Biotransformação

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  • 1. BIOQuíMICA BIOTRANSFORMAÇÃO DE DROGAS (Prof. José Luiz) <Parte 1 - Maria Cecília> Normalmente, as moléculas orgânicas têm mais de O mais importante que a gente quer mostrar a dois pólos, principalmente proteínas e moléculas vocês hoje é a função hepática. Essa primeira aula é a orgânicas grandes. Já as Iipossolúveis não têm que está no datashow está relacionada coma polaridade intensa, são apoiares. Então, o que o fígado transformação de drogas. precisa fazer? Pegar uma molécula que normalmente Essa é uma das principais funções do fígado: não tem polaridade e transformar em uma molécula transformar substâncias que normalmente não seriam que tem polaridade através de reações bioquímicas. eliminadas pelo rim, em outras formas bioquímicas Que artifício o figado usa para transformar substâncias para que elas possam ser eliminadas. Iipossolúveis, não dissolvíveis em água normalmente, Qual a diferença básica entre uma substância em hidrossolúveis para que elas não sejam hidrossolúvel e não hidrossolúvel? A substância reabsorvidas no rim e sejam eliminadas na urina. Esse hidrossolúvel é polar. Para se dissolver na água, a é o mecanismo mais intenso de eliminação. Existem substância tem que ser polar. E uma substância que outros mecanismos, mas este é o mais intenso. não tem natureza polar, a substância apoiar, não se Tanto compostos xenobióticos que são dissoive na água, apenas em soivemes orgânicos, é compostos externos ao nosso organismo como o chamada Iipossolúvel. Essas informações se referem a diazepan, que não é um composto fabricado pelo polaridade das moléculas. A molécula da água tem organismo, como os compostos não xenobiótico, como dois pólos positivo e um negativo e interage com as a bilirrubina, fruto do metabolismo do heme, radical outras __ moléculas.__ EssaI_ interação I••é chamada de =_ I~ .•.•.•• •• _: __ ••.•.•. __ presente nas moléculas de hemoglobina, mioglobina, __ 1•• _'&' 1 ...a ..... .,,'~ __ _ :.a. ~_.l'='_ "'_...1_ .. .. __ :. "'_&"'_1: __ .-1__ .o:.VIVU,t.u.yu.u. r III""I"""'''''IQ VClI vIIYVIY'Yf'UV Q.;:t VUUQ.;:J "ILV'-"VIIIV. L..IILClIV Lvua veL, '"1UCi' ~QV IIIÇLctUVllLCI.Ia~ moléculas, permitindo que ela forme interações com os substâncias que possuem este radical, nós vamos outros cristais da água, a água é um sem i-cristal e o produzir bilirrubina. Portanto, qualquer doença que cristal maior é o gelo. Por conta dessas interações é cause uma destruição excessiva de células sangüíneas que uma substância consegue se dissolver em água. ou musculares vai produzir uma produção excessiva de Ac:. ~llnc:.t8n~i::lC: nll~ • .- --.----- ... -.-.- -,_.- ,:::.c::.ta" ------ nn "- c:.::InnlJ,:t. ----';;;1.-- ,:::.I~c:;; -.-.- "ai" . -.