(2012-05-17)Neuropatía diabética (doc)

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  • 1. INDICEINTRODUCCION ………………………………………………………………….. 2CONCEPTO ……………………………………………………………………....... 2EPIDEMIOLOGIA ……………………………………………………………….. 3FISIOPATOLOGIA ………………………………………………………………. 4NEUROPATIA DIABETICA DOLOROSA ………………………………… 4CRITERIOS DIAGNOSTICOS ………………………………………………… 4TRATAMIENTO …………………………………………………………………… 10FARMACOS UTILES EN NEUROPATIA DIABETICA DOLOROSA ………… 11FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ELECCION DEL TTO ……………………. 15POLIFARMACIA RACIONAL ……………………………………………………………. 15ALGORITMO DE TRATAMIENTO …………………………………………………….. 15CRITERIOR DE DERIVACION DESDE AP ………………………………………….. 16CONCLUSIONES ……………………………………………………………………………… 16BIBLIOFRAFIA ………………………………………………………………………………… 17
  • 2. NEUROPATIA DIABETICAINTRODUCCIONEl dolor neuropático (DN) es consecuencia de lesión o enfermedad del sistemasomatosensorial, de origen central o periférico. Es un dolor diferente al nociceptivo, ysíntoma de enfermedad neurológica de etiología muy diversa. Las neuropatías dolorosasson la causa más frecuente de dolor neuropático, y la polineuropatía diabética oneuropatía diabética periférica (NDP), el ejemplo más clásico de este grupo.La NDP afecta al nervio periférico originando síntomas sensitivos, motores yautonómicos (es sensitivo-motora de predominio sensitivo, y autonómica), y en ungran porcentaje de pacientes dolor severo, que va a afectar a la calidad de vida de lapersona que las sufre. La polineuropatía simétrica distal o neuropatía diabéticaperiférica (NDP) se localiza sobre todo en extremidades inferiores, y es bilateral,simétrica, distal y difusa, de evolución crónica e insidiosa.CONCEPTOLa neuropatía diabética es una complicación microvascular de la diabetes, junto con laretinopatía y la nefropatía. Puede clasificarse de la siguiente manera:A. Neuropatías generalizadas o difusaso Polineuropatía distal simétricao Neuropatía sensitiva agudao Neuropatía autonómicaB. Neuropatías focales o multifocaleso Neuropatías compresivas (túnel carpo)o Neuropatías no compresivas (amiotrofia diabética, radiculopatías, plexopatías,mononeuropatías)Las formas más frecuentes son la polineuropatía distal simétrica o neuropatía diabéticaperiférica (NDP) y la neuropatía autonómica. Aproximadamente un 75% de todas lasneuropatías diabéticas van a ser una NDP, y es quizás, la complicación menos conocida dela diabetes. La neuropatía autonómica afecta al 20%-40% de los diabéticos tipo 2. Lasformas más frecuentes son la neuropatía digestiva (gastroparesia, estreñimiento, diarrea,incontinencia fecal), la neuropatía cardiovascular (taquicardia en reposo, hipotensiónortostática), y la disfunción eréctil.La “American Diabetes Asociation” (ADA) define la NDP como la presencia de síntomaso signos de disfunción neurológica periférica en personas con diabetes, después dehaber excluido otras causas. Las consecuencias clínicamente más importantes de laNDP son el dolor de características neuropáticas, y se llama entonces neuropatíadiabética dolorosa (La neuropatía diabética dolorosa (NDP-D) es una NDP en la queestá presente el dolor de características neuropáticas. El pie diabético es unaalteración clínica de etiopatogenia neuropática e inducida por la hiperglucemiamantenida, en la que con o sin coexistencia de isquemia, y previo desencadenantetraumático, produce lesión y/o ulceración del pie. El pie diabético es consecuencia dela pérdida de sensibilidad protectora por neuropatía o de la presencia dedeformidades. La isquemia por arteriopatía periférica y la infección agravan elpronóstico. Es causa de amputaciones. 2
