La variación genética en el cromosoma 8q24, en los casos y los controles del osteosarcomacion genetica

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La variación genética en el cromosoma 8q24, en los casos y los controles del osteosarcomacion genetica

  1. 1. “Genetic variation at chromosome 8q24 in osteosarcoma cases and controls”Lisa Mirabello,1 Sonja I. Berndt,1 Guillermo F. Seratti,1,2 Laurie Burdett,3 MeredithYeager,3 Salma Chowdhury,3 Kedest Teshome,3 Arinze Uzoka,3 Chester Douglass,4 Richard B. Hayes,5 Robert N. Hoover,1 Sharon A. Savage,1* and the National Osteosarcoma Etiology Study Group†
  2. 2.  El osteosarcoma es un tumor óseo primario que se presenta principalmente en adolescentes y adultos jóvenes. Los pacientes con osteosarcoma localizados en la presentación de un 60-80% a largo plazo de la tasa de supervivencia, pero la enfermedad metastásica tiene un pronóstico más pobre. Poco se sabe sobre la etiología de osteosarcoma. Algunos estudios sugieren que las asociaciones con la altura y el peso al nacer, pero los datos son inconsistentes. Alan
  3. 3.  El osteosarcoma se produce a una mayor frecuencia en personas con síndromes de predisposición al cáncer, como:1. El síndrome de Li-Fraumeni.2. El retinoblastoma.3. Anemia de Diamond-Blackfan.4. Síndrome de Rothmund-Thompson.
  4. 4. Conociendo al osteosarcoma y a los tipos de síndromes de predisposición al cáncerOsteosarcoma:
  5. 5. 1. El síndrome de Li-Fraumeni.2. El retinoblastoma.
  6. 6. 3. Anemia de Diamond-Blackfan.4. Síndrome de Rothmund-Thompson
  7. 7.  Un número limitado de estudios experimentales han investigado la variación común genética germinal en el osteosarcoma. Un estudio observó una mayor frecuencia de los genotipos FokI Ff en el gen receptor de la vitamina D en los casos de osteosarcoma comparación con los controles, pero no hay asociación con polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en el receptor de estrógeno o colágeno Iα1 genes.
  8. 8.  Otro estudio indicó una menor frecuencia de osteosarcoma en los individuos con una variante promotor factor de necrosis tumoral-alfa. Una fuerte asociación con SNPs comunes en el gen TP53 no se observaron en un estudio piloto de osteosarcoma. Sin embargo, otro estudio sobre el mismo caso-control conjunto identificado una relación positiva estadísticamente significativa entre una variante en el gen de crecimiento tipo insulina-como factor receptor 2 (IGFR2), que altera la metilación en que el riesgo de sitio y osteosarcoma. Otros dos estudios sugieren la asociación entre los polimorfismos de Fas y MDM2, y el riesgo de osteosarcoma.
  9. 9.  Estudios de asociación (GWAS) han encontrado asociaciones entre varios SNPs en el locus cromosómico 8q24 y el riesgo de diferentes tipos de cáncer, incluyendo cáncer de próstata, el cáncer de mama, cáncer de vejiga y el cáncer colorrectal. Estos SNPs parece que se producen en los bloques de haplotipos diferentes en esta región y se encuentran en un desierto genético evidente. El oncogén MYC es ~ 300 kb de la región relacionados con el cáncer en GWAS. El alelo G de rs6983267 es preferentemente amplificado en tumores de cáncer colorrectal y afecta a un sitio de unión para el factor de transcripción regulados por Wnt 4 . También se ha demostrado que esta región interacciona físicamente con el promotor de MYC y que los potenciadores de la transcripción de esta región pueden ser afectados por las variantes asociadas con el cáncer.
  10. 10.  Las mutaciones en el MYC no son frecuentes en las células cancerosas, en lugar de la desregulación MYC parece ocurrir a través de mutagénesis de inserción, translocaciones cromosómicas y amplificación del gen. MYC se ha demostrado ser altamente amplificado en un subconjunto de los osteosarcomas y se sobre expresa en el osteosarcoma recidivante y metastásico. Un modelo de ratón transgénico osteosarcoma demostrado que la inactivación de MYC breve de los resultados de la regresión osteosarcoma sostenido y la diferenciación de las células malignas en osteocitos maduros.
  11. 11.  La variación genética en la región cromosómica 8q24 puede estar asociada con osteosarcoma porque varios SNPs en esta región están asociadas con el cáncer y varios estudios han encontrado amplificación de la región 8q24 de cromosomas en los tejidos tumorales osteosarcoma (33,34). Además, los SNPs 8q24 puede afectar la función MYC, que se cree que desempeñan un papel en la patogénesis del osteosarcoma. Estamos genotipo 214 SNPs etiqueta en 8q24 en 99 casos y los controles de osteosarcoma 1430. La hipótesis de que los SNPs nueve previamente asociados con el cáncer había la probabilidad más alta antes de estar asociado con osteosarcoma y se analizaron en primer lugar. Los análisis posteriores evaluados el resto de los SNPs 8q24.