- t>!lirr'_!t>i"l~ . ser filtradas pelo rim, na filtração glomerular. Tanto as Compostos xenobióticos são quaisquer substâncias lipossolúveis quanto as hidrossolúveis elas compostos que a gente entre em contato que não seja são filtradas. Uma vez filtradas no rim pelo sistema fabricado pelo organismo e sendo eles lipossolúveis, o glomerular, elas vão para alças. As que são livremente fígado precisará metabolizá-Ios para que eles sejam permeáveis. através da membrana celular. vão ser eliminados pelos rins. porque não são reabsorvidos. Os reabsorvidas. Quem é livremente permeável pela compostos xenobióticos com atividade farmacológica membrana das células? A hidrossolúvel ou a ou toxológica são, na sua maioria, lipossolúveis. Iipossolúvel? As Iipossolúveis. Isso significa que ela vai Normalmente esses compostos apoiares são ser filtrada e reabsorvida. Então conclui-se que ela não encontrados livres na natureza e não estão ionizados vai ser eliminada pelo rim. Ao contrário, normalmente no pH fisiológico por serem apoiares, atravessam as as substâncias hidrossolúveis vão ser filtradas e por membranas; mas são intensamente reabsorvidas. não serem permeáveis pela membrana celular, vão ser A grande maioria das substâncias que a gente entra carreadas e não reabsorvidas. Assim, serão eliminadas em contato que vão ajudar ou prejudicar o organismo pelo rim. Portanto, basicamente pelo fato da substância são apoiares e precisam da biotransformação hepática, ser hidrossolúvel ou Iipossol.úvel, permite que ela seja pois facilmente atravessam a membrana e são uu niíu eiiminaua peiu rim. ê ai que enira u fígadu na reau::;urviua::;. Comu eiél::; ::;iíu apuiare::; e::;iiíu pre::;enie::; excreção renal. Então se você tem no organismo uma na forma livre. Então qual o obejtivo da substância lipossolúvel, seja ela de origem endógena, biotransformação do fígado? Transformar essas fruto do metabolismo orgânico, ou seja ela exógena, substâncias em mais hidrossolúveis e menos medicamentos, alimentação. Você pode fazer um reabsorvidas pelo rim. Geralmente, quando essa """' ....•...a;,... .•.•• . ..- ....•.•...•..•. ,... li ••• ,...,..,.."'I.'n' ••.•• ••••,..""""" ••..•• ,.. ,..Ii•.•••.• •••••...••••...••,:.. •• t "'r ,... tI"W"O ••••••••••••• ,..~" __ ,..,..;:.,, "" •••••••••• 1"' •••••••• ,..." ••••••••••• "'õ""' •.• •••• : ....I••••.••••.•••.••••••. IA •••.•• 1 ••••••• 111V""''''''"",,I' •..." n..., 1It''''' ••••••••• •.•••• ...,..•. ,• ,,'-I . '1.'" ..., ••••• •••...,,...•••••, '1••..•••••.'-'11111 ,_ '" •• •.•.•.• ''''''III~Y'-'' I ,•..• .•..•••••••••••.•. "' ••.•• •••• III •••• ••••.• '-'I•••• 11 •.••.•. , IV' .., 11."'."' •••• •••••.•.• '-'1 relaxante para o sistema nervoso e pode funcionar perde a atividade biológica, mas nem sempre. Então, também como pré-anestésico. Ele é lipossolúvel e não na grande maioria das vezes, compostos lipossolúveis vai ser eliminado pelo rime pode acumular-se no como o diazepan, quando sofrem transformação, ficam organismo. Precisa de alguém para transformar essa menos ativos. Quanto mais tempo o fígado está mnlp.~IJI;:J P. p.1;:J~p.r p.limin;:Jd;:J. pnr,,!lJp. p.1;:Jn~n P. vnl::'til. mp.t;:Jbnli7;:Jndn P'~!;;:J ~IJb~tilnd;:J. mp.nn~ ;:Jtiv;:J p.1;:J v;:Ji não vai ser eliminada pelos pulmões, não vai ser ficando. Normalmente a biotransformação hepática eliminada pela bile, tem que ser eliminada pela urina, diminui a atividade biológica. (ele diz que pode mas ela é lipossolúvel não vai cair na urina. É aí que perguntar isso na prova). Normalmente esses entra o fígado. compostos são mais solúveis em água e mais solúveis Então o fígado tem por uma das funções no plasma e se ligam menos às proteínas. básicas pegar as substâncias lipossolúveis e