  • 3. EPIDEMIOLOGIA La NDP tiene una prevalencia que oscila del 22,7 al 43% de la población diabética,aproximadamente de un 12,9% en el tipo 1 y 24,1% en el tipo 2. La prevalencia aumentecon la edad (29.5% en el grupo de 70-74 años) y con la duración de la enfermedad (44,2%en diabéticos con más de 30 años de enfermedad), aunque puede presentarse hasta en un10% de los diabéticos tipo 2 en el momento del diagnóstico.La NDP-D puede presentarse hasta en un 14 al 24% de los diabéticos, un 17,9% en el tipo 2y un 5,8% en el tipo 1. Solo un 6% de los pacientes con tipo 1 y un 1% con tipo 2 tendránsíntomas severos. Los síntomas dolorosos pueden presentarse antes del diagnóstico hastaen un periodo de 4 años. No todos los pacientes con NDP tienen dolor y la patogénesis esdesconocida. Sin embargo, es aceptado que un buen control glucémico puede reducir oretrasar el desarrollo o progresión de la NDP-D. La prevalencia de amputaciones es del 0,8al 1,4%, y la incidencia de úlceras, del 2,67%.Es importante conocer que la calidad de vida está significativamente alterada en lospacientes con NDP-D con respecto a pacientes con NPD sin dolor neuropático. La NDP-D se asocia con interferencia en muchas de las actividades diarias. La depresión y lasalteraciones del sueño son frecuentes.FISIOPATOLOGIAEl dolor neuropático es un dolor con características diferentes a las del dolor nociceptivo.El mecanismo de producción del DN es la lesión o disfunción periférica o central de las víasdel dolor nociceptivo.En condiciones “fisiológicas” los estímulos dolorosos son captados por receptores,llamados nociceptores, presentes en la piel, músculos, articulaciones y vísceras. Sontransformados en impulsos y transmitidos por fibras hasta el asta posterior de la médula, yproyectados hasta el tálamo y corteza somatosensorial, donde tiene lugar sureconocimiento y percepción consciente. Desde los centros superiores se inicia lamodulación descendente, principalmente inhibidora.La información que transfieren las aferencias primarias hacia el SNC es realizada porneurotransmisores cómo glutamato, aminoácido excitatorio, cuyo receptor másimportante es el NMDA, y la sustancia P, neurotransmisor excitador lento. Losneurotransmisores implicados en la modulación descendente son los péptidos opioidesendógenos, la serotonina, la noradrenalina y el GABA, este último, el inhibidor máspotente del SNC.Cuando se produce una lesión del sistema nervioso se van a suceder complejosmecanismos periféricos y centrales que son causa de los síntomas espontáneos yevocados y de las alteraciones de la sensibilidad que se manifestarán en el paciente.Inicialmente a nivel periférico se producirá un estado de hiperexcitabilidad de brotesaxonales y sensibilización de nociceptores, fenómeno que es amplificado a nivel delasta posterior de la médula, donde habrá un fenómeno de sensibilización y dereorganización central. A estos fenómenos se suman alteraciones en la liberación delos neurotransmisores y déficit en los mecanismos inhibitorios descendentes. Todosestos procesos van a persistir en el tiempo, incluso después de la desaparición de lalesión inicial. La descripción pormenorizada excede el contenido de este curso, si bien,su comprensión es de un gran interés para conocer la variabilidad sintomática y losmecanismos de acción de los fármacos, ya que los fenómenos anatómicos yneuroquímicos del DN son distintos del dolor nociceptivo, por lo que tienen indicación 3
  • 4. fármacos que actúan sobre los canales iónicos, que estabilizan la membrana neuronalo que actúen sobre los sistemas descendentes.El dolor neuropático puede ser, dependiendo del lugar de la lesión, periférico (cuando laafectación es un nervio periférico) o central (cuando la lesión se produce en el cerebro omédula espinal). La fisiopatología del dolor neuropático permite saber que:1) La lesión de una raíz o un nervio periférico determina una serie de síntomas específicos,que indican la lesión a nivel del sistema nervioso periférico.2) La lesión de estructuras cerebrales o medulares provoca síntomas específicos de lesióndel sistema nervioso central3) Una lesión periférica, si no se trata adecuadamente y lo más rápidamente posible,puede derivar en un dolor central.4) En el dolor neuropático existen “síntomas positivos” y “síntomas negativos”, propios detoda lesión neurológicaLa patogénesis de la lesión neurológica en la diabetes es compleja y no está bienaclarada. La hiperglucemia persistente sería responsable de la activación de de la víade los polioles por acción sobre la aldosa reductasa con acumulación de sorbitol yfructosa en las células nerviosas, que finalmente contribuirían a la