  12. 12. Aída
  13. 13.  Nacimiento del Estudio de Lesiones del Osteosarcoma en Centros Médicos en Estados unidos en 1994-2000, con pruebas en muestras de sangre y casos clínicos.
  14. 14. Infinium ® BeadChip (iSelect)
  15. 15.  En este estudio, un total de 214 SNPs (Single- nucleotide polymorphism) etiqueta en toda la región del cromosoma 8q24 128232156- 128832477 se genotipo.
  16. 16. Los análisis estadísticos Se evaluó para cada SNP :  Log-aditivo  Los Modelos De Co-dominantes  Genética Dominante  Herencia Recesiva
  17. 17.  Los efectos de las dosis de genes para cada SNP se calcula mediante una prueba de tendencia lineal mediante la codificación de los genotipos en función del número de alelos variantes (0, 1 y 2).  Variables: modelos dominantes, modelos recesivos, y los controles, para sacar el riesgo basal de la población.
  18. 18.  El desequilibrio de ligamiento en el cromosoma 8q24 en el HapMap caucásicos (CEU) de la población, versión 27, determina utilizando Haploview y SNPs con Mafs de al menos 0,01. SNPs asociados con otros tipos de cáncer se observó con las flechas de color negro. Los relacionados con osteosarcoma en este estudio se observó con flechas de color gris. Esta región representa el cromosoma 8q24- nucleotides128342000 128807000. SNPs se muestran (de izquierda a derecha) son rs185852, rs620861, rs13281615, rs896324, rs10505477, rs10808555, rs6983267, rs7014346, rs1447295, rs17766217, rs12155672, rs4242382, rs7017300, rs7837688, rs7386167 y rs9642880.
  19. 19.  99 casos de osteosarcoma y los controles de 1430, se muestran en la Tabla I . La mediana de edad de los 99 casos de osteosarcoma era de 20 años (rango 8-80,4). Se realizaron 65 controles ortopédicos derivados de la enfermedad de los huesos y el Estudio de Lesiones de osteosarcoma. Su edad media fue de 18,5 años (rango: 7,2-68,5). Los casos de osteosarcoma y controles ortopédicos había casi el mismo número de hombres y mujeres. De próstata, pulmón, colorrectal, de ovario son mayores controles con una edad media de 62 años (rango 55-75). Hay más varones (63,9%) que mujeres (36,1%) en la próstata, pulmón, colorrectal, de ovario controles. Todos los participantes se auto-identifican los caucásicos y de los EE.UU. continentales
  20. 20. Tabla 1. Características de los casos y controles N (%) de sexo N (%) mujeres La mediana de Rango de edad La edad media Total deN masculino edad (desviación estándar)Todos los 907 (63.4) 523 (36.6) 62 7.2-75 60.9 (9.9) 1430controles 35 (53.8) 30 (46.2) 18.5 7.2-68.5 25 (15.2) 65Controlesortopédicos PLCO 872 (63.9) 493 (36.1) 62 55-75 62.6 (5.2) 1365controlesOS casos 56 (56.6) 43 (43.4) 20.4 8-80.4 26.6 (16.0) 99 N, el número de personas; OS, osteosarcoma, PLCO, próstata, pulmón, colon, cáncer de ovario de cohortes.
  21. 21. 8q24 SNPs previamente asociados con otros tiposde cáncer La hipótesis principal era probar si los SNPs asociados con nueve otros tipos de cáncer en la región cromosómica 8q24 ( 14 , 17 , 19 , 20 , 22 ) también se asociaron con osteosarcoma, por lo tanto, se evaluaron los genotipos primero. Los análisis de estos SNP nueve no muestran ninguna fuertes asociaciones estadísticamente significativas ( P tendencia > 0,05). Una asociación positiva entre el límite de la significación osteosarcoma y los individuos heterocigotos en rs7017300 se observó (OR 1.56 IC del 95% 0.99- 2.42), sin embargo, no hay una tendencia estadísticamente significativa ( p tendencia = 0,087).
  22. 22. Tabla 2. Asociación de los SNPs en la región 8q24 cromosómicas y osteosarcoma según el modelo de herenciaEstadísticamente significativa ( P <0,05) SNPs se muestran en negrita. Las RUP y los IC del 95% de los SNPs con P <0,05 enlos modelos dominantes o recesivos, se señala en el texto. Por SNPs previamente asociados con otros tipos de cáncer, lasreferencias representante de la asociación primaria del cáncer se citan. N º, número, ref, el genotipo referente.