processá- Normalmente o que acontece quando uma substância Ias para transformá-Ias em hidrossolúveis de forma que lipossolúvel entra no plasma? Ela fica associada à elas possam ser filtradas e não reabsorvidas, sendo albumina. Principalmente a bilirrubina. Esta substância então eliminadas. na sua forma de degradação primária é lipossolúvel e Voltando a falar das substâncias polares, sua fica agarrada à albumina. Ela circula no sangue caracterlstlca maior e a presença de pOIOS. I::las nao agregada a aloumlna, a OlllrruOlna primaria e apos a precisam ter dois pólos, podem ter mais de dois. transformação, significa maior eliminação renal.
  • 2. Agora a parte mais bioquímica. Normalmente, determinadas substâncias sofrem metabolização e a transformação ocorre em duas fases. Uma fase transformam-se em uma substância mais ativa, é o que primária e uma fase secundária. Para transformar uma chamamos de pró-dorga. A pró-droga é muito substância apoiar em polar eu posso simplesmente importante na medicina, no dia a dia, e muito agregar cargas através de oxidação, redução e importante na prova de bioquímica também. O idrólise ou através de conjugação. Essas reações que exemplo mais conhecido de pró-droga é esse: a fígado faz vão tornar as substâncias mais polares. primodona se transformando no fenobarbital. A gente Exitem mais classes de reações químicas que podem administra a primodona pl que ela se transforme no nsformar uma substancia em uma polaridade maior, fenobarbital, que é anti-convulsivo. Já ouviram falar em esde reações mais simples que começa com a gardenal?? Gardenal é fenobarbital. Algumas xirredução simples de um terminal até a redução de preparações são em pró-droga, depende do a hidroxila ou remoção de uma hidroxila ou quebra laboratório. a molécula em segmentos menores. Alguém pergunta algo. Resposta: a pró- 5 reações mais comuns na primeira fase: reações de droga, geralmente, é menos ativa biologicamente do xidaçao, redução ou hidróiise.úu você oxida uma que a droga. üuando a pró-droga passa peio processo porção de molécula ou reduz ou quebra, ficando a de biotransformação hepática, ela torna-se ativa. Em olécula mais polar, mais hidrossolúvel. algumas situações, a pró-droga é inativa, em outras, s de segunda fase são de conjugação. O que ela é pouco ativa. Mas em ambos os casos, após a acontece? Eu tenho uma substância "X", uma droga, biotransformação hepática, a pró-droga se torna mais ____ •• 1 __ .=.~.i . 1 .• .. _ ••. •.••• .. __ __ _ _ ,,1.: •• _ fJVI CAClllfJlV, V vJlCl"Ç. Veu I IV'::> .õ:)UtJV1 .tu.., L'Ç'IIIIQ UIIICI ClLlVQ. determinada molécula no êxctase. O que o fígado vai Pergunta (???) Resposta: O que você azer com essa droga? Ela é lipossolúvel. Por ser espera?? O comprimido tem mais a primodona e a lipossolúvel ela vai agir rapidamente porque ela vai ampola injetável possui mais fenobarbital. entra rapidamente no cérebro. E o que o fígado faz? Então esses fenômenos de ativação são Arli,.,;"n", 11m", m"I""",I", n"l",r n"rm",lm"nt" •• _._._ •• _. .0_0 ••• "1,, "'1"11",.,,,, h_o , ', •• _ •••• _ ••••• _ •• • • _ ",nl,,,I,,,,,, r"",,.,;:',,,,, ri" f",,,,,, 1 J-- "'''' - ---,.- -- ri" f",,,,,, ---1------- - ---,.- -- ~-- --.