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Plasmodium 2

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Plasmodium 2 Plasmodium 2 Document Transcript

  • CELULAR Y MOLECULARBIOLOGÍA DE PLASMODIUM<br />Los miembros del género Plasmodium son eucariotas microbios. Por lo tanto, la biología celular y molecular de Plasmodium será similar al de otros eucariotas.Una característica única del parásito de la malaria es su estilo de vida intracelular. Debido a su localización intracelular del parásito tiene una relación íntima con su célula huésped, que puede ser descrito en el nivel celular y molecular. En particular, el parásito debe entrar en la célula huésped, y una vez dentro, se modifica la célula huésped. La biología molecular y celular de las interacciones parásito-huésped que participan en estos dos procesos se discutirán.<br />Tabla de contenidos:La invasión de acogida eritrocitosInicial de encuadernación y MSP-1Reorientación y organelos secretoresFormación y Proteínas de unión micronemeParásito de entrada y MotilidadResumenModificación de acogida eritrocitosTiradores y cytoadherenceReceptores de las células endotelialesLa variación antigénicaResumenReferenciasEnlaces<br />HOST invasión celular<br />parásitos de la malaria son miembros de la Apicomplexa. Apicomplexa se caracterizan por una serie de organelos que se encuentran en algunas etapas del ciclo de vida del parásito. Estos organelos, conocidos colectivamente como organelos apicales por su localización en un extremo del parásito, están involucrados en las interacciones entre el parásito y del hospedador. En particular, los organelos apicales han sido implicados en el proceso de invasión celular de acogida. En el caso de Plasmodium, tres formas distintas invasoras han sido identificadas: esporozoito, merozoito, y ookinete (véase  HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/protozoology/notes/mal_lc.html" Plasmodium Ciclo de Vida). La siguiente discusión se centra en la biología celular y la invasión de merozoitos eritrocitos. Las referencias a otros Apicomplexa y Plasmodium esporozoitos se hizo para ilustrar las características comunes.<br />right0Merozoitos rápidamente (aproximadamente 20 segundos) y, específicamente, entre los eritrocitos. Esta especificidad se manifiesta tanto en los eritrocitos como el tipo de célula huésped preferido y para una especie particular de acogida, lo que implica interacciones ligando-receptor. Invasión eritrocitaria es un proceso complicado que es sólo parcialmente comprendido en el nivel molecular y celular ( HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/cmb.html" l " ref_wbg" Gratzer y Dluzewski 1993) . Cuatro pasos distintos en el proceso de invasión puede ser reconocido (la figura):<br />inicial merozoito vinculante<br />reorientación y la deformación de los eritrocitos<br />unión de formación<br />entrada del parásito<br />Merozoito proteínas de superficie y las interacciones huésped-parásito<br />La interacción inicial entre el merozoito eritrocitos y es probablemente una colisión al azar y, presumiblemente, implica interacciones reversibles entre las proteínas en la superficie de merozoitos y el parásito. Varias proteínas de superficie merozoitos se han descrito. La mejor caracterizada es merozoito superficie de la proteína-1 (MSP-1). Las pruebas circunstanciales que implican MSP-1 en la invasión de eritrocitos incluye su distribución uniforme sobre la superficie de merozoitos y la observación de que los anticuerpos contra la MSP-1 inhibe la invasión (titular de 1994). Además,-1No se unen MSP a la banda 3 ( HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/cmb.html" l " ref_vkg" Goel 2003). Sin embargo, un papel para MSP-1 en la invasión no ha sido definitivamente demostrado. Del mismo modo, la proteína circumsporozoito (CSP), probablemente juega un papel en la orientación esporozoitos a los hepatocitos mediante la interacción con la heparina sulfato proteoglicanos ( HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/cmb.html" l " ref_ps" Sinnis y Sim 1997).