degeneraciónaxonal y/o desmielinización. Otras alteraciones que se conocen tienen que ver con elestrés oxidativo, la excesiva o inapropiada activación de isoformas de la protein kinasaC (PKC) y la acumulación de productos de glucosilación avanzada (AGEs), quecontribuyen al deterioro del transporte axonal perpetuando el daño neurológico. Lateoría microvascular tiene que ver con la hipoxia endoneural generada por lahiperglucemia. La hipoxia inhibiría el transporte axonal y la actividad de la Na-KATPasa. La disminución del factor de crecimiento neuronal (NGF) contribuye tambiéna la lesión neurológica. NEUROPATIA DIABETICA DOLOROSACRITERIOS DIAGNOSTICOSUn 50% de pacientes son asintomáticos, y solo 1 de cada 4 pacientes con síntomas de NPDha sido diagnosticado. Es muy importante en Atención Primaria la detección precoz de undolor de características neuropáticas en un paciente diabético, porque un tratamientotemprano mejorará el pronóstico. Los síntomas varían entre pacientes y puedenmodificarse con el transcurso de la enfermedad en un mismo individuo. Esta variabilidaddificulta el diagnóstico y el tratamiento.El médico de Atención Primaria puede llegar a sospechar con un alto índice de eficacia unaNDP-D con medios sencillos y asequibles en un tiempo razonable. En la mayoría de loscasos no son necesarias técnicas diagnósticas habitualmente no accesibles del ámbito dela neurofisiología clínica. Los criterios que se proponen para el diagnóstico son lossiguientes:1. Diagnóstico de DM o tolerancia anormal a la glucosa (TAG)2. Dolor de características neuropáticas y localización neuroanatómica plausible3. Cuestionarios y test validados4. Exclusión de otras causas1) Diagnóstico de DM o tolerancia anormal a la glucosa (TAG): 4
  • 5. El diagnóstico de DM debe reunir los criterios siguientes, cualquiera ellos es suficientepara establecer el diagnóstico, pero debe confirmarse con una repetición posterior (enausencia de signos inequívocos de DM):o Síntomas de diabetes (poliuria, polidipsia, pérdida inexplicable de peso) y glucemia enplasma venoso de ≥ 200 mg/dl.o Glucemia en ayunas (en plasma venoso) ≥126 mg/dlo Glucemia ≥ 200 mg/dl tras prueba de sobrecarga oral con 75 mg de glucosaLa TAG se considera cuando la glucemia en plasma es 140-199 mg tras pruebasobrecarga oral con 75 mg de glucosa. La ADA la considera una categoría de riesgo dediabetes. Existe asociación entre TAG y NDP, y además, muchos de estos pacienteseran obesos y tenían evidencia de insulino-resistencia2) Valoración de dolor:El diagnóstico precoz del dolor neuropático es de crucial importancia, dado el mejorpronóstico si se instaura el tratamiento en etapas iniciales. El dolor neuropático presentaunas manifestaciones clínicas y una riqueza sintomática que no hacen difícil sudiagnóstico.Hay que realizar una correcta anamnesis y una valoración de síntomas positivos ynegativos de lesión neurológica:a) Anamnesis:Se deben tener en cuenta las características y la distribución anatómica del dolor. Lascaracterísticas del dolor neuropático son definidas por descriptores, síntomasespontáneos que describe el paciente, por ejemplo, quemazón, ardor doloroso,“pinchazos”, sensación de “descarga” o ·calambre”, etc. Cuando interrogamos a unpaciente diabético, una simple pero importante pregunta es: ¿siente usted en los piesquemazón, escozor u hormigueo cuando está en reposo? Una respuesta positiva esaltamente sugerente de NDP-D. Cuando además el simple roce de las sábanas le causa unasensación desagradable en sus piernas y pies muy probablemente lo sea.b) La presentación clínica de la NDP-D se caracteriza por:I) Comienzo insidioso, evolución crónicaII) Predominio o empeoramiento nocturnoIII) Bilateral y simétricaIV) Afecta a miembros inferiores de manera predominante, aunque posteriormente puedehacerlo a miembros superioresV) Patrón en “media” o “calcetín”c) Síntomas de lesión neurológica (motores, sensitivos y autonómicos): Ante una lesiónneurológica se producen síntomas negativos o deficitarios y síntomas positivos oganancias. En el primer caso la propia pérdida de función resultará en un déficit de latransmisión. La consecuencia serán déficits motores, sensitivos o autonómicos, fácilmenteobjetivables mediante la exploración neurológica. Los síntomas positivos serán debidos a“ganancias” innecesarias por la generación de impulsos ectópicos que explicarán lossíntomas que se describen y se advierten en la exploraciónEs muy importante considerar la variabilidad sintomática que ocurre en estos pacientes: 5