-- -, ;io --- r",,,,,.,;:',,,,, --- ._--- ? " - - uma molécula polar e transforma a substância em conjugação, fortemente polarizada, a molécula, substância mais polar. Só com isso, ele já diminui a geralmente ocorre inativação da droga. Em suma, as atividade da molécula sobre o cérebro, porque ela não reações da ativação da pró-droga são, geralmente, as vai ser mais tão permeável. Ela não entra mais no de fase 1, já a reação de fase 2 ocasiona, geralmente, cérebro. nem no coração. Ela vai ser filtrada. não vai uma inativação da droaa. Se for perauntado em prova ser reabsorvida e vai ser eliminada na urina. Com a vocês têm que dizer: o que é o fenômeno de ativação reação de conjugação eu adiciono um radical. Na de uma pró-droga, pra que serve e como acontece. maioria das vezes esse radical é o ácido glicurônico. A (várias perguntas, não dá p escutar) gente pode também adicionar um radical acetila, metila Resposta: Se você ingerir primodona, ela vai ser ou uma subconjugação, uma sulfatação, uma absorvida pelo intestino e daí vai pl o sistema porta sulfonação. hepático e chega ao fígado. Então a droga vai ser PERGUNTA: Por que a droga vai direto para segunda diretamente levada pl o fígado e seria ativada lá pela fase? reação de fase 1. Se, por outro lado, você ingerir RESPOSTA: A gente tinha falado que existem duas fenobarbital, ao chegar no fígado, essa droga vai fases, a primeira a redução, e a segunda a de passar diretamente pl as reações de fase 2 e será WfljUgélyíío. C:Xil;it:~1IIúrogéll; qu~ víío úir~io Pélrél inéliivélúél. iviéll; l;~ Tor por viél v~nOl;él, nonIlélifll~lIi~ t: segunda fase. Assim como existem drogas que administrada a droga na forma ativa. passam apenas pela primeira fase são eliminadas. Não Agora vamos falar, por partes, das reações de fase 1 e é obrigatório passar pelas duas fases, apesar da fase 2: maioria passar pelas duas fases. F/SE 1: <Parte 2 - Ossamu Okazaki> ..... que ia direto para segunda fase. Porque 1 - REAÇÓES DE OXIDAÇÃO: existem drogas que não passam pela primeira fase, São as mais freqüentes da fase 1. elas passam direto para fase de conjugação. Assim Ex.: oxidação das cadeias laterais de derivados do ('.omo p.xi!':tp.mdrng~!': C'!lJP. p~!':!':~m !':implp.!':mp.ntp.pp.l~ :'lddo h;:)rbit(Jri~o (pp.ntoh;:)rhit~l. fp.noh~rhit~l, tiopp.nt~I). primeira fase e já são eliminadas. A grande maioria formando um ácido e um álcool. Esses derivados do passa pelas 2 fases, mas não é obrigatório. (muita ácido barbitúrico geralmente são usados como anti- conversa e perguntas que não dá pl ouvir). convulsivos ou anestésicos. Nas reações de fase 1 geralmente acontece É oxidada uma parte da cadeia lateral, criando uma diminuição da atividade biológica. Existem drogas, carga (normalmente, o oxigênio fica negativo.) entretanto, que são administradas e sofrem transformações no fígado, tornando-se, então, ativas. É 2 - REAÇÓES DE HIDROXILAÇÃO: o que chamamos de pró-droga. Vocês viram as pró- Não é considerada uma conjugação. enzimas, que são proteínas que não apresentam Ex.: Acido Salicílico. atividade sobre o substrato, mas quando elas passam por umas reaçoes (geralmente uma nlrdrOllse) que a ;j- KI::AyÃU UI:: UI::::lAMINAyÃU: transformam em enzima, que agora reage com o Obs.: Transaminases!!! Vai ser muito importante na substrato. Da mesma forma que existe a pró-enzima, clínica. existe também a pró-droga. Sempre que a gente falar Uma das reações do fígado é a retirada de amina p em droga, "'_ _~ .