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Imunosenescencia   Aula   Danuza Esquenazi
 

Imunosenescencia Aula Danuza Esquenazi

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    Imunosenescencia   Aula   Danuza Esquenazi Imunosenescencia Aula Danuza Esquenazi Presentation Transcript

    • IMUNOSENESCÊNCIA As alterações das defesas do corpo no envelhecimento Prof. Danuza Esquenazi Instituto Oswaldo Cruz - FIOCRUZ Faculdade de Ciências Médicas - UERJ
    • Envelhecimento Redução da reserva funcional Enfermidade Incapacidades funcionais Desnutrição Dependência psicosocial Aumento da susceptibilidade a doenças (degenerativas, tumores, infecções) Diminuição da imunidade
    • Envelhecimento celular: mecanismos gerais
    • Células do Sistema Imune
    • O sistema linfático
    • Principais rotas de entrada de antígenos
    • Resposta Inata - Células Natural Killer (NK) Expressam uma variedade de receptores que são capazes de reconhecer proteínas de superfície celular, próprias e não próprias. Podem ser ativadas pelas células dendríticas diretamente via moléculas de superfície específicas ou indiretamente através de citocinas. Estão envolvidas principalmente na resposta a antígenos virais antes do desenvolvimento da resposta imune adaptativa. Auxiliam no controle de tumores e são recrutadas para sítios de inflamação pela ação de quimiocinas. Algumas citocinas como IL-12, IL-15, IL-18 e IL-21 podem ativar sua proliferação, citotoxicidade ou produção de IFN-  .
    • Funções do macrófago na resposta imuno-inflamatória
    • O receptor CD14 Expresso e secretado por células mielóides, exerce função crucial na ligação de componentes de patógenos, facilitando sua interação com moléculas sinalizadoras associadas a membrana celular das células do hospedeiro, tais como TLR.
    • Após a ligação do patógeno ao TLR é gerada uma cascata de ativação intracelular envolvendo várias moléculas como por exemplo o MYD88 e NFK  . A ativação da produção de citocinas após interação com TLR, exerce função importante no recrutamento de outros componentes da resposta inata. A ativação de TLR também pode induzir a expressão de moléculas co-estimuladoras nas APCs, um dos requisitos para a ativação dos linfócitos T virgens.
    • As Respostas Adaptativas Th1
    • As Respostas Adaptativas Th2
    • A formação da memória imunológica
    • Desencadeamento da resposta imune no jovem e no idoso
    • Resposta proliferativa de CMS “in vitro” com PHA
    • CMS após 3 dias de estímulo “in vitro” com PHA
    • A involução tímica no envelhecimento
    • Atrofia do córtex tímico é acompanhada de infiltração celular adiposa difusa no envelhecimento
      • Atrofia do órgão, com diminuição do córtex e aumento de tecido adiposo (H, M)
      • Geração contínua, porém diminuída de linfócitos T virgens (H, M)
      • Redução na “educação tímica” de células virgens (H, M)
      • Aumento da apoptose em timócitos (H, M)
      • Aumento na expressão de mRNA de IL-6 (H)
      • Redução na produção de IL-7 (H, M)
      • Diminuição dos níveis de timulina (H, M)
      Mudanças morfológicas e funcionais do TIMO no envelhecimento fisiológico (>50 anos)
    • Principais alterações hormonais no envelhecimento                                                                               
    • Influência da diminuição da produção hormonal sobre o sistema imune
      • Melatonina: Diminuição da produção de IL-2 e IFN-  por linfócitos T CD4+ ; diminuição da ação antioxidante em células senescentes (M)
      • Hormônio do crescimento: Diminuição de IGF-1 e involução tímica (H, M, primatas não humanos, peixes)
      • D-hidro-epiandrosterona (DHEA): Diminuição na produção de IFN-  e aumento nos níveis de IL-6 e IL-10; sua queda leva a um aumento de cortisol que induz produção de TGF-  (H, M)
    • Interações de fatores psicosociais e endócrinos com a resposta imune diminuída no envelhecimento A imunosenescência está intimamente relacionada com sobrecarga emocional (perdas) e aumento dos hormônios do “stress”
    • Stress crônico e regulação da apoptose: o envelhecimento programado 1. A desova dos salmões no Chile Fatores geradores de stress – pressão e temperatura da água; tensão física durante a subida do rio. Consequências – aumento do tamanho e atividade das glândulas supra-renais, produção de glicocorticóides e aumento da apoptose de timócitos levando a infecções múltiplas e morte. Experiência – retirada de supra-renais antes da desova leva a aumento da sobrevida. 2. O período de acasalamento dos camundongos marsupiais da Austrália Fatores geradores de stress – alto índice de predadores (gato selvagem). Consequências – aumento do tamanho e atividade das glândulas supra-renais, produção de glicocorticóides, aparecimento de tumores nos órgãos linfóides e diminuição da apoptose de células tumorais. Experiência – retirada de supra-renais antes da migração para os campos de acasalamento posterga o aparecimento dos tumores.
    • Imunidade humoral em idosos com depressão: susceptibilidade aumentada a doenças auto-imunes Alemanha, 2004 (64-78 anos; escala geriátrica do grau de severidade da depressão =18)
    • Status inflamatório no idoso deprimido
    • Queda da atividade citotóxica no idoso é maior na depressão
    • Diminuição na expressão de receptores TOLL em macrófagos no envelhecimento fisiológico CD11+ J. Immunol, 2002
    • Aumento do número de células T regulatórias circulantes no idoso sadio . Diminuição de respostas Th1 . Aumento da produção de IL-10 e TGF- 
    • Diminuição e extinção dos sinais coestimuladores de linfócitos T no envelhecimento
    • Diminuição de sinais coestimulatórios de linfócitos T no envelhecimento é acompanhado de aumento significativo de células de memória
    • Proteção de pele e mucosas por linfócitos T  + no envelhecimento fisiológico e patológico Citocina pró-inflamatória (TNF-  aumentada em idosos sadios
    • População de células dendríticas centrais diminui no baço “envelhecido” e não induzem ativação T dependente após imunização com influenza A/PR8 virus. Diminuição da apresentação de antígenos virais por células dendríticas senescentes após imunização
    • Proteção diminuída contra doenças infecciosas em idosos vacinados
    • Voluntários analisados 7 dias antes e 7 dias após vacinação IM DT-Polio (diphtheria, tetanus, poliomyelitis) IFN-  IL-2 Vacinação em idosos não aumenta significantemente resposta imune protetora
    • Aumento da frequência de linfócitos T CD8+ após imunização com CMV predispõe a doenças auto-imunes no envelhecimento
    • A aterosclerose como uma doença inflamatória auto-imune
    • Aumento na expressão de receptores TOLL em macrófagos no envelhecimento facilita a formação da aterosclerose
    • Resistência x susceptibilidade a doenças: o papel das citocinas imunoreguladoras TNF-  IL-10 Expansão de linfócitos Th1 Ativação do endotélio Indução de febre Anti-inflamatória Expansão de linfócitos Th2 Inibição de macrófagos Aumento da produção de auto-acs. Pró-inflamatória X
    • Níveis de TNF-alfa Níveis de IL-10 1000 100 10 1 10000 1 10 100 1000 10000 IL-10 TNF  Produção inter-individual de citocinas na homeostase TNF  TNF  IL-10 IL-10
    • Idade Intensidade de resposta resistente susceptível grave branda maior gravidade no idoso
    • Pro-inflamatório TNF-  , IFN-  Anti-inflamatório IL-10, IL-4, TGF-  taxa mortalidade + - - + crianças/adultos idosos Hipótese inflamatória para a senescência susceptibilidade e resistência à doenças no envelhecimento
    • Principais patologias associadas com a disfunção imune observada no envelhecimento Infecções bacterianas: diarréia infecciosa, pneumonia, sepse Infecções virais: influenza, herpes zoster Infecções fúngicas: candidíases disseminadas Neoplasias: pele (melanoma, sarcoma), próstata Doenças auto-imunes: artrites, alergias
    • A lição dos centenários Franceschi et al., Immunology Today, 1995
      • Número absoluto de hemácias, monócitos e plaquetas
      • circulantes dentro da normalidade;
      • Hemoglobina normal;
      • Níveis normais de proliferação de linf. T em resposta a SEB e PHA;
      • Citotoxicidade por linfócitos T CD8+ preservada;
      • Atividade NK normal;
      • Aumento da atividade fagocítica por macrófagos ativados;
      • Aumento da resistência de leucócitos sanguíneos ao stress oxidativo.
      Calabria, Itália (n=276; 80-106 anos) “ Background genético” + Restrição calórica (dieta do Mediterrâneo) Baixos níveis de “stress” (boa qualidade de sono)
      • Diminuição da proliferação de linfócitos T a mitógenos (CON-A)
      • Aumento da frequência de linf. T CD8+/CD28-/CD45RA+
      • Aumento dos níveis de anticorpos séricos anti-CMV
      • Diminuição na frequência de linfócitos B CD19+
      • Diminuição na produção de IFN-  “in vitro”
      • Aumento na produção de IL-6 e IL-10 “in vitro”
      • Relação CD4:CD8 < 1
      A relevância clínica da imunosenescência nas doenças infecciosas - “The SENIEUR protocol” Immunologic Risk Phenotype ; Graham Pawelec, Germany, 2004 Baixo (até 2); Moderado (3 a 4); Alto (>4)
    • Mudanças fenotípicas e funcionais do sistema imune no envelhecimento Diminuição da frequência de linfócitos T virgens Aumento na produção de auto-anticorpos A modificação do repertório imunológico relacionada com a idade parece ser compensada por uma adaptação na defesa inespecífica, direcionando o sistema imune a efetuar somente respostas potencialmente menos inflamatórias. X Aumento na atividade NK Aumento da frequência de linfócitos T de memória
    • Considerações finais . A imunosenescência é secundária a numerosos fatores como declínio hormonal, stress e especialmente a involução tímica. . O aumento na produção de auto anticorpos é indicativo do aparecimento de processos inflamatórios ligados a doenças autoimunes em idosos. . A diminuição nas frequências de linfócitos T virgens comumente observada no envelhecimento leva a uma reduzida resposta imune celular efetora contra microorganismos infecciosos. . O conceito de fenótipo de risco imune pode ser proposto para identificar indivíduos de risco precocemente (>65a).
    • Perspectivas futuras Células tronco: Doença de Parkinson Doença de Alzheimer Imunoterapia: Aterosclerose
    • Imunomodulação na Aterosclerose
    • C. elegans 5X Modulação dos genes bcl-2 (ciclo celular) e DAF-2 (via de sinalização de insulina) . Diminuição da apoptose . Aumento de imunidade inata anti-bacteriana pela ativação de lisozimas Science, 2003 Robert Horvitz Modulação de genes relacionados com o sistema imune e aumento da expectativa de vida (20 dias 100 dias)
    • Obrigada!