionarirreversiblemente las neuronas noradrenérgica, su uso fue para el tratamiento de lahipertensión arterial pero este ya es obsoleto, sus efectos son hipotensión, somnolencia,diarrea, impotencia, hipertensión arterial con la primera administración y reacciones dehipersensibilidad. Tiene una escasa absorción oral, tiene una semivida de aproximadamente100 horas y los inhibidores de la captación 1 evitan su acción. Betanidina y debrisoquina sonsimilares.Fármacos que actúan sobre la captación de la adrenalinaImipramina bloquea la captación 1 también tiene una acción similar a la atropina. Estaindicado para el tratamiento de la depresión, presenta efectos secundarios atropinicos,arritmias cardiacas en sobredosis, su vía de administración es oral, el 95% de este fármaco seune a las proteínas plasmáticas. Se convierte en un metabolito activo (desmetilimipramina),tiene una semivida de aproximadamente 4 horas. Desipramina y amitriptilina son similares.Cocaína es un anestésico local¸ bloquea la captación 1, es un estimulante del sistema nerviosocentral, raramente es utilizado como anestésico local, debido a sus efectos que causa comohipertensión arterial, excitación, convulsiones, es una droga de abuso que llega a causardependencia, presenta una buena absorción oral.

×