  23. 23. SNPs adicionales asociados conosteosarcoma Dado que es posible que otras variantes en la región 8q24 podría estar asociada específicamente con osteosarcoma, pero otros tipos de cáncer no se realizó un análisis exhaustivo de la etiqueta SNPs adicionales a través de 205 8q24 que se genotipo en este panel . La asociación más significativa con el riesgo de osteosarcoma se observó para rs896324 ( P tendencia = 0,01) con un mayor riesgo de 1,79 (IC 95%: 1,08 a 2,97) y 2,75 (IC 95%: 0,61 a 12.52) para los heterocigotos y homocigotos variantes, respectivamente. El modelo dominante también dio lugar a una asociación estadísticamente significativa para rs896324 (OR 1.79, IC 95% 1.08-2.97, p = 0,025).
  24. 24.  Tres SNPs adicionales asociados con osteosarcoma en el modelo dominante: rs10808555 (OR 1.51, IC 95% 0.99-2.31), rs17766217 (OR 0.66, IC 95% 0,44-1,00) y rs9642880 (OR 0.63, IC 95% 0.41 a 0.96) . El alelo variante en rs10808555 fue más común en los casos, mientras que en los últimos dos SNPs, el alelo variante eran más comunes en los controles, proporcionando un efecto protector. Ninguno de estos SNP estaban en el bloque mismo haplotipo y no se correlacionó ( r2 <0,1). El alelo menor de rs738617 se asoció con osteosarcoma con mayor fuerza en el modelo recesivo (OR 1.89, IC 95% 1.15-3.11, p = 0,018), hubo un 22,2% de los casos de osteosarcoma homocigotos para el alelo variante en comparación con 13% de los controles. Una segunda asociación se observó en el modelo recesivo en rs12155672 (OR 1.68, IC 95% 1.09-2.59, p = 0,022) con un 34,3% de los casos y el 23,5% de los controles que se homocigotos para el alelo variante. Una tercera asociación positiva en el modelo genético recesivo se caracterizó por rs185852 con OR 2,22 (IC 95% 1.02-4.81, p = 0,043).
  25. 25.  Se evaluó la estructura de haplotipos de la región cromosómica 8q24 con el fin de comprender mejor la ubicación de estos SNPs en relación con los SNPs asociados con el cáncer. Los SNPs genotipo en nuestro estudio fueron SNPs etiqueta y, por definición, tienen una correlación muy poco o desequilibrio de ligamiento. La mayoría de los SNPs que aquí residen en los bloques de haplotipos diferentes en función de los datos de HapMap CEU. Sin embargo, rs17766217 (sugerido una asociación dominante) y rs12155672 (sugerido una asociación recesivo) se encuentra a tan sólo 2.527 pb de distancia y se encuentran en el bloque mismo haplotipo en la población HapMap CEU. No se correlacionaron en nuestros controles, r 2 = 0,03.
  26. 26.  Este estudio es uno de un número limitado de estudios que han evaluado la variación genética común en el osteosarcoma, un cáncer poco común. La hipótesis de la variante común de las enfermedades comunes ha sido ampliamente probado y comprobado que existen numerosos SNPs comunes asociados con enfermedades comunes, por ejemplo, la asociación entre variantes en el factor de complemento H y la degeneración macular ( 48 - 51 ). La hipótesis de que la variación genética en el locus cromosómico 8q24 podría desempeñar un papel en el riesgo de osteosarcoma, porque esta región es a menudo amplificadas en los tejidos tumorales osteosarcoma, contiene MYC y GWAS de próstata, mama, colorrectal y cáncer de vejiga se han identificado SNPs específicos en esta región como el cáncer factores de riesgo. Se evaluaron los SNPs adicionales en 8q24 para explorar la hipótesis de que las diferentes regiones en esta área puede estar asociada con el riesgo de diferentes tipos de cáncer. Estos análisis se identificaron tres asociaciones estadísticamente significativas en el modelo aditivo (rs896324, rs7386167 y rs17766217), tres en el modelo dominante (rs896324, rs10808555 y rs9642880) y tres en el modelo recesivo (rs7386167, rs12155672 y rs185852). Aunque sugerente, no podemos descartar la posibilidad de que estos resultados podrían deberse al azar.
  27. 27.  En resumen, este estudio piloto sugiere que los SNPs en la región 8q24 no están fuertemente asociados con osteosarcoma, pero los SNPs con varios pequeños efectos pueden estar presentes. Los futuros estudios de factores de riesgo genético osteosarcoma están garantizados para mejorar nuestra comprensión de la contribución genética a este tipo de cáncer para los adolescentes y adultos jóvenes.
  28. 28. CIintervalo de confianzaGWASAsociación amplia del genoma estudiosMAFfrecuencia del alelo menorORodds-ratioSNPde un solo nucleótido polimorfismo
  29. 29. Por que yo puedo, silucho y sueño, nadame detendrá!!GRACIAS!!

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