  • 6. o Es frecuente que una misma persona presente una amplia gama de signos y síntomas almismo tiempoo Los signos y síntomas pueden variar en una misma persona a lo largo del tiempoo Los signos y síntomas varían entre individuos con la misma etiología subyacenteo Los estados de dolor neuropático de etiología diferente comparten signos y síntomasLa comorbilidad más frecuente consiste en alteraciones del sueño, depresión einterferencia en las actividades de la vida diaria.3) Cuestionarios y test validados:a) Escala visual analógica (VAS, EVA): La medida de la intensidad del dolor es una variablesubjetiva de gran importancia en la valoración y seguimiento de un paciente con dolor.Hay escalas de medida unidimensional y multidimensional. La escala analógico visual (EVA)es una escala unidimensional sencilla y práctica para su uso en Atención Primaria. Consisteen una línea horizontal orientada de izquierda a derecha de 10cm de longitud en cuyosextremos se señalan el mínimo y el máximo nivel de dolor. El paciente señala en la línea laintensidad con la que percibe su dolor. Muy rápida y sencilla, especialmente en ancianos,es la escala numérica. Al paciente se le pide que describa su dolor con un número del 0 al10, siendo 0 la no existencia de dolor y 10 el peor dolor posible. Un dolor en la escala porencima de 3 es moderado, y desde 7 se trataría de un dolor severo. En personas mayorespuede emplearse la escala verbal numérica de intensidad, en la que el paciente valora laintensidad del dolor en un escala del 0 al 10, siendo el 0 la ausencia de dolor y 10 dolorinsoportable.b) Cuestionario DN4: adaptado y validado al castellano, es una escala discriminativa deldolor nociceptivo y el neuropático. Consta de 4 preguntas y 10 ítems en los que el pacientedebe contestar afirmativa o negativamente. Las preguntas 1 y 2 recogen una lista desíntomas descriptores del dolor y se contestan mediante una entrevista al paciente y laspreguntas 3 y 4 recogen los signos identificados que se contestan con la exploración. Cadarespuesta afirmativa puntúa un 1 y cada respuesta negativa un 0. La puntuación total seobtiene sumando todos los ítems. Esta puntuación puede oscilar entre 0 y 10. Los autoresproponen un punto de corte de 4 .c) Test que exploran la sensibilidad (la combinación de más de un test muestra unasensibilidad mayor del 87%):I) Test del monofilamento (MF): La realización del test del MF es una técnica indicada paradetectar de manera temprana una alteración de la sensibilidad protectora, y es muyimportante en la prevención del pie diabético. El test se realiza con el MF de “Siemmens-Weinstein”, que incorpora fibras de nylon calibradas de forma que su aplicación sobre lapiel corresponde a una fuerza previamente determinada de 10gr/cm2. Durante la técnicaes importante eliminar la información visual del paciente. El MF se sitúaperpendicularmente a la piel del sujeto aumentado la presión hasta que muestreincurvación; cada aplicación debe durar aproximadamente un segundo. Puede realizarsetest de cuatro o cinco puntos. La valoración sensorial se realiza usualmente sobre lacabeza del metatarsiano (1º, 3º y 5º) y primer dedo. Una sola determinación cómoinsensible es considerada cómo pie de riesgo. La técnica de Sangyeoup explora diez puntos(primer, tercer y quinto dedos, primera, tercera y quinta cabezas metatarsianas, mediopie 6