~I __ fala-se no 1sentido ._I ~. mais amplo. Droga não é :._1 .1._ _1. _ transformar determinadas drogas que são aminadas. J/! __ •• __ _ . __ .r ~I_ ••. I ~ ~.__ ••. ~ ~ I •__ ~ .J. I~ _ :OV Cl4VIIU 4V~ IClL Illell 'llell.-VI li lel, I.-VI.-elll11ICl, ~ll.-), VI V~Cl CÃ .. ICIIlIt::lIldlllllld, L11 U111I1c:l, UVtJc:l11111 e Ic:ll IIVI clUI t::lldllllcl, é também medicamento. Então da mesma forma que adrenalina, normetafredina, hidroxitriotamina, existem proteínas que não são ativas como enzimas e serotonina. Quando se retira a amina desses trransformam-se em enzima (pró-enzimas), substratos, eles se tornam inativos. A dopamina é
  • 3. endógena, mas pode ser tb exógena, pq eu posso transformar uma substância lipossolúvel em administrar dopamina nas pessoas. A dopamina é um hidrossolúvel. Precisa saber o que é uma pro - droga, neurotransmissor (endógeno), mas eu posso importantíssimo. administrar d0!Jamina no !Jaciente que estiver chocado Essas reações de fase I acontecem no que está com a pressão arterial baixa para dilatar os sistema microssomal hepático. Um determinado vasos sanguineos periféricos e aumentar a pressão conjunto de enzimas que tâo dentro do hepatócito que sanguinea e aumentar a pressão glomerular. E nos possuem atividade enzimática e vai fazer todo essas sabemos que o fígado vai desaminar a dopamina reações que a gente mostrou. São proteínas que tem transformando-a em uma substância inativa. E qual a radical heme, outros radicais, e por conta desses importância disso?? Em um paciente com insuficiência radicais elas absorvem luz. E como a gente sabe que hepática e hipotensão severa, os médicos têm que absorve luz? Porque o cientista quando ele bota no tomar muito cuidado quando forem administrar a laboratório para ele saber qual é coloca num tubo de dopamina (deve ser diminuída a dose não só no caso ensaio e coloca num cromatógrafo. A partir daí ele vai da dopaminas, mas de todas as drogas metabolizadas e dá o nome, citocromo P-450. Por que P-450? Porque peio fígado) uma vez que o fígado é o responsávei por eie absorve iuz meihor no comprimemo de onda de 45ü transformar a droga objetivando sua eliminação. nanômetros. Então se eu perguntar qual a importância do sistema microssomal hepático, do citocromo P-450, 4- REAÇÃO DE OXIDAÇÃO COM FORMAÇÃO DE onde ele é mais encontrado? Ele é encontrado no SULFÓXIDOS: fígado e é importante para metabolizar as drogas. É r-... __ ..__1-'_"': .-.1 : •• _-1 __ __ ...J_ ~ .•.: __ : _ •• .1._:' •• _ .1. __ •• ..,1: __ 1 '- .1.__ A L.J.. IlvU1VI1;:;;tJU..oV;)J uçllYauv~ u'C; IvIIUUQL.1I1Cl "oVIIIV UIIICI lJl VL'C:õIlICl '-1UV: LvIII UIII I aUI,"-,cu II'CIII'C IIV vClIlI V. /* clorpromazina gente tem que saber que o fígado é o local onde ocorre a metabolização das drogas. Se eu tiver uma doença no fígado, vou ter um problema nisso. O citocromo P- 5- REAÇ6ES DE OXIDO-REDUÇÃO: 450 ocorre em diversas isoformas, podem atuar com /:=ari::uinc:. nrllnnct nrnc:.t~ti~,...c:. t:J. rn,::lr.n'7im:=ac:: t:J. nnc::c:.II,::)m __ u .., __ ", , ._. , ._ ••• A)NITRORREDUÇÃO: variância genética. Se