Data mining difuso para el estudio de características estructurales y funcionales del genoma de la Levadura

Data mining difuso para el estudio de características estructurales y funcionales del genoma de la Levadura F.J. López, A. Blanco, F. Garcia, C. Cano, M. Cuadros Dpto. de Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial Universidad de Granada

INTRODUCCIÓN

CONJUNTO DE DATOS

REGLAS DE ASOCIACIÓN

BioFAR

RESULTADOS

CONCLUSIONES

1. Introducción

Secuenciación de genomas

Nuevas tecnologías: microarrays

Cantidades ingentes de datos biológicos

Datos biológicos dispersos por muchas bases de datos:

Necesidad de análisis integrativos

Extracción de reglas de asociación

Datos imprecisos y con ruido:

Conjuntos difusos  Extracción de reglas de asociación difusas

1. Introducción

INTRODUCCIÓN

CONJUNTO DE DATOS

BioFar

RESULTADOS

CONCLUSIONES

2. Conjunto de datos: levadura

Genoma “simple”

Organismo muy estudiado: mucha información precisa  contrastar resultados

Tipos de datos incluidos en el análisis:

Información estructural

Información funcional

Expresión de los genes: microarrays

Gene Ontology (GO)

Información estructural:

Longitud de los genes

Proporción de G+C

Coordenadas de los genes

Longitud de los intergénicos

Proporción de G+C en los intergénicos etc.

Información funcional:

Abundancia de proteínas ( Huh et. al. 2003)

Respuesta de cada gen a condiciones cambiantes ( Tirosh et. al. 2006)

Presencia de la caja TATA ( Tirosh et. al. 2006)

Definir conjuntos difusos en dominios continuos

Datos de expresión génica:

A genome-wide transcriptional analysis of the mitotic cell cycle

( Cho et. al. 1998)

Resultados de experimentos con microarrays de gran relevancia

2879 genes en 17 instantes de tiempo del ciclo celular que cubren aproximadamente 2 ciclos completos.

Datos de expresión génica:

Algoritmos de bicluster sobre la matriz de expresión

(EDA Biclustering, Gene&Sample Shaving)

Se agrupan los genes que se comportan de forma similar bajo ciertas condiciones experimentales.

Se permiten biclusters solapados: un gen puede pertenecer a más de un bicluster

Una columna indicando el bicluster(s) al q pertenece el gen

Gene Ontology (GO)

Lista con los términos en los que está anotado el gen

Se descartan los términos que no aportan información (‘molecular_function’ etc.)

Information Content Theory

2. Conjunto de datos: levadura Orf_name chr length Int lenght … GOannotations YAL002W 1 3825 546 … GO:0016197, GO:0050875,GO:0016192,… YAL003W 1 621 742 … GO:0003746,GO:0006414, GO:0005840, GO:0005853, … YAL008W 1 597 280 … GO:0005741,GO:0005739, GO:0005737, GO:0031968,GO:0031967, … YAL009W 1 780 188 … GO:0042175,GO:0016021, GO:0030437, GO:0007126,GO:0006997…

INTRODUCCIÓN

CONJUNTO DE DATOS

BioFAR

RESULTADOS

CONCLUSIONES

3. Reglas de asociación

Regla de asociación :

A  C

A, C : conjuntos de pares atributo-valor o itemsets

Soporte: probabilidad de que ocurran A y C

Confianza: probabilidad de que ocurra C dado que ha ocurrido A.

Algoritmos:

Agrawal 1994, Apriori

Savasere et. al. 1995, Partition

Wang et. al. 2002, TD FP-Growth

Zaki et. al. 1998, Eclat

…

Algoritmo muy eficiente

Solo dos escaneos de la BDs

Utiliza una estructura de datos:

FP-tree

Necesidad de manejar conjuntos difusos

Algoritmo Fuzzy TD FP-Growth

( Lopez et al. 2008)

Adaptar la forma en que se calculan el soporte y la confianza  Soporte y confianzas difusas

Adaptar el contenido de los nodos del FP-tree

Generar reglas de asociacion difusas que cumplan unos umbrales de calidad mínimos: Soporte, Confianza y Factores de certeza (CFs)

( Delgado et al. 2003)

Certainty Factor:

Fusionar reglas que contienen nodos GO

Reglas que comparten todos sus items menos el término GO

Fusionar reglas que contienen nodos GO

Todos los nodos GO incluidos en el análisis son relevantes (suficientemente informativos), ya que todos superan el umbral de IC

Cada nodo GO hereda las propiedades de todos sus ancestros

Dado un conjunto de nodos, si hay uno del que descienden todos los demás, éste parece ser el término más descriptivo e intuitivo

Calcular un False Discovery Rate:

Se generan 100 conjuntos de datos aleatorios independientes (desordenando el conjunto de datos original)

Se calcula el número medio de reglas obtenidas con cada conjunto de datos aleatorio

INTRODUCCIÓN

CONJUNTO DE DATOS

BioFAR

RESULTADOS

CONCLUSIONES

http://genome.ugr.es/biofar

Biological Data Analysis by Fuzzy Association Rule Mining: BioFar

Entradas:

Conjunto de datos: fichero delimitado por tabulaciones, .csv

Umbrales

Definiciones de los conjuntos difusos: percentiles, fuzzy cmeans, manual, valores de expresión génica

4. Aplicación web: BioFAR

Salida: fichero de texto

4. Aplicación web: BioFar

Software para el filtrado de reglas:

Salida del filtrado: fichero html

INTRODUCCIÓN

CONJUNTO DE DATOS

BioFar

RESULTADOS

CONCLUSIONES

5. Resultados: experimentos Variables Umbrales Número total de reglas FDR Conf. & CF Soporte Variables estructurales 0.1 0.01 24 0.093 Abundancia proteínas & Variables estructurales 0.1 0.002 4 0.040 Responsiveness & Variables estructurales 0.1 0.002 10 0.044 Variables estructurales & Molecular Function 0.4 0.004 20 0.042 Variables estructurales & Biological Process 0.5 0.004 7 0.050 Variables estructurales & Cellular Component 0.5 0.004 12 0.011 Cell Cycle - EDA 1 & rest 0.4 0.001 23 0.318 Cell Cycle - EDA 2 & rest 0.4 0.001 6 0.115 Cell Cycle - G&S SHAVING 1 & rest 0.6 0.001 45 0.006 Cell Cycle - G&S SHAVING 2 & rest 0.6 0.002 36 0.003

5. Resultados REGLA Confianza Soporte CF gct = HIGH  length = LOW 0.41 0.15 0.12 length = LOW  gct = HIGH 0.40 0.15 0.12 gct = LOW  length = HIGH 0.38 0.13 0.12 length = HIGH  gct = LOW 0.40 0.14 0.12

5. Resultados

Negative correlation between length and G+C content (Spearman’s r = − 0 . 25, p < 0 . 0001)

A Marin et al. , “Relationship between G+C content, ORF-length and mRNA concentration in Saccharomyces cerevisiae”, Yeast 20, 703-711, 2003

REGLA Confianza Soporte CF gct = HIGH  length = LOW 0.41 0.15 0.12 length = LOW  gct = HIGH 0.40 0.15 0.12 gct = LOW  length = HIGH 0.38 0.13 0.12 length = HIGH  gct = LOW 0.40 0.14 0.12

5. Resultados

B. Dujon, “The yeast genome project: what did we learn” , Trends Genet. 12, 263- 270, 1996.

A. Marin, et al., “Short-range compositional correlation in the yeast genome depends on transcriptional orientation” , Gene 333: 151-155, 2004.

REGLA Confianza Soporte CF Intergenic GC = LOW  Orientation = TANDEM 0.68 0.20 0.37 Intergenic GC = HIGH  Orientation = DIVERGENT 0.65 0.19 0.18 Intergenic length = HIGH  Orientation = DIVERGENT 0.62 0.18 0.23 Intergenic length = MEDIUM  Orientation = TANDEM 0.56 0.22 0.14

5. Resultados

A. Marin, et al., “Short-range compositional correlation in the yeast genome depends on transcriptional orientation” , Gene 333: 151-155, 2004.

REGLA Confianza Soporte CF Intergenic GC = LOW  gct = LOW 0.68 0.20 0.37 gct = LOW  Intergenic GC = LOW 0.65 0.19 0.18 gct = HIGH  Intergenic GC = HIGH 0.62 0.18 0.23 Intergenic GC = HIGH  gct = HIGH 0.56 0.22 0.14

5. Resultados

A. Marin, et al., “ Relationship between G+C content, ORF-length and mRNA concentration in Saccharomyces cerevisiae ” , Yeast 20: 703-711, 2003.

Coghlan A, Wolfe KH, “ Relationship of codon bias to mRNA concentration and protein length in Saccharomyces cerevisiae ” , Yeast 16:1131-1145, 2000.

Warringer J, Blomberg A, “ Evolutionary constraints on yeast protein size ” , BMC Evol Biol 15:6-51, 2006.

REGLA Confianza Soporte CF Protein abundance = HIGH  length = MEDIUM 0.748 0.092 0.12 Protein abundance = LOW  length = HIGH 0.45 0.087 0.22 Protein abundance = HIGH  G+C = HIGH 0.40 0.074 0.15

5. Resultados

GHPM Bollen et al., “Small-Size mRNAs Code for Ribosomal Proteins in Yeast”, Godfried H. P. Eur. J. Biochem. 105, 75 - 80, 1980.

J. Warringer, A. Blomberg, “Evolutionary constraints on yeast protein size”, BMC Evol Biol, 15;6:61, 2006.

REGLA Confianza Support CF structural constituent of ribosome  length = LOW 0.77 0.028 0.67 plasma membrane  length = HIGH 0.57 0.023 0.39 helicase activity  length = HIGH 0.78 0.01 0.69

5. Resultados REGLA Confianza Soporte CF bicluster = 1  GO = non-membrane-bound organelle 0.54 0.0029 0.45 bicluster = 1  GO = nucleus 0.61 0.0033 0.45 bicluster = 2  length = MEDIUM 0.68 0.0018 0.46 bicluster = 2  responsiveness = HIGH 0.80 0.0022 0.74 bicluster = 2  GO = oxidoreductase activity 0.43 0.0012 0.40

5. Resultados Bicluster 1 Bicluster 2

5. Resultados REGLA Confianza Soporte CF bicluster = 3  GO = nucleus 0.65 0.0039 0.50 bicluster = 3  GO = DNA metabolism 0.48 0.0029 0.44 bicluster = 4  length = LOW 0.81 0.0033 0.73 bicluster = 4  G+C = HIGH 0.89 0.0036 0.85 bicluster = 4  GO = non-membrane-bound organelle 0.90 0.0037 0.89 bicluster = 4  GO = biosynthesis 0.90 0.0037 0.89 bicluster = 4  GO = protein complex 0.90 0.0037 0.87 bicluster = 4  GO = organelle part 0.86 0.0035 0.78 bicluster = 4  GO = cytosol 0.86 0.0035 0.85 bicluster = 4  GO = structural molecule activity 0.86 0.0035 0.85

5. Resultados Bicluster 3 Bicluster 4