  • 7. medial y lateral, talón y entre el primer y segundo dedos). La falta de sensibilidad en 4 delos 10 sitios del test tiene un 97% de sensibilidad y un 83% de especificidad para identificarla pérdida de la sensación protectoraII) Test del diapasón: se utiliza para realizar la técnica un diapasón de 128 Hz. El diapasónse coloca en el primer dedo y se comprueba si el paciente puede sentir la vibración. Eldiapasón se puede situar también en las prominencias óseas de maléolo interno y externoIII) Exploración de la sensibilidad superficial táctil: Puede realizarse con un pincel o unpaño de algodón. Además, el test es útil para detectar la alodinia explorando áreasdolorosas y no dolorosas contralateralesIV) Exploración de la sensibilidad térmica: puede realizarse con tubos o rodetes condiferente temperaturaV) Exploración con “pin prick”: para explorar la sensibilidad al pinchazo (hipoalgesia ohiperalgesia al pinchazo). Puede utilizarse un depresor al que se deja un extremopuntiagudo, presionando en la raíz de la uña del dedo gordo. Hay que preguntar alpaciente si siente dolor, y alternar la presión con un extremo romo, para asegurar quediferencia la sensaciónVI) Exploración de los reflejos rotulianos y aquíleo: Se valorarán con prudencia ya que suausencia indica una neuropatía, pero un reflejo positivo no la descarta4) Exclusión de otras causas: el diagnóstico diferencial debe realizarse con otrasneuropatías dolorosas como el cáncer, por abuso de alcohol, VIH, por medicacionesneurotóxicas, por déficit de B12 (especialmente en personas que toman metforminadurante largos periodos de tiempo), hipotiroidismo, etc. Otros procesos que deben sertenidos en cuenta para el diagnóstico diferencial son las radiculopatías, la artrosis, lafascitis plantar y la enfermedad arterial periférica.ASPECTOS DE LA PREVENCIONLos siguientes son aspectos importantes a considerar en la prevención de las patologíasderivadas de la NPD:d Reforzar en los pacientes el control de la hiperglucemia y los factores de riesgocardiovascular (FRCV)c Prevención del pie diabéticoc Investigar las comorbilidades1) Control de la hiperglucemia y los FRCV:Los estudios DCCT en DM1 y UKPDS en DM2 han demostrado beneficios inequívocos delcontrol óptimo de la glucemia sobre la retinopatía, la nefropatía y la neuropatíadiabéticas1. En la DM1 incluso retrasa el desarrollo de las complicaciones.El control de los siguientes FRCV es muy importante para prevenir la neuropatía y lavasculopatía:v Restricción del consumo de bebidas alcohólicasv Abandono total del tabaco 7
  • 8. Vida activa y práctica de ejercicio físico al menos 3 días/semana HbA1c < 7 % Presión arterial < 130/80 cLDL < 100 mg/dl cHDL > 40 mg/dl en varones y > 50 mg/dl en mujeres; Triglicéridos <150 mg/dl Uso de antiagregantes en pacientes con alto RCV2) Prevención del pie diabéticoSon factores de riesgo modificables de pie diabético los siguientes:a. enfermedad arterial periféricab. neuropatíac. alteraciones en los piesd. hábito tabáquicoLos triada etiopatogénica la constituyen la neuropatía, la enfermedad vascular periférica yla infección. La identificación de los elementos etiopatogénicos que participan en la lesiónes muy importante. Entre un 60-70 % de las úlceras son neuropáticas, un 15-20%isquémicas y un 15-20% mixtas.La enfermedad isquémica arterial es un factor de riesgo importante en el pie diabético. Laclaudicación intermitente es el principal síntoma. El dolor se localiza en pantorrillas, musloo glúteos y aparece cuando camina. En presencia de neuropatía puede no advertirse. Ladistancia a la que aparece es constante, aunque puede disminuir si el individuo caminadeprisa o cuesta arriba, y desaparece en menos de 10 minutos cuando se detiene. En eldiabético puede faltar además de por la presencia de neuropatía concomitante, por lainmovilización, sobre todo en ancianos. Cuando la enfermedad vascular es severa el doloraparece en reposo, se hace nocturno y mantiene al paciente con las piernas flexionadas ocolgando al borde de la cama para aliviarlo. Es un dolor muy severo y que deterioragravemente la calidad de vida.El índice tobillo brazo (ITB) o de YAO es una prueba muy útil para la detección precoz de laenfermedad arterial periférica. En algunos pacientes, este índice puede estar falsamenteelevado por la calcificación de la media arterial (ITB > 1,30), frecuente en diabéticos, y enese caso, se debería realizar un índice dedo brazo o derivar al paciente. El diagnóstico deisquemia en el paciente con diabetes mediante los índices tobillo-brazo y dedo-brazoindica un mayor