Doenças desmielinizantes


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  • MS: A Disease of Severe Myelin, Axonal, and Neuronal Losses Neuronal damage is now recognized as a major cause of permanent disability in people with MS. Neuronal degeneration starts early in the disease. The role of axonal demyelination has been recognized for many years as a major and prominent hallmark of MS. In recent years, however, studies have established that early axonal degeneration is also a prominent feature of the disease, and that it correlates with the persistent accumulation of permanent neurologic deficit over time. The incidence of axonal damage and degeneration is known to be highest in actively demyelinating lesions in the presence of inflammation and cytotoxic T cells, but it continues at a “slow burn” (~1/100th the rate in active lesions) seemingly for months or years after the active period has subsided. Curiously, the magnitude of the slow burn appears to be related to the magnitude of the preceding inflammation, as if inflammation triggers a sequence of events that leads slowly to degeneration. Evidence from animal models implicates activated T cells in initiating the pathology of MS. Subsequent injury to the CNS is mediated by T cells, B cells, and macrophages/microglia. Inflammatory components destroy myelin and oligodendrocytes. Inflammation is associated with axonal damage
  • Conventional MRI in MS Clinical Practice In MS, T2 scans are used to evaluate the BOD, that is, the overall volume of lesions. Because of low pathologic specificity, however, the findings from T2 scans do not correlate well with disability. T1 Gd-contrast scans are used to measure disease activity by examining the numbers and volumes of lesions. 1 These scans show only a weak correlation with disability. Hypointensities (black holes 1 ) on T1 precontrast scans show the strongest correlation with progression of disability. 1. Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, Weinshenker BG. Multiple sclerosis. N Engl J Med . 2000;343:938-952.
  • Neuronal Dysfunction Viewed by MRI Atrophy MRI has made it possible to image the MS lesions during life and to monitor various aspects of the lesions as they evolve. 1 Gross brain atrophy can now be detected with great accuracy. Atrophy and several other measures indicate that tissue loss occurs from the earliest stages of the disease and not simply from the time that detectable disability accumulates, which can be later in the disease course. Brain atrophy correlates quite closely with progression, whereas relapse frequency is only weakly related to lesion load, brain atrophy, and the progression of disability.  1. van Walderveen MA, Barkhof F, Pouwels PJ, van Schijndel RA, Polman CH, Castelijns JA. Neuronal damage in T1-hypointense multiple sclerosis lesions demonstrated in vivo using proton magnetic resonance spectroscopy. Ann Neurol . 1999;46:79-87.
  • Histopathologic Correlates of Black Holes T1 Hypointensity Directly Correlates to Degree of Axonal Loss Combined histopathologic and MRI studies have provided the most compelling evidence that marked hypointense T1 lesions reflect severe tissue damage. 1,2 These studies have demonstrated a strong correlation between lesion hypointensity on T1-weighted images and the percentage of residual axons. In the van Waesberghe study, 1 the histopathology of postmortem tissue samples from 17 MS patients was evaluated on the basis of T2-weighted imaging, including NAWM and T1 hypointense lesions. In each sample, MTRs, T1 contrast ratio, myelin, and axonal density was measured. “Postmortem tissue sampling by MRI revealed a range of pathology, illustrating the high sensitivity and low specificity of T2-weighted imaging. T1 hypointensity and MTR were strongly associated with axonal density, emphasizing their role in monitoring progression in multiple sclerosis.” 1 1. van Waesberghe JH, Kamphorst W, De Groot CJ, et al. Axonal loss in multiple sclerosis lesions: magnetic resonance imaging insights into substrates of disability. Ann Neurol. 1999;46:747-754. 2. Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, Weinshenker BG. Multiple sclerosis. N Engl J Med. 2000;343:938-952. Other Studies Histopathology: severe myelin and axon loss. Brück W, Bitsch A, Kolenda H, Brück Y, Stiefel M, Lassmann H. Inflammatory central nervous system demyelination: correlation of magnetic resonance imaging findings with lesion pathology. Ann Neurol. 1997:42:783-793. van Waesberghe JH, Kamphorst W, De Groot CJ, et al. Axonal loss in multiple sclerosis lesions: magnetic resonance imaging insight into substrates of disability. Ann Neurol. 1999;46:747-745. MTI: markedly reduced MTR. van Walderveen MA, Barkhof F, Pouwels PJ, van Schijndel RA, Polman CH, Castelijns JA. Neuronal damage in T1-hypointense multiple sclerosis lesions demonstrated in vivo using proton magnetic resonance spectroscopy. Ann Neurol. 1999;46:79-87. MRS: markedly reduced NAA. Loevner LA, Grossman RI, McGowan JC, Ramer KN, Cohen JA. Characterization of multiple sclerosis plaques with T1-weighted MR and quantitative magnetization transfer. AJNR Am J Neuroradiol. 1995;16:1473-1479. DTI: markedly increased diffusivity and reduced fractional anisotropy. Filippi M, Cercignani M, Inglese M, Horsfield MA, Comi G. Diffusion tensor magnetic resonance imaging in multiple sclerosis. Neurology. 2001;56:304-311. van Waesberghe JH, van Walderveen MA, Castelijns JA, et al. Patterns of lesion development in multiple sclerosis: longitudinal observations with T1-weighted spin-echo and magnetization transfer MR. AJNR Am J Neuroradiol. 1998;19:675-683.