<br />Otro aspecto interesante de MSP-1 es el procesamiento proteolítico que coincide con la maduración y la invasión de merozoitos (Cooper 1993). Una primera transformación se produce en el momento de la maduración merozite y los resultados en la formación de varios polipéptidos unidos en un complejo de no-covalentes. Una segunda transformación se produce coincidiendo con la invasión de merozoitos en un sitio cerca de la C-terminal. El complejo no covalente de fragmentos de un polipéptido-MSP se desprende de la superficie merozoito siguientes proteólisis y sólo un C-terminal pequeño fragmento se realiza en el eritrocito. Esta pérdida de la MSP-1 complejos pueden correlacionar con la pérdida de la 'fuzzy' abrigo durante la invasión de merozoitos. El fragmento C-terminal se une a la superficie de merozoitos por un ancla de GPI y consta de dos módulos similares a FEAG. -Como los módulos del FEAG se encuentran en una variedad de proteínas y son generalmente implicados en las interacciones proteína-proteína. Una posibilidad es que el procesamiento proteolítico funciones secundarias para exponer la-como módulos FEAG que fortalecen las interacciones entre los merozoitos y eritrocitos. La importancia de la MSP-1 y su tratamiento se infiere de las observaciones siguientes:<br />la vacunación con los módulos de EGF-como puede proteger contra la malaria, y<br />la inhibición de la invasión del merozoito proteolítica procesamiento bloques.<br />El papel exacto (s) que MSP-1 y su juego de procesamiento en el proceso de invasión de merozoitos no se conocen.<br />Reorientación y organelos secretores<br />Apical de organelosPlasmodium merozoitosOrgánuloFormaTamaño (nm)Micronemeelipsoidal40 x 100Rhoptrylágrima300 x 600Gránulos densosesférica120-140<br />Después de unirse a los eritrocitos, el parásito se reorienta para que el " extremo apical del parásito se yuxtapone a la membrana eritrocitaria. Esta reorientación merozoito también coincide con una deformación eritrocitaria transitoria. Antígeno de membrana apical-1 (AMA-1) se ha implicado en esta reorientación (Mitchell, 2004). AMA-1 es una proteína transmembrana localizado en el extremo apical de la merozoito eritrocitos y se une. Los anticuerpos contra la AMA-1 no interferencia con el contacto inicial entre merozoitos y eritrocitos lo que sugiere que la AMA-1 no está involucrado en attachement merozoitos. Sin embargo, los anticuerpos contra la AMA-1 prevenir la reorientación de los merozoitos y así bloquear la invasión de merozoitos.<br />secretora orgánulos especializados se encuentran en el extremo apical de las etapas invasoras de los parásitos apicomplejo.Tres apical orgánulos distintos morfológicamente son detectados por microscopía electrónica: micronemas, roptries, y los gránulos densos (Tabla). gránulos densos que no siempre están incluidas en los organelos apical y probablemente representan una población heterogénea de vesículas secretoras.<br />right0El contenido de los organelos apicales son expulsados como el parásito invade, lo que sugiere que estos orgánulos jugar algún papel en la invasión. Los experimentos en el Toxoplasma gondii indican que la primera micronemas son expulsados y se producen con el contacto inicial entre el parásito y el huésped ( HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/cmb.html" l " ref_vbc" Carruthers y Sibley 1997). Un aumento en la concentración citoplasmática de calcio se asocia con la descarga microneme ( HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/cmb.html" l " ref_vbc2" Carruthers y Sibley 1999), como es típico de la secreción regulada en otros eucariotas.<br />El roptries son dados de alta inmediatamente después de la micronemas y la liberación de su contenido se correlacionan con la formación de la vacuola parasitófora.<br />gránulos densos contenidos son liberados después de que el parásito ha completado su entrada, y por lo tanto, suelen ser implicado en la modificación de la célula huésped. Por ejemplo, RESA se localiza en los gránulos densos en merozoitos y es transportado a la membrana eritrocitaria de acogida poco después de la invasión de merozoitos ( HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/cmb.html" l " ref_jgc" Culvenor 1.991). Sin embargo, como proteasas, subtilisina, que están implicados en el procesamiento proteolítico secundaria de MSP-1 (discutido anteriormente), también se han localizado en Plasmodium gránulos densos ( HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/cmb.html" l " ref_mjb" Blackman 1998,  HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/cmb.html" l " ref_jcb" Barale 1999). Si MSP-1 de procesamiento es catalizada por estas proteasas, por lo menos algunos gránulos densos debe ser dado de alta en el momento de la invasión.<br />Interacciones específicas y formación de conexiones<br />A raíz de la reorientación merozoitos y descarga microneme se forma una unión entre el parásito y la célula huésped. Presumiblemente, las proteínas microneme son importantes para la formación de conexiones. Las proteínas localizadas en el micromenes incluyen:<br />EBA-175, un 175 kDa 'unión al antígeno de eritrocitos de P. falciparum<br />DAP-proteína de unión Duffy de P. P. vivax y P. knowlesi<br />SSP2, Plasmodium proteína de la superficie esporozoito-2. También conocido como TRAP (relacionados adhesiva proteína trombospondina-).<br />Las proteínas con homología a SSP2/TRAP de Toxoplasma (MIC2), Eimeria (Etp100)y Cryptosporidium<br />CTRP, y TRAMPA relacionados con la proteína circumsporozoito de Plasmodium que se encuentran en la etapa de ookinete<br />Receptor / ligandoEspeciesAnfitrión del receptorMerozoito ligandoP. falciparumglucoforinas (ácido siálico)EBA-175P. vivax, P. knowlesiAntígeno DuffyPAD<br />De particular interés son EBA-175 y PAD , que reconocen los residuos de ácido siálico de la  HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/defs.html" l " gp" glucoforinas y el antígeno Duffy, respectivamente (Tabla). En otras palabras, estas proteínas del parásito probablemente están involucrados en -ligando del receptor de las interacciones con las proteínas expuestas en la superficie eritrocitaria. La interrupción de la gen-175 resultados EBA en la conmutación parásito de un ácido siálico que dependen de la vía a un ácido siálico independiente de la vía (Reed, 2000), lo que indica que hay una cierta redundancia en lo que respecta a las interacciones ligando-receptor.<br />Comparación de las secuencias de la EBA-175 y PAD revelan conserva las características estructurales. Estos incluyen dominios transmembrana y dominios de unión del receptor (Figura, modificado a partir de Adams, 1992). La actividad de los receptores de unión ha sido asignado a un dominio en el que los aminoácidos aromáticos y se conservan los residuos de cisteína entre las especies (área azul en la figura). Este dominio de unión putativo se duplica en EBA-175. La topografía del dominio transmembrana es coherente con el parásito ligandos que proteínas de la membrana integral con el dominio de unión a los receptores expuestos en la superficie de merozoitos microneme después del alta.<br />El microneme otras proteínas en la " trampa de la familia también han sido implicados en la locomoción y / o la invasión celular ( HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/cmb.html" l " ref_fmt" Tomley Soldati y 2001). Todas estas proteínas tienen dominios que están presuntamente involucrados en las células de adhesión celular, así como-terminal de la señal secuencias de N y de la membrana dominios trans en su extremo C-terminal.<br />Micrografía de Aikawa et al (1978) J. Biol de la célula. 77:72<br />En resumen:<br />una unión de electrones de alta densidad (flecha) se forma entre el extremo apical de la membrana de los eritrocitos y merozoitos de acogida inmediatamente después de la reorientación<br />formación de la unión estrecha y la liberación microneme ocurren en aproximadamente el mismo tiempo<br />proteínas localizadas en el micronemas unen a receptores en la superficie de los eritrocitos<br />Estas observaciones sugieren que la unión representa una fuerte conexión entre los eritrocitos y los merozoitos que está mediada por las interacciones ligando-receptor. formación de la salida puede ser iniciado por la descarga microneme que expone los dominios de unión a los receptores de los ligandos del parásito.Este mecanismo para iniciar una estrecha interacción huésped-parásito es probablemente similar en otras etapas invasoras de los parásitos apicomplejo.<br />Parásito de entrada<br />parásitos apicomplejo activamente invadir las células del huésped y la entrada no se debe a la absorción o la fagocitosis por la célula huésped. Esto es particularmente evidente en el caso de los eritrocitos, que no tiene capacidad fagocítica. Además, la membrana de los eritrocitos tiene una de 2 dimensiones  HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/defs.html" l " sub" citoesqueleto submembrane que se opone a la endocitosis. Por lo tanto, el impulso para la formación de la vacuola parasitófora debe venir del parásito.<br />proteínas de la membrana eritrocitaria se redistribuyen en el momento de la formación de salida para que el área de contacto está libre de proteínas de la membrana eritrocitaria. Una proteasa serina merozoitos que rompe los eritrocitos banda 3 se ha descrito (Braun-Breton 1993). Debido a la banda de papel crucial 3 juega en la homeostasis del esqueleto submembrane, su degradación podría resultar en una alteración localizada del citoesqueleto.<br />Micrografía de Aikawa et al (1978) J. Biol de la célula. 77:72<br />Un incipiente membrana vacuolar parasitófora (PVM) se forma en el área de unión. Esta invaginación de membrana es probable que proceden tanto de la membrana de acogida y los componentes del parásito y se expande a medida que el parásito entra en el eritrocito. Las conexiones entre el roptries y PVM naciente a veces se observa (flecha). Además, el contenido de la roptries suelen laminar (es decir, de varias capas) y algunas proteínas de las membranas rhoptry se localizan en la raíz de la invasión PVM, lo que sugiere que el roptries función en la formación de PVM (Sam-Yellowe 1996).<br />falta roptries ookinetes y no forman una vacuola parasitófora en el intestino medio del mosquito células epiteliales. El ookinetes rápidamente pasan a través de las células epiteliales y causan grandes daños a medida que la cabeza hacia la lámina basal (Han 2000,  HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/cmb.html" l " ref_hz" Ziegler, 2000). Del mismo modo, los esporozoitos pueden entrar y salir sin ser sometidos a los hepatocitos esquizogonia exoeritrocítica. Los parásitos que no sean objeto esquizogonia son libres en el citoplasma de acogida, mientras que los sometidos a la esquizogonia se incluyen dentro de un PVM (Mota, 2001). Estas observaciones sugieren que el PVM es necesario para el desarrollo intracelular y no es necesario para el proceso de invasión celular de acogida. A medida que el parasitófora vacuola incipiente, se está formando, la unión (denotado con C en la figura) entre el parásito y el huésped se convierte en forma de anillo y el parásito parece que se mueve a través de este anillo al entrar en la vacuola parasitófora en expansión.<br />parásitos apicomplejo activamente invadir las células del huésped y la entrada no se debe a la absorción o la fagocitosis por la célula huésped. Además, el zoítos son a menudo las formas móviles que que se arrastran a lo largo del sustrato por un tipo de movilidad a que se refiere como " la motilidad de deslizamiento" . motilidad Delta, como la invasión, también implica la liberación de adhesinas micronemas, el apego al sustrato, y una nivelación de las adhesinas en el extremo posterior de la zoite. Una diferencia entre la motilidad de deslizamiento y la invasión es que el micronemas debe ser continua en libertad ya que el organismo está en movimiento. Por lo tanto, la motilidad de deslizamiento no implica este pequeño movimiento de conexiones relativamente, sino una formación continua de nuevos empalmes entre los zoite y el sustrato. Además, las adhesinas se escinden de la superficie de la zoite como las adherencias llegar a la parte posterior de la zoite y un rastro de las moléculas adhesivas se quedan detrás de la zoite en movimiento sobre el sustrato. Sin embargo, el mecanismo de la motilidad y la invasión son muy similares y por lo tanto, durante la invasión del parásito, literalmente, se mete en la célula huésped a través de la unión en movimiento.Además, algunos apicomplexans utilizar este tipo de movilidad para escapar de las células y puede atravesar las barreras biológicas de las células que entran y salen.<br />right0modelo actual de la proteína que conduce del motor complejo deslizamiento motilidad. Desde Soldati et al (2004) opinión actual en la biología de la célula 16,32-40.<br />Citocalasinas impidan la entrada de merozoitos, pero no apego. Esto sugiere que la inhibición de la fuerza necesaria para la invasión de parásitos se basa en los elementos del citoesqueleto de actina-miosina. La capacidad de la miosina para generar fuerza está bien caracterizado (por ejemplo, la contracción muscular). Un miosina única de los Apicomplexa ha sido identificado y localizado en el complejo de la membrana interna ( HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/cmb.html" l " ref_sk" Kappe 2004). Este miosina es parte de un complejo motor que está vinculada a las adhesinas (Figura). Los miembros de la familia TRAMPA y adhesinas otros tienen un dominio citoplásmico conservado.Este dominio citoplasmático está relacionada con los filamentos de actina corta a través de aldolasa. Los filamentos de actina y miosina se orientan en el espacio entre el complejo de la membrana interna y la membrana de plasma para que la miosina impulsa los filamentos de actina hacia la parte posterior de la zoite. La miosina se ancla en el complejo de la membrana interna y no se mueve. Por lo tanto, las adhesinas transmembrana se extraen a través de la  HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/defs.html" l " mem" bicapa lipídica de líquido de la membrana plasmática, debido a su asociación con los filamentos de actina. Así, el complejo de adhesinas y filamentos de actina se transporta hacia la parte posterior de la célula. Desde las adhesinas están o complejos con receptores en la célula huésped o bien unido al sustrato, el resultado neto es un movimiento hacia adelante de la zoite. Cuando las adhesinas llegar al extremo posterior del parásito son proteolyitcally troceados y se desprenden de la superficie zoite.<br />Resumen<br />invasión de merozoitos es un proceso complejo y ordenado. Un modelo tentativo de la invasión de merozoitos incluye:<br />merozoito vinculante inicial implica interacciones reversibles entre las proteínas de la superficie y el merozoito erythrocyte.The acogida papel exacto de proteínas de superficie MSP1 y otros merozoitos no se conocen.<br />Reorientación de los resultados de un mecanismo desconocido en el extremo apical de los merozoitos que se yuxtapone a la membrana eritrocitaria.<br />Aprobación de la gestión de la micronemas es coincidente con la formación de una unión estrecha entre el huésped y el parásito. La unión estrecha está mediada por las interacciones ligando-receptor entre las proteínas de la superficie de los eritrocitos y intergral proteínas de la membrana del parásito expuestos por la descarga microneme.<br />Localizada de compensación del citoesqueleto submembrane eritrocitos y la formación de la vacuola parasitófora incipiente. formación de PVM se correlaciona con la aprobación de la gestión de la roptries.<br />Movimiento de los merozoitos a través de la unión estrecha en forma de anillo formado por el receptor / complejo ligando. La fuerza es generada por los motores de la miosina asociada con el parásito través de la membrana ligandos en movimiento a lo largo de los filamentos de actina en el parásito.<br />Clausura de la PVM y de la membrana eritrocitaria.<br />Muchas proteínas que intervienen en el proceso de invasión han sido identificados. Sin embargo, aún queda mucho por aprender sobre la biología celular y molecular de la invasión de merozoitos. (Comentarios recientes:  HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/cmb.html" l " ref_ji" Iyer 2007,  HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/cmb.html" l " ref_jb" Baum 2008)<br />MODIFICACIÓN DE ACOGIDA ERITROCITOS<br />Una vez dentro de los hematíes, el parásito pasa por una fase trófica seguida de la fase de replicación. Durante este período intraeritrocitaria, el parásito modifica el host para que sea un hábitat propicio más. Por ejemplo, la membrana de los eritrocitos se hace más permeable a los pequeños metabolitos de peso molecular, probablemente reflejando las necesidades de una creciente parásito activa (véase Absorción y permeabilidad).<br />Otra modificación de la célula se refiere a la acogida cytoadherence de P. falciparumeritrocitos infectados a las células endoteliales y el secuestro como resultado de los parásitos adultos en los capilares y vénulas post capilares. Este secuestro probablemente conduce a alteraciones en la microcirculación y trastornos metabólicos que podrían ser responsables de muchas de las manifestaciones de la malaria por P. falciparum grave (ver patogénesis). El cytoadherence confiere a las células endoteliales por lo menos dos ventajas para el parásito: 1) un ambiente de microaerofilia que es más adecuado para el metabolismo de los parásitos, y 2) evitar la destrucción y posterior bazo.<br />Tiradores y cytoadherence<br />Una alteración estructural importante de los eritrocitos de acogida son densas salientes de electrones, o 'tiradores', en la membrana eritrocitaria de P.falciparumlas células infectadas. Los mandos son inducidos por el parásito y varias proteínas del parásito se asocian con las perillas ( HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/cmb.html" l " ref_kwd1" Deitsch y Wellems 1996).Dos proteínas que podrían participar en la formación de mando o afectar a los eritrocitos de acogida citoesqueleto submembrane e inducir indirectamente la formación de mando son el mando asociada ricos en proteínas histidina (KAHRP) y proteínas de la membrana eritrocitaria-2 (PfEmp2), también llamado MESA. Ni KAHRP ni PfEmp2 están expuestos en la superficie externa de los hematíes, pero se localizan en la cara citoplasmática de la membrana del huésped (la figura).Su papel exacto en la formación de mando no se conocen, pero puede implicar la reorganización del  HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/defs.html" l " sub" citoesqueleto submembrane.<br />Los mandos se cree que juegan un papel en el secuestro de eritrocitos infectados, ya que son puntos de contacto entre los eritrocitos infectados y las células endoteliales vasculares y especies de parásitos que expresan las perillas de exponer los más altos niveles de retención. Además, la alteración de los resultados KAHRP en la pérdida de botones y la capacidad de cytoadhere bajo condiciones de flujo ( HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/cmb.html" l " ref_bsc" Crabb 1997). Una proteína polimórfica, llamado PfEmp1, también se ha localizado a los mandos y se expone en la superficie del parásito. La translocación de PfEmp1 a la superficie de eritrocitos depende en parte de otra proteína asociada a la membrana eritrocitaria llamado PfEMP3 ( HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/cmb.html" l " ref_jgw" Waterkeyn 2000). PfEmp1 probablemente funciona como un ligando que se une a los receptores en las células endoteliales de acogida. Otros cytoadherence propuesta  HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/defs.html" l " ligand" ligandos incluyen una modificación de la banda-3, llamado pfalhesin (Sherman 1.995), sequestrin, rifins y clag9 (Craig y Scherf 2001).<br />right0PfEmp1 es un miembro de la var familia de genes (Smith 2001). El 40-50 var genes presentan un alto grado de variabilidad, pero tienen una estructura general similar (Figura). PfEmp1 tiene un extracelular N-terminal de dominio general, una región transmembrana y un dominio intracelular terminal-C. La región C-terminal se conserva entre los miembros de la var familia y se cree que el ancla PfEmp1 al citoesqueleto submembrane eritrocitos. En particular, este dominio C-terminal ácida puede interactuar con los KAHRP básicos de la perilla ( HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/cmb.html" l " ref_klw" Waller 1999), así como espectrina y actina (Oh, 2000).<br />El dominio extracelular se caracteriza por 1-5 copias de Duffy vinculante como (DBL) dominios. Estos dominios DBL son similares a la región de unión a los receptores de los ligandos que participan en la invasión de merozoitos (discutido anteriormente). Los dominios DBL presentan un espaciamiento conservadas de e hidrofóbicas residuos de cisteína, pero por lo demás muestran homología poco. El análisis filogenético indica que hay cinco clases distintas (designado como , , , , y ) de los dominios de DBL (Smith 2001). El DBL primero es siempre el mismo tipo (designado ) y esto es seguido por una rica región-cisteína entre dominios (CIDR). Un número variable de DBL en diversos órdenes que el resto del dominio extracelular dePfEMP-1.<br />Receptores de las células endoteliales<br />Posibles receptores identificadosmediante ensayos in vitro enlaceCD36Ig SuperfamiliaICAM1VCAM1PECAM1El sulfato de condroitinaheparán sulfatoEl ácido hialurónicoE-selectinatrombospondinaRosetas ligandosCR-1grupo sanguíneo A AGglicosaminoglicano<br />Varios posibles endotelial receptores (véase el recuadro) han sido identificados por pruebas de la capacidad de los eritrocitos infectados de obligar en los ensayos de adherencia estática ( HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/cmb.html" l " ref_jgb1" Beeson y Brown, 2002). Uno de los más caracterizados de ellos es CD36, una proteína de membrana integral