tem variância genética, eu já Ex.: Cloranfenicol (droga muito usada pl diarréia.) posso dizer que ninguém é igual a ninguém. Ninguém metaboliza as drogas da mesma maneira porque todos B)AZORREDUÇÃO: são diferentes geneticamente. Um exemplo, todo Ex.: sulfocrisoidina ~ sulfanilamida (não é muito mundo sabe Que as pessoas de oriQem asiática são importante) muito mais sensíveis ao álcool do que pessoas de descendência européia. O fígado pode se adaptar à C)ACETONAS CICLlCAS: quantidade. Ele estimula o sistema microssomal P-450 Ex.: progesterona ~ pregnanodiol a se reproduzir, se ativar mais, há uma maior síntese A progesterona contida no anti-concepcional, protéica dessas enzimas, fazendo que ele se torne juntamente com o estrógeno. mais resistente. Se ele ta resistente ao álcool, se eu for dar uma dose de diazepam eu vou ter que dar uma 6- HIDRÓLlSE: dose muito maior. Isso daí é muito importante. É quebra de uma molécula em duas com a adição de Acontece muito no dia a dia. O citocromo P-450 é uma molécula de H20. Ocorre frequentemente em sensível a regulação pelo substrato, isto é um tl:si~r~:s ~ éIlTliciél:S. f~nôm~nu ci~ inciuçi:íu ~nzilllitiicél. vucG:s virélm i:s:su ~III Ex.: ácido acetilsalicílico, procainamida. enzimologia. Mecanismos de controle da atividade A procainamida é o anestésico local mais usado, enzimática. Indução do fenobarbital, quem toma muito juntamente com a lidocaína. gardenal vai ter esse sistema induzido. Estimula a síntese do citocromo P-450 redutase e acontece a o..... ~..... 'll"'~'" 1""'''' ,.....h....•.•• •..• : ; I _ ••. •"'.I. u•.•.. • •...• •.;.,:" •.•..• 1" ,..;:...••...• •.• " "ir,..,.I" " •••,.,1 1""',... •.••••..:::. ..•••.... .•.;,.." ,.,1" ...•' ..•••.....•...••. " •••• " "' ..•• I ••••• ~WI 1 U~ : 1"' ••••• ",I.." y""'''' .••.• •..,•••.••..• •••• " '-f." ....,1 ' .••••••••• •••••••••• 11IooC ,..." I ••'....,", "'1, ••••• ""'...., ••••.•1••••••....,...., ...., a síntese protéica. Tipo hidrocarbonetos policíclicos <Parte 3 - Mário Fernandes > também. Pode acontecer também inibição do citocromo P-450. A indução acontece a custa de aumento de Começa com o professor respondendo uma síntese protéica. Já a inibição ela é mais complexa, e rArgtJnt~qtJA AIA f~l~ qtJA ní'ío f~7 r~rtA d~. ~tJl~ AlJ ní'ío VOlJ nAm f~l~r rr~ vo~p.~. VOlJ d~r ~Ó AXAmrlo!'; A hidrolise de amida é mais lenta. Então eu como o clorofenico, amiodarona, trimetropin, tenho uma procainamida e eu tenho uma procaína. A cimetidina. amida não é mais lenta? A amida não é mais lenta? Constituição genética. Existem pessoas que Então a procainamida vai demorar mais pra ser geneticamente tem uma disponibilidade maior de metabolizada que a procaína. (pergunta não dá pra metabolizar. Alguns são acetiladores rápidos, outros ouvir.) O foco da aula é você entender como as drogas acetiladores lentos. Metiladores rápidos e lentos e são transformadas pelo fígado, para ser eliminada. De zefini a primeira aula. que consistem essas relações químicas, eu to mostrando aprofundadamente pra que vocês entendam Fim. e aprendam. Só precisa de um exemplo para cada reaçao. ue rase I sao ;:s reaçoes pnnclpals e na rase 11 t:. pouca cOisa porque esse proressor parece que são 4 ou 5. Tem que saber porque conversa demais.