  • Doenças desmielinizantes

    1. 1. Como abordar doenças desmielinizantes no Sistema Nervoso Central Eduardo Cardoso
    2. 2. Doenças Desmielinizantes do SNC <ul><li>Conceito </li></ul><ul><ul><li>Grupo de enfermidades do encéfalo ou da medula nas quais a destruição da MIELINA é a característica mais proeminente. </li></ul></ul><ul><ul><li>Implica desmielinização mediada por processo inflamatório </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>com ou sem componente infeccioso conhecido </li></ul></ul></ul>
    3. 3. Doenças Desmielinizantes <ul><li>Conceito </li></ul><ul><ul><li>São enfermidades que apresentam diferenças no que diz respeito </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>manifestações clínica </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Evolução </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Severidade </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>prognóstico </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Representam entidades que são conseqüência de uma resposta auto-imune dirigida contra o sistema nervoso </li></ul></ul>
    4. 4. Doença Desmielinizante <ul><li>Histórico </li></ul><ul><ul><li>Até 1912, todas as moléstias que afetavam a substância branca eram denominadas escleroses difusas. </li></ul></ul>
    5. 5. Doença Desmielinizante <ul><li>Histórico </li></ul><ul><ul><li>Em 1928, Bielschowsky e Hennenberg introduziram o termo leucodistrofia para melhora caracterizá-los e, atualmente, as doenças que afetam a mielina e têm caráter progressivo e hereditário </li></ul></ul>
    6. 6. Doença Desmielinizante <ul><li>Critérios para DD SNC </li></ul><ul><ul><li>destruição da bainha de mielina das fibras nervosas, </li></ul></ul><ul><ul><li>presença de inflamação </li></ul></ul><ul><ul><li>relativa preservação de outros elementos do tecido nervoso. </li></ul></ul>
    7. 7. Doença Desmielinizante <ul><li>Entre as doenças desmielinizantes, a Esclerose Múltipla é, sem dúvida, a de maior importância sobretudo pelo impacto sócio-econômico que determina. </li></ul>
    8. 8. Esclerose Múltipla <ul><li>O primeiro caso documentado de EM foi o de Auguste d’Esté. </li></ul><ul><li>A doença teve início na segunda década e foi reportado em 1948 por Douglas Firth (Poser, 1998). </li></ul>
    9. 9. Esclerose Múltipla <ul><li>Robert Carswell em Londres e Jean Cruveilhier em Paris </li></ul><ul><ul><li>foram os primeiros a publicar de forma independente as primeiras ilustrações da anatomia patológica da EM, na década de 1830. </li></ul></ul><ul><li>Jean-Martin Charcot: </li></ul><ul><ul><li>descrição clínica definitiva da doença em 1868 </li></ul></ul>
    10. 10. Esclerose Múltipla <ul><li>Em 1916, uma observação de James Walker Dawson determinou o primeiro passo no conhecimento da patogênese da doença. </li></ul><ul><ul><li>Ele observou que havia uma relação íntima entre as placas e os pequenos vasos sangüíneos (Poser et al., 1998) </li></ul></ul><ul><li>“ Mais de 100 anos se passaram desde que Charcot, Carswell e Cruvelhier descreveram as características clínicas e patológicas da esclerose múltipla” </li></ul>
    11. 11. Esclerose Múltipla <ul><li>Histórico ( Estudo do LCR) </li></ul><ul><ul><li>Elvin A Kabat (1914 - 2000) </li></ul></ul>
    12. 12. Esclerose Múltipla <ul><li>Histórico ( Radiodiagnóstico) </li></ul>Ian R Young (1932-present) Robert I Grossman (1945-present)
    13. 13. Esclerose Múltipla Histórico ( Critérios Diagnósticos)
    14. 14. Patogênese da Esclerose Múltipla
    15. 15. Patogênese da EM <ul><li>Demielinização pode ocorrer devido a: </li></ul><ul><ul><li>Ataque por célula T ou macrófago </li></ul></ul><ul><ul><li>Ataque por anticorpo </li></ul></ul><ul><ul><li>Apoptose do oligodendrócito </li></ul></ul><ul><ul><li>Degeneração oligodendrocítica </li></ul></ul>
    16. 16. EM: Uma enfermidade com perda mielínica e axonal severas Subst branca normal Placa Mielina Axônios Astrócitos Neurônios Linfócitos Macrófagos
    17. 17. IFN  , IL-12, TNF-a IL-4, IL-10, TGFß Inflamatória Anti-inflamatória IFN  , IL-12, TNF-a IL-4, IL-10,TGFß Inflamatória Anti-inflamatória Normal EM Th1 Th2 Th1 Th2 Equilibrio de citocinas na EM
    18. 21. Imunopatogênese da EM 2. Adesão Periferia BHE CNS 3. Atração 5. Reativação 1. Ativação Th 4. Invasão
    19. 22. Macrófago atacando a bainha de mielina
    20. 23. Placa aguda
    21. 24. Histologia da lesão com realce por gadolínio Gd-realce de lesões Inflamação perivascular
    22. 25. Placa crônica
    23. 26. Periventricular plaques
    24. 28. RM convencional em EM T2 T1 / Gd pós-contraste Doença em atividade † Forte correlação com progressão da incapacidade! T1 pré-contraste Black Holes † *Miller DH et al. Magnetic Resonance in Multiple Sclerosis . Cambridge: Cambridge University Press; 1997. † Noseworthy JH et al. N Engl J Med . 2000;343:938-952.
    25. 30. Patologia A- perda de mielina na placa B- coloração para axônios C- macrofagos/restos mielina D- macrofagos/restos mielina E- remielinização em uma placa a b c d e
    26. 32. Disfunção neuronal à RM Controle Paciente com EM van Walderveen MA et al. Ann Neurol . 1999;46:79-87.
    27. 33. Correlação histopatológica e buracos negros Hipointensidade em T1 está relacionada ao grau de perda axonal Noseworthy JH et al. N Engl J Med . 2000;343:938-952. van Waesberghe JH et al. Ann Neurol . 1999;46:747-754. Densidade axonal 1. Grande 2. Pequena 3. Normal 60% 100% 20%
    28. 34. Esclerose Múltipla <ul><li>Apresentação Clínica </li></ul><ul><ul><li>Caracterizada clinicamente por episódios de envolvimento de NERVOS ÓPTICOS, MEDULA E ENCÉFALO , os quais tem uma tendência à remissão e recorrência em um período variável de tempo </li></ul></ul><ul><ul><li>As manifestações clínicas são dependente do local de lesão no sistema nervoso. </li></ul></ul><ul><ul><li>Predileção por certas áreas determina aparecimento de síndromes clínicas que freqüentemente são reconhecidos como indicativos da doença. </li></ul></ul>
    29. 35. Esclerose Múltipla <ul><ul><li>SURTO </li></ul></ul><ul><ul><li>é a ocorrência de um ou vários sintomas de disfunção neurológica ou piore evidente de um pré-existente, que dure mais que 24 horas de duração. </li></ul></ul>
    30. 36. Esclerose Múltipla <ul><li>Manifestações Clínicas </li></ul><ul><li>sintomas motores (fraqueza muscular, espasticidade, disartria e ataxia) </li></ul><ul><li>sensitivos (parestesia e hipoestesia) </li></ul><ul><li>visuais (déficit visual, diplopia, nistagmo) </li></ul><ul><li>autonômicos (incontinência urinária) </li></ul><ul><li>psiquiátricos (depressão, transtorno bipolar, transtornos comportamentais) </li></ul>
    31. 37. Esclerose Múltipla <ul><li>Manifestações Clínicas </li></ul><ul><li>Fadiga </li></ul><ul><ul><li>aumenta no final da tarde </li></ul></ul><ul><li>Início dos sintomas após o parto </li></ul><ul><li>Piora durante períodos quentes (fenômeno de Uhthoff) </li></ul><ul><li>Pseudoexacerbação durante febre são indicativos do diagnóstico . </li></ul>
    32. 38. Esclerose Múltipla <ul><li>Formas Clínicas </li></ul><ul><li>surto-remissão </li></ul><ul><li>primariamente progressiva </li></ul><ul><li>secundariamente progressiva </li></ul><ul><li>Progressiva com surtos </li></ul>