riesgo de presentar eventos vasculares en el futuro.Para realizar la técnica es necesario un doppler con una frecuencia de emisión entre 5y 10 Mhz, disponible en la mayoría de centros de salud, y un manguito de toma depresión manual. La técnica se realiza a nivel maleolar y pedio, y el resultado se calculapor el cociente de la mayor tensión sistólica en cada pie y la mayor de la tomada enambos brazos en la arteria humeral. Antes de iniciar la medición de la presiónsistólica, el paciente debe de estar tumbado en decúbito supino durante al menoscinco minutos. Un índice inferior a 0.9 es sospechoso de isquemia arterial, si es menorde 0,70 ya hay enfermedad moderada y menor de 0.40 enfermedad severa.Existe correlación entre el ITB y los estadíos clínicos de La Fontaine: 8
  • 9. Estadio I: asintomática o con síntomas inespecíficos (ITB > 0,75) Estadio IIa: claudicación intermitente a más de 100 m Estadio IIb: claudicación intermitente a menos de 100 m (ITB 0,41-0,75) Estadio III: dolor de reposo (ITB 0,26-0,40) Estadio IV: dolor de reposo con lesiones tróficas (úlcera o gangrena) (ITB<0,46)La presencia de alteraciones estructurales en los pies puede estar asociada a presionesmecánicas excesivas. Hay que investigar la movilidad articular y es útil el estudioradiológico para la identificación de lesiones óseas:r Alteraciones digitales (dedo en garra, dedo en martillo, hallux valgus)r Alteraciones de la bóveda plantar (pie plano, pie cavo)r Prominencias óseasLa presión plantar excesiva y los traumatismos repetidos, la aparición de fisuras y lasalteraciones en la cicatrización de las heridas y las mayores tasas de onicopatías(onicocriptosis, onicodistrofia, onicomicosis) en las personas diabéticas contribuyen al malpronóstico de las lesiones.Debido a los síntomas autonómicos puede existir sequedad de la piel e hiperqueratosisque facilitan la aparición de heridas, puerta de entrada a la infección. El riesgo es mayor sihabitualmente el paciente anda descalzo, no utiliza calzado adecuado o realizamanipulaciones intempestivas. La infección en el pie del diabético es muy pobre ensíntomas. Pueden aparecer escalofrios, supuración y dolor. El dolor es variable debido a laneuropatía, pero si un paciente con una úlcera neuropática, que es indolora, y comienzacon dolor, hay que pensar en una infección. Las úlceras neuroisquémicas suelen ser deborde plano y halo eritematoso. Son muy dolorosas y en ellas la infección es frecuente.Existen diversas clasificaciones para determinar el grado de lesión del pie diabético, perola más ampliamente aceptada es la de Wagner , que valora tres parámetros:l la profundidad de la ulceral el grado de infecciónl el grado de gangrenaLa educación sanitaria es esencial para proporcionar estrategias de autocuidado en laspersonas diabéticas y para prevenir o reducir las complicaciones. La obesidad y lasalteraciones en la visión pueden dificultar el cuidado de los pies. Son muy importantes lassiguientes recomendaciones:s Higiene diaria con secado meticuloso en las zonas interdigitaless Aplicación diaria de cremas hidratantess Cuidados de las uñas (podólogo) 9
  • 10. Aconsejar el uso de calzado adecuado y el desbridamiento de las callosidades(podólogo). Se recomienda la utilización de calzado de piel, ligero, flexible y sin costurasinternas. El uso de zapatos adecuados y soportes plantares pueden reducir la formación delas callosidades y la posterior ulceración plantarl Mantener los pies calientes con prendas de algodón, lana o hilo. Hay que tener cuidadocon mantas eléctricas, braseros y otras fuentes de calorc No se debe caminar descalzoc Acudir de forma inmediata a la consulta en caso de lesión, ampolla, o supuraciónTRATAMIENTOEl objetivo del tratamiento es lógicamente disminuir la intensidad del dolor (disminuir laescala visual analógica o EVA) pero todo ello sin olvidar que esta medida no es válida sinoincrementa la funcionalidad del paciente. Por otro lado, hay que recordar que el dolorneuropático conlleva asociado una importante comorbilidad y que cuando queremoshacer un abordaje de un paciente con una polineuropatía diabética es básico valorar lacomorbilidad asociada (ansiedad, depresión, alteraciones del sueño) y balancearlo conotro aspecto importante, que es que suelen ser pacientes con pluripatología ypolimedicados.Como todas las patologías que cursan con dolor crónico la NDP-D se asocia a otrostrastornos que empeoran la calidad de vida. De este modo, hasta un 43% de los pacientesprecisan tratamiento para las patologías a las que se asocia (ansiedad, depresión oalteración del sueño reparador). La presencia de ansiedad y/o depresión llega en algunosestudios hasta el 63%. Las alteraciones del sueño son características en los pacientes conneuropatía diabética dolorosa y es de especial importancia ya que se sabe que tienen unarelación directa entre el sueño y el control metabólico de la glucosa. Los pacientes conneuropatía diabética dolorosa presentan una alteración del sueño mayor que la poblacióngeneral, los pacientes diabéticos sin neuropatía y que otras poblaciones con dolor crónico(como la neuralgia postherpética). Además el 38% de los problemas relacionados con elsueño se deben a la intensidad del dolor y a los síntomas acompañantes de depresión yansiedad.En conclusión en el abordaje valoraremos la elección del tratamiento la existencia de:1. Comorbilidad2. Otras patologías que coexisten en el paciente y los tratamientos prescritos para otrascondiciones.El abordaje y tratamiento del dolor crónico es siempre complejo; quizás dentro de losdistintos síndromes de dolor crónico el más difícil de abarcar y el que supone un reto paralos clínicos es sin duda el dolor neuropático. Parte de las dificultades de un abordajeexitoso es el hecho de ser numerosos los síndromes con mecanismos fisiopatológicoscomplejos, y no del todo dilucidados, y la dificultad de poder reproducir esta complejidaden modelos animales que nos permitan llegar a conclusiones clínicas reales. Por otro ladoes fundamental entender que el dolor crónico es una enfermedad en sí mismo y que eltratamiento del dolor neuropático debe ser enfocado desde una forma global.Los fármacos útiles en el tratamiento del dolor neuropático son principalmente los 10
  • 11. coadyuvantes: anticonvulsivantes, antidepresivos tricíclicos y duales y opioides.FARMACOS UTILES EN LA NEUROPATIA DIABETICA DOLOROSAExisten diversos fármacos que son utilizados en el tratamiento de la neuropatía diabéticadolorosa que han demostrado eficacia con un NNT < 51. ANTIDEPRESIVOSSon fármacos útiles en la neuropatía diabética los tricíclicos y los inhibidores de larecaptación de serotonina y noradrenalina.a) ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOSHan demostrado eficacia en diferentes ensayos clínicos tanto la Amitriptilina como laImipramina y la Nortriptilina. No tienen indicación aprobada y su principal limitación sonlos efectos secundarios anticolinérgicos (boca seca, sudoración, sedación y mareo). Estambién importante sus efectos cardiovasculares, por lo que debemos tener cuidado enpacientes de riesgo sobre todo a dosis superiores a 100 mg/d.I) Amitriptilina:Antidepresivo tricíclico derivado del dibenzociclohepteno. Bloquea la recaptación por lamembrana neuronal de neurotransmisores, entre otros la serotonina y la noradrenalina,con lo que se potencian los efectos de estos últimos. Presenta actividad anticolinérgica. Esun fármaco ampliamente utilizado con un NNT en dolor neuropático es de 2,3. Su principalinconveniente son los efectos secundarios principalmente en ancianos (poblaciónfrecuentemente diana en la NDP-D). Su absorción es muy rápida, con un tiempo empleadoen alcanzar la concentración máxima (Tmax) = 2-12 h. Sufre extenso metabolismo deprimer paso. Se metaboliza ampliamente en el hígado dando lugar entre otros, anortriptilina. Se elimina principalmente por la orina en forma metabolizada. Su semividade eliminación es de 9-36 h.La acción antidepresiva comienza en 2-4 semanas, pero la analgésica puede verseprecozmente. El tratamiento debe iniciarse con dosis bajas, aumentando la dosisgradualmente. La suspensión brusca del tratamiento después de una administraciónprolongada puede causar náuseas, cefalea y malestar. La reducción gradual de la dosispuede producir en las dos primeras semanