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Leucemias agudas y_crónicas (2)
 

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    Leucemias agudas y_crónicas (2) Leucemias agudas y_crónicas (2) Presentation Transcript

    • LEUCEMIAS AGUDAS Y CRÓNICAS
    • INTRODUCCIÓN Grupo heterogéneo de padecimientos que suponen proliferación desordenada de una clona de células hematopoyéticas.Genes reguladores Mecanismos de control • No maduran • Función incorrecta • Ciclo celular prolongado • Sobrevivencia aumentada
    • INTRODUCCIÓNMortalidad anual por LA = 3 –5 casos por cada 100,000 hbs.En niños es la causa más frecuente de muerte por neoplasia.Niños con LAL 100 % curación y un 30% en adultos.LAM niños 25% y adultos 15% de curación. ETIOLOGÍA Activación de oncogenes: MLL, MYC, ABL, BCL-2 y RAS Formación de genes quiméricos: TEL/AML1, BCR/ABL, PML/RAR-a, AML1/ETO, etc. Exposición a derivados del benceno y radiaciones ionizantes Medicamentos alquilantes Virus: HTLV-I y II Anormalidades cromosómicas: Sx de Fanconi y Trisomia 21
    • CLASIFICACIÓNLa mejor clasificación que se puede hacer es la morfológica,inmunológica y citogenética (MIC). Clasificación morfológica de las leucemias agudas (FAB) LEUCEMIAS AGUDAS LINFOBLASTICAS L1: linfoblástica "típica" L2: linfoblástica "atípica" L3: parecida al linfoma de Burkitt 20% DE LEUCEMIAS AGUDAS MIELOBLASTICAS ERROR MO: mieloblástica diferenciada mínimamente M1: mieloblástica inmadura M2: mieloblástica madura M3: promielocítica M4: mielomonoblástica M5: monoblástica M6: eritroleucemia M7: megacarioblástica
    • LAL-2 “atípica”LAL-1 “típica” LAL-3 parecida al linfoma de Burkitt
    • LA-M0 diferenciada minimahttp://pathologyoutlines.com/leukemia.html
    • LA-M1 mieloblástica inmadura
    • •Dx: 90% de mieloblastos. Células muy inmaduras con algunos gránulos o cuerpos deAuer. Pueden no parecer con características mieloides.•Citoquímica: al menos 3% de blastos positivos para mieloperoxidasa o sudán negro,confirmatorio son de 3 – 10 %.•Marcadores positivos: CD13, variable CD15, CD33, CD34, HLA-DR, variable CD71•Marcadores negativos: CD14 (usualmente), CD36 (usualmente), CD41, CD61, CD64(usualmente), glycophorina A.•DD: ALL-L2, AML-M0, M5a, M7
    • LA-M2 mieloblástica madura
    • Dx: 20 – 89% mieloblastos, precursores monociticos < 20%, granulocitos >10% .Imagen: cuerpos de Auer presentes comunmente (70% de los casos), neutrófilos madurando,precursores eritroides y megacariocitos con cambios displásicosCitoquímica: muchos blastos positivos a mieloperoxidasa o sudan negroMarcadores positivos: CD13, CD33, CD34, HLA-DR, variable CD71, CD99Marcadores negativos: CD14 (usualmente), CD36 (usualmente), CD41, CD61, CD64(usualmente), glycophorina ADD: reacción leucemoide, síndrome mielodisplásico,, AML-M1, M3, M4, M6
    • LA-M3 promielocítica hipergranular
    • LA-M3 promielocítica hipergranular
    • LA-M4 mielomonoblástica
    • LA-M4 mielomonoblástica
    • LA-M5 monoblástica pura
    • LA-M6 eritroleucemia
    • LA-M7 megacarioblástica
    • CLASIFICACIÓN INMUNOLÓGICACaracterísticas antigénicas de las leucemias agudas linfoblásticas TIPO DE LAL CD19 CD10 CD2 C Ig´s S Ig´s B temprana + – – – – Común + + – – – + + - - - Pre B + + – + – + + - + - B + + – +/– + + + - +/- + T – +/– + – – - +/- + - -
    • CLASIFICACIÓN INMUNOLÓGICACaracterísticas antigénicas de las leucemias agudas mieloblásticas TIPO DE LAM CD33 CD13 CD14 GLICOFORINA CD41M0 + - - - -M1/2/3 + + - - -M4/5 + + + - -M7 - - - + -M6 - - - - +
    • CLASIFICACIÓN INMUNOLÓGICAClasificación inmunológica simplificada de las leucemias agudas Propósito LAL-B LAL T LAM Definición de Línea CD79a/CD19 CD3c/CD7 MPOc/CD13, CD33 Maduración CD34/TdT CD34/TdT CD34/CD15/HLA DR 11 ac´s monoclonales para ag´s superficiales y citoplasmáticos. Ruiz-Argüelles GJ, Ruiz-Argüelles A, Pérez-Romano B, López-Martínez B, López- Tapia JD, Lobato-Mendizábal E, Marín-López A (1999). Immunologic classification of acute leukemia in Mexico according to the first latinamerican consensus conference for immunophenotyping of leukemia. Cancer Res Ther Control 10: 163
    • CLASIFICACIÓN CITOGENÉTICA En las LAM ocurren en 50% de los enfermos ANORMALIDAD PADECIMIENTO PRONÓSTICObcr-abl[t(9,22)] LMC y LLA MALOAML/ETO [t(8,21)] LL no A y LAM-M2 BUENOPBX/E2A[t(1;19)] LLA-preB (alto riesgo)Inv(16) [t(16,16)] LAM-M4Eo BUENOPML-RAR [t(15,17)] LAM-M3 BUENOTEL/AML1 [t(12;21)] LLA-B BUENO(11q23)MLL/AF-4 [t(4,11)] LLA y LMA (alto MALO(Southern) riesgo infantil)
    • CROMOSOMA FILADELFIA
    • CROMOSOMA FILADELFIA p190 Función de tirosin cinasa p210P190  LAL: se presenta en 2% niños y 25% adultos  mal pronósticoP210  LMC: 95 % de los casos.
    • CROMOSOMA FILADELFIA
    • CUADRO CLÍNICO Síndrome hemorrágico, anémico o infiltrativo, aislado o combinado. Hemorragia: por invasión de MO o coagulopatía por consumo. Dolor óseo Síndrome infiltrativo = crecimiento de bazo o hígado. Monoblásticas = infiltración de encías. LAL-T = crecimiento del timo. Un 50% de enfermos con LA muestran aumento en leucocitos. Un 25% tiene leucos normales Un 25% leucos bajos
    • TRATAMIENTO LALInducción de la remisión: fármacos que afectan la síntesis deADN (vincristina, prednisona, asparaginasa).Tratamiento posremisión: destruir las células residualesespecialmente aquellas en fase G0.Preventivo de leucemia meningea: vía intratecal (metotrexato,arabinósido de citosina y corticosteroides). Radioterapia ya no esmuy usada.Continuación: destruir los últimos vestigios de leucemia residualcon medicamentos que interfieren la síntesis de ADN(mercaptopurina y Mtx.Tx de ciertas formas de LAL: LAL-Ph1 remisión con imatinib(ST1-571) un inhibidor de tirosina.
    • TRATAMIENTO LAMInducción de la remisión: a <5% de blastos en MO y 0% en SP,>1000 PMN en SP y sin citopenias. Arabinósido de citosina conantracíclico.T. Posremisión: arabinósido de citosina a dosis altas o TCHTratamiento de continuación: fármacos citorreductores por 24-36meses. Otras terapéuticas en LA Agentes de diferenciación celular como el ATRA, ésteres deforbol y dimetil-sulfóxido. Inyección IV de ac´s monoclonales (para LAM con CD13) FNT y IL-2 tienen capacidad lítica Factores de crecimiento (G-CSF, GM-CSF) acortar laneutropenia iatrogénica.
    • LEUCEMIAS CRÓNICASLas leucemias crónicas de importancia en México son 1. Granulocítica, 2. Linfocítica 3. Células peludas o tricoleucemiaDistinguen de LA • curso indolente • larga evolución • ausencia de células muy indiferenciadas.
    • Leucemia Granulocítica Crónica (LGC)• Proliferación neoplásica predominantemente de seriegranulocítica, con alteración de GR y plq = origen está en la célulamadre pluripotencial.• Cromosoma Filadelfia en más del 90% de los casos.• En México es más común que la Linfocítica• Mundial = 1 – 1.5 / 100,000 hbs.• Predomina en adultos 40 – 50 años, más en hombres CLASIFICACIÓN: • Típica (Ph1 +) • Atípica (Ph1 -) • Variedad juvenil (atípica del niño)Si predomina alguna célula madura: • Leucemia eosinofílica crónica • Leucemia basofílica crónica • Leucemia monocítica crónica • Leucemia neutrofílica crónica
    • Leucemia Granulocítica Crónica (LGC) Anatomía patológica• MO = hiperplasia granulocítica• Fosfatasa alcalina leucocitaria• Esplenomegalia• Hepatomegalia en grado menor• Hematopoyesis extramedular y a veces invasión de tejidos Etiopatogenia•Radiaciones•Alteraciones genéticas
    • Leucemia Granulocítica Crónica (LGC) Fisiopatología y cuadro clínico• Del 10 – 20% casos el Dx se hace cuando el Px está asintomático• BH = >30,000 leucocitos• Anemia moderada• Trombocitosis en el 50% casosSíntomas más frecuentes: • Debilidad 50 – 55 % casos • Hiporexia 35 – 40 % casos • Pérdida de peso 34 – 40% casos • Molestias abdominales 30 – 35% casos
    • Leucemia Granulocítica Crónica (LGC) Diagnóstico• Se basa ppalmente en la BH• Dx diferencial contra metaplasia mieloide agnogénica(mieolofibrosis primaria) EvoluciónEvolución a partir del Dx de 3 – 4 añosInicio estable y respuesta a Tx (fase crónica)  respuesta errática yel padecimiento se torna agresivo y resistente (fase acelerada) antes de un año se transforma en enfermedad aguda con muchosblastos ( fase o crisis blástica)  muerte.
    • Leucemia Granulocítica Crónica (LGC) MORFOLOGÍA de las etapasLGC, FC:1. leucocitosis constituida por granulocitos en diferentes estadios madurativos con basofilia y2. blastos < 2%.3. Ausencia de displasia significativa.LGC, FA: uno o más de los criterios siguientes:1. basofilia periférica >20%,2. 15-29% de mieloblastos tipo I y/o II en sangre o médula,3. mieloblastos <30%, pero la suma de mieloblastos y promielocitos es ≥ 30%.LGC, FB: parecido a una leucemia aguda,1. el 70% son mieloides y el 30% linfoides.2. Puede haber proliferación blástica extramedular en piel, ganglio y SNC.
    • Leucemia Granulocítica Crónica (LGC) Tratamiento•Busulfán: cataratas, hiperpigmentación y fibrosis pulmonar  uso •Hidroxiurea: toxicidad menor, respuesta rápida.•INFα: remisión citogenética.•Mesilato de imatinib: Inhibición de la tirosina del BCR-ABL.Remisión completa en 99% casos y citogenética en el 40-50%.•Trasplante: única opción curativa.Criterios para considerar a un enfermo en remisión clínica  Desaparición de síntomas  Ausencia de visceromegalia  Hemoglobina superior a 10 g/dL  Recuento de leucocitos menor a 15,000/mm3
    • LGC en crisis
    • LGC SP F. AlcalinaPMN normales y PMNde LGC
    • BCRABL
    • Leucemia Linfocítica Crónica (LLC)• Neoplasia hematológica con proliferación y acumulación delinfocitos de aspecto relativamente maduro o normal.• Comprende el 30% de todos los casos en EU y Europa• Muy escasa en México y Medio oriente.• Típica para adultos > 50 años• Enfermedad de curso indolente  Px fallece sin Dx.Anatomía patológica• Linfocitos morfológicamente indistinguibles de los normales.• Órganos afectados: sangre, MO, gánglios y bazo.• Dx: aspirado de MO  infiltración variable de linfocitos
    • Leucemia Linfocítica Crónica (LLC)Etiopatogenia• Retrovirus: causa mas probable• Predisposición genética familiar• Alteraciones inmunológicas cromosómicas: Trisomia 21, 14 (14q+)Fisiopatología y cuadro clínico•Fatiga, hiporexia• Fiebre moderada• Adenohepatomegalia.• Dx: BH dato inicial.
    • Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) Estadios de Binet (internacional) de la LLC)Estadio Criterios Supervivencia media (años)A Ausencia de anemia y trombocitopenia, > 10 < de 3 áreas “linfoides” invadidasB Ausencia de anemia y trombocitopenia, 5 3 o más áreas “linfoides” invadidasC Anemia (Hb < 10) y/o trombocitopenia 2 (<100x109/L)
    • Leucemia Linfocítica Crónica (LLC)Diagnóstico• Linfocitosis >6,000 mm3 en SP• MO infiltrada por linfocitos maduros >30%• La mayoría son de estirpe B = buen pronóstico y supervivencia >5 años.Alteraciones inmunológicas de dos tipos:1. Disminución de Ig´s y tendencia a desarrollar complicaciones infecciosas.2. Enfermedades autoinmunes, en especial anemia hemolítica autoinmune.
    • LLC. “Basket cells” o frágiles
    • Leucemia de Células Peludas Enfermedad linfoproliferativa que se origina en los linfocitos B. Las células se caracterizan por tener prolongacionescitoplasmáticas (“pelos”). Fac + y resistentes a tartrato. Predomina en el norte del país.Anatomía patológica MO infiltrada y fibrosis de grado variable se requiere de biopsiade hueso. Bazo infiltrado difusamente. A veces crecimiento ganglionar e infiltración.
    • Leucemia de Células PeludasEtiopatogenia• Causa exacta desconocida• Posible por virus retrovirus.Fisiopatología y cuadro clínico Pancitopenia moderada Esplenomegalia moderada Indolente y predomina en varones 5-8 a 1 Debilidad por anemia y a veces sangrado por trombociponenia oinfecciones repetidas.
    • Leucemia de Células PeludasDiagnóstico• Demostrar linfocitos característicos en SP, MO o bazo.• Se sospecha en varones 35 – 50 años con pancitopenia yesplenomegalia.• 20 % px presentan leucocitosis con numerosas células peludasTratamiento y evolución Esplenectomía INF o clorodeoxiadenosina. Ac´s monoclonales vs ag´s linfoides Con Tx  supervivencia prolongada, en un futuro curacióncompleta.
    • >>INMUNOTIPIFICACION<< PANEL BASICO UTILIZANDO ANTICUERPOS MONOCLONALESCD2 PAN-"T": NEGATIVOCD7 PAN-"T" NEGATIVOCD10 Antigeno CALLA (J5): POSITIVO (Tenue)CD13 Monocitos, granulocitos, CFU-G (MY7): NEGATIVOCD19 PAN-"B", LAL-Pre-B: POSITIVO (Tenue)CD20 PAN-"B": NEGATIVOCD22 PAN-"B": POSITIVO (Tenue)CD33 Monocitos, granulocitos, prog. Mieloides(MY9) NEGATIVOCD34 Celulas Tronco: NEGATIVOCD38 Progenitores hematopoyeticos restringido, POSITIVO Cel. Plasmaticas, linfocitos T activos, cel. NK activas :CD41 Plaquetas, megariocitos (Complejo GpIIb/IIIa) NEGATIVOHLA-DR Antigeno Clase II del CMH : POSITIVOsIgM Inmunoglobulina M de superficie: NEGATIVO INMUNOFENOTIPO COMPATIBLE : LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA "PRE-B"
    • >>INMUNOTIPIFICACION<< PANEL BASICO UTILIZANDO ANTICUERPOS MONOCLONALESCD2 PAN-"T": NEGATIVOCD3 Linfocitos T: NEGATIVOCD7 PAN-"T": NEGATIVOCD10 Antígeno CALLA (J5): NEGATIVOCD11b Monocitos, Granulocitos: NEGATIVOCD13 Monocitos, granulocitos, CFU-G (MY7): POSITIVOCD14 Monocitos: NEGATIVOCD15 Monocitos Granulocitos: NEGATIVOCD19 PAN-"B", LAL-Pre-B: NEGATIVOCD20 PAN-"B": NEGATIVOCD22 PAN-"B": NEGATIVOCD33 Monocitos, granulocitos, prog. mieloides(MY9): POSITIVO TenueCD34 Células Tronco: POSITIVO Progenitores hematopoyéticos restringido, Cel.CD38 Plasmáticas, linfocitos T activos, cel. NK NEGATIVO activas:CD41 Plaquetas, megacariocitos (Complejo GpIIb/IIIa): NEGATIVOHLA-DR Antígeno Clase II del CMH: POSITIVO TenueMPO Mieloperoxidasa: POSITIVO INMUNOFENOTIPO COMPATIBLE: MIELOBLASTOSObservaciones: La cantidad de células es muy escasa, por loque el inmunofenotipo no es concluyente la leucemia aguda.