kDa 88 que se encuentran en los monocitos, plaquetas y células endoteliales. eritrocitos infectados y de la mayoría de los parásitos aislados se unen a CD36 y el dominio de unión se ha localizado en el CIDR de PfEmp1 (véase la figura). Sin embargo, CD36 no se ha detectado en las células endoteliales de los vasos sanguíneos cerebrales y parásitos de los aislados clínicos tienden a adherirse tanto a CD36 y la molécula de adhesión intracelular-1 (ICAM1). ICAM1 es un miembro de la  HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/defs.html" l " Ig" superfamilia de las inmunoglobulinas y funciones en las células de adhesión celular. Además, el secuestro de eritrocitos infectados y de expresión ICAM1 ha sido co-localizadas en el cerebro (Turner, 1994).<br />Condroitín sulfato A (CSA) ha sido implicado en el cytoadherence dentro de la placenta y puede contribuir a los efectos adversos deP. falciparum durante el embarazo. El papel de algunos de los receptores potenciales de otros no está clara. Por ejemplo, la adhesión a la trombospondina presenta una baja afinidad y no admiten el enlace bajo condiciones de flujo. Enlazar a VCAM1, PECAM1 y E- HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/defs.html" l " selectin" selectina parece ser poco común y preguntas acerca de su expresión constitutiva en las células endoteliales se han planteado. Sin embargo, cytoadherence podría implicar múltiples receptores / interacciones ligando.<br />Rosetas es otro fenómeno adhesivo mostrada por P. falciparumeritrocitos infectados. eritrocitos infectados y de algunos parásitos aislados se unen mutiple eritrocitos infectados y PfEmp1 parece tener un papel en al menos algunas rosetas. receptores posibles son complemento del receptor-1 (CR1), antígeno de grupo sanguíneo A, o glicosaminoglicanos restos no identificados en un proteoglicanos. (Véase la figura que representa posibles interacciones ligando-receptor que participan en rosetas en otra página web.)<br />Vinculante fenotiposDominioDel receptorCIDRCD36DBLrosetasDBLICAM-1DBLCSA<br />Los diferentes tipos de dominios DBL y CIDR (discutido anteriormente) se unen a diferentes receptores de las células endoteliales (Smith 2001; Craig y Scherf 2001). Por ejemplo, DBL, que comprende el primer dominio, se une a muchos de los receptors asociadas con rosetas. La unión de la CIDR para CD36 puede explicar por la abundancia de esta unión fenotipo particular entre los parásitos aislados.<br />(Una página web montada por Hagai Ginsburg contiene cifras detalladas que representan muchos aspectos de la interacción parásito-huésped, entre ellas: la composición de mando y las interacciones ligando-receptor,  HYPERLINK " http://sites.huji.ac.il/malaria/maps/PfEMP1.html" Pf-una estructura de EMP y especificidades de unión,la célula endotelial receptores y rosetas. Sherman et al (2003) ha revisado los mecanismos de cytoadherence.)<br />La variación antigénica<br />right0La codificación de la cytoadherence ligando por una familia de genes polimórficos altamente presenta una paradoja en que los receptores / ligando interacciones son generalmente considerados muy específicos. Curiosamente, la selección de cytoadherent resultado fenotipos diferentes en un cambio concomitante en el tipo de superficie antigénica ( HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/cmb.html" l " ref_bab" Biggs, 1992). Del mismo modo, el examen de líneas clonales parásito reveló que los cambios en el tipo de superficie antigénica correlacionados con las diferencias en la unión a CD36 y ICAM1. Por ejemplo, la línea parental (A4) se adhirió igualmente a CD36 y ICAM1, mientras que uno de los derivados de clones A4 (C28) mostraron una marcada preferencia por CD36 (Figura, modificado de Roberts 1992). Enlazar a ICAM1 se selecciona de nuevo por el panorama de los eritrocitos infectados en ICAM1. Los tres clones del parásito (A4, C28, C28-I) mostraron distintos tipos antigénicos como se demuestra por aglutinación con suero hiper-inmune.<br />La expresión de un determinado PfEMP1 se traducirá en un parásito con un fenotipo cytoadherent distintas y esto también puede afectar a la patogénesis y evolución de la enfermedad. Por ejemplo, la unión a la ICAM-1 es generalmente implicados en la patología cerebral. Por lo tanto, los parásitos que expresan una PfEMP1 que se une a ICAM1 pueden ser más propensos a causar malaria cerebral. De hecho, los niveles más altos de la transcripción de determinados var genes se encuentran en los casos de malaria grave en comparación con paludismo no complicado ( HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/cmb.html" l " ref_mr" Rottmann 2006). Del mismo modo, una mayor proporción de cepas que se unen a la CSA se obtienen de la placenta, en comparación con la circulación periférica de cualquiera de las mujeres embarazadas o niños (Figura, modificado a partir de  HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/cmb.html" l " ref_jgb" Beeson 1999). Por otra parte, la malaria placentaria se asocia frecuentemente con niveles más altos de la transcripción de un gen var particular, que se une CSA ( HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/cmb.html" l " ref_mfd" Duffy, 2006). Este fenómeno no se limita a la placenta en que hay una expresión dominante de determinadas var genes en los diferentes tejidos (Figura, de Montgomery, 2007). Esta expresión específica de tejido de determinados var genes implica que los tejidos son diferentes a la selección de diferentes poblaciones de parásitos base en lo particular PfEMP1 se expresa en la superficie de los hematíes infectados.<br />left0Figura, modificado a partir de  HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/cmb.html" l " ref_jgb" Beeson 1999.Muestra la proporción de cepas que se unen a CSA, CD36, o ICAM-1. Eritrocitos infectados se obtuvieron de la placenta, la circulación periférica de la madre, o de la circulación periférica del niño.La figura, de Montgomery 2007. Muestra la proporción de los distintos tipos de PfEMP1 (designados como grupos de 1-6) se expresa en diferentes tejidos (cerebro, pulmón, corazón y bazo) de 3 pacientes diferentes. PM30 murió de anemia por malaria grave. PM32 fue diagnosticado con tanto paludismo cerebral y anemia severa. PM55 fue diagnosticado con sólo la malaria cerebral.<br />Aunque el secuestro ofrece muchas ventajas para el parásito, la expresión de antígenos en la superficie de los hematíes infectados proporciona un objetivo para el sistema inmunológico de acogida. Los contadores de parásito de la respuesta inmune de acogida expresando antigénicamente diferentes PfEmp1 moléculas en la superficie eritrocitaria. Esto permite que el parásito para evitar su aprobación por el sistema inmunológico de acogida, pero aún mantienen el fenotipo cytoadherent. Este cambio antigénico puede ocurrir con tanta frecuencia como el 2% por generación en la ausencia de presión inmune (Roberts 1992). El mecanismo molecular de cambio antigénico no se conoce. La evidencia experimental indica que el mecanismo no está asociado con la transposición de la duplicación en sitios específicos vinculados-expresión que se encuentra en tripanosomas africanos. Sólo un gen var solo se expresa en un momento (, es decir, la exclusión alélica). El-genes expresados no se mantuvo en silencio por las proteínas que se unen a la región promotora. Un gen puede ser activado por el reposicionamiento de un lugar determinado en el núcleo y se asocia con modificación de la cromatina. Este espacio de expresión sólo puede alojar a un activo promotor del gen único. Así, el promotor var es suficiente para el silencio y el mono-alélica transcripción de un alelo PfEMP1 ( HYPERLINK " http://www.tulane.edu/~wiser/malaria/cmb.html" l " ref_tsv" Voss, 2006).<br />Resumen<br />right0El parásito de la malaria modifica los eritrocitos mediante la exportación de proteínas en la célula huésped.<br />Una modificación de este tipo es la expresión de PfEmp1 en la superficie eritrocitaria, que funciona como ligando cytoadherent.<br />La unión de este ligando a los receptores en las células endoteliales de acogida promueve y permite que el secuestro de eritrocitos infectados para evitar el bazo.<br />Numerosos PfEmp1 genes (es decir, la var familia de genes) proporcionan el parásito con un dispositivo para variar el antígeno expresado en la superficie eritrocitaria.<br />Esta variación antigénica también se correlaciona con diferentes fenotipos cytoadherent.<br />REFERENCIAS<br />Adams JH, BKL Sim, SA Dolan, XD Fang, DC Kaslow, LH Miller (1992) Una familia de proteínas de unión a los eritrocitos de los parásitos del paludismo. Natl Acad Actas EE.UU. 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