    33. 39. Esclerose Múltipla <ul><li>Formas Clínicas </li></ul><ul><ul><li>Surto Remissão </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>forma mais freqüente de apresentação, presente em 80% dos casos </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>os sinais e sintomas se instalam em um período de alguns dias, então estabilizam e, posteriormente, melhoram espontaneamente em um período de semanas </li></ul></ul></ul>
    34. 40. Esclerose Múltipla <ul><li>Formas Clínicas </li></ul><ul><ul><li>Forma Progressiva </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Apresentam freqüentemente paraparesia espástica progressiva, decorrente de envolvimento medular. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Quadriparesia, declínio cognitivo, perda visual e disfunção cerebelar e autonômica </li></ul></ul></ul>
    35. 41. Epidemiologia da Esclerose Múltipla
    36. 42. Esclerose Múltipla <ul><li>A taxa de concordância entre gêmeos idênticos é de 31% </li></ul><ul><ul><li>seis vezes maior que entre gêmeos dizigóticos, em torno de 5% (Sadovnick et al., 1993). </li></ul></ul><ul><li>O risco absoluto de EM em um indivíduos que tem algum parente em primeiro grau com a doença é menor que 5%. </li></ul><ul><li>Desde 1973, foi verificado que a presença do alelo HLA-DR2 está relacionado a maior risco de EM (Jersild et al., 1973) </li></ul>Fatores Genéticos
    37. 43. Confavreux et al., (2000) NEJM 343:1430-8 Características de 1844 Pacientes com Esclerose Múltipla 386 (21) Sintomas combinados 964 (52) Comprometimento dos tratos longos 159 (9) Comprometimento isolado do tronco encefálico 335 (18) Neurite óptica isolada Sintomas Iniciais 5-67 Variação 30 Mediana 31±10 Média Idade de início da esclerose múltipla (em anos) 1187 (64) Feminino 657 (36) Masculino Sexo No. (%) Característica
    38. 44. Esclerose Múltipla <ul><li>Norte europeu </li></ul><ul><li>Sul da Austrália e </li></ul><ul><li>Região central da América do Norte (Kurtzke, 1991). </li></ul><ul><li>Mulheres em idade reprodutiva </li></ul>Epidemiologia
    39. 45. Esclerose Múltipla
    40. 46. Esclerose Múltipla <ul><li>Preditores individuais de pior prognóstico </li></ul><ul><li>a) surtos freqüentes nos primeiros dois anos; </li></ul><ul><li>b) curso progressivo desde o início; </li></ul><ul><li>c) sexo masculino; </li></ul><ul><li>d)fraqueza muscular ou sinais cerebelares persistentes (Sadovnick et al, 1991). </li></ul><ul><li>Mulheres e indivíduos com sintomas predominantemente sensitivos e neurite óptica têm melhor prognóstico (Cottrell et al., 1999). </li></ul>
    41. 47. EDSS: Progressão da incapacidade Confinado à Cadeira de rodas ou cama Habilidade à marcha Anda com ajuda (<5 metros) Anda com ajuda (20–100 metros ou mais) Anda sem ajuda (110–200 metros ou mais) Anda sem ajuda (200 metros ou mais) Ambulatorial 8.0–8.5 = Confinado à cama/cadeira; AVD com ajuda 7.0–7.5 = Confinado à cadeira de rodas 6.0–6.5 = Necessita de assistencia à marcha 5.0–5.5 = Limitação crescente à marcha 4.0–4.5 = Incapacidade é moderada 3.0–3.5 = Incapacidade é de leve a moderada 2.0–2.5 = Incapacidade é mínima 1.0–1.5 = Sem incapacidade 0 = Exame neurológico normal 10.0 = Morte devido à EM 9.0–9.5 = Completamente dependente
    42. 51. Diagnóstico da Esclerose Múltipla
    43. 52. Esclerose Múltipla <ul><li>DISGNÓSTICO </li></ul><ul><li>Nos estágios iniciais, quando a doença determina lesão em um único local, o diagnóstico é mais difícil de ser feito. </li></ul><ul><li>Posteriormente, a doença vais se disseminando, e a acurácia do testes diagnósticos passa a ser muito alta </li></ul><ul><ul><li>Quadro Clínico </li></ul></ul><ul><ul><li>RNM </li></ul></ul><ul><ul><li>LCR </li></ul></ul><ul><ul><li>Potenciais evocados </li></ul></ul><ul><ul><li>Critérios Diagnóstico </li></ul></ul>
    44. 53. Características liquóricas <ul><li>Celularidade </li></ul><ul><ul><li>< 50 celulas/mm3 </li></ul></ul><ul><ul><li>Predominancia de linfomononucleares </li></ul></ul><ul><li>Proteínas </li></ul><ul><ul><li>Elevação discreta ou moderada </li></ul></ul><ul><li>Testes imunológicos </li></ul><ul><ul><li>Teste negativo para agentes infecciosos </li></ul></ul><ul><ul><li>Elevação de gama-globulina (índice de IgG) </li></ul></ul><ul><ul><li>Presença de bandas oligoclonais </li></ul></ul>
    45. 54. Esclerose Múltipla <ul><li>Ressonância Nuclear Magnética </li></ul><ul><li>Achados de lesões de várias idades multifocais, </li></ul><ul><li>Substância branca periventricular, tronco cerebral, cerebelo e medula espinhal </li></ul><ul><li>A presença de realce das lesões indica sítios de presumida desmielinização inflamatória (lesões ativas). </li></ul>
    46. 55. Esclerose Múltipla <ul><li>RNM </li></ul>
    47. 56. Esclerose Múltipla <ul><li>RNM </li></ul>
    48. 57. Esclerose Múltipla Diagnóstico Diferencial
    49. 58. Tratamento
    50. 59. Esclerose Múltipla <ul><li>Surto </li></ul><ul><ul><li>Metilprednisolona </li></ul></ul><ul><li>Profilaxia de surtos </li></ul><ul><ul><li>Interferon beta 1-b 8.000.000 U, SC, dias alternados </li></ul></ul><ul><ul><li>Interferon beta 1-a 30 μg IM, 1 vez por semana </li></ul></ul><ul><ul><li>Interferon beta 1-a (altas doses) 22 ou 44 μg, SC em dias alternados </li></ul></ul><ul><ul><li>Acetato de glatiramer 20 μg SC, diariamente </li></ul></ul><ul><ul><li>Imunoglobulina 0,15 a 0,2 g/kg EV, mensalmente por 2 anos </li></ul></ul><ul><li>Propostas: </li></ul><ul><ul><li>Anticorpos monoclonais </li></ul></ul><ul><ul><li>Células tronco </li></ul></ul>TRATAMENTO
    51. 60. Esclerose Múltipla <ul><ul><li>Tratamento Sintomático </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Espasticidade </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Incontinência </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Fadiga </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tremor </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dores paroxísticas </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>REABILITAÇÃO </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Fisioterapia, fonoaudilologa, terapia ocupacional, nutricionista, psicólogo, assistente social </li></ul></ul></ul>TRATAMENTO
    52. 61. Sites: Ms Active Source the science behind MS and the ways to manage the illness National Multiple Sclerosis Society Copaxone about the first innovative drug to be developed in Israel and to receive FDA approval Articles:   • Hartmut, W., Remembering MOG: autoantibody mediated demyelination in multiple sclerosis?. Nature medicine 5 , 153- 154 (1999) • John H.M et al Multiple sclerosis. The new England journal of medicine 343, 938- 952 (2004) • Harmut, W., Tackling multiple sclerosis. Nature 420 39-40 (2003) • Howard, L.W., Dennis, J.S Inflammation and therapeutic vaccination in CNS disease. Nature 420, 879-883 (2002) • Lawrence, S., multiple approaches to multiple sclerosis. Nature medicine 6 15-16 (2003) • Mary, R.R., Jeffrey, A.C. Current approaches to managing multiple sclerosis. Women health in primary care 3 , 417-430 (2000) • Paul, O. et al Key issues in the diagnosis and treatment of multiple sclerosis. Neurology 59, S1- S33 (2002) • Youssef, S. et al The MMG- CoA reductase inhibitor, atorvastatin, promotes aTh2 bias and reverses paralysis in central nervous system autoimmune disease. Nature 420 , 78-84 (2004) • Advances in Neuroimmunology 3, (1996)  Books: • Ivan, M.R, Peter, J.D, Essential Immunology, tenth edition • Ivan, R. et al Immunology, fourth edition   Referências:
    53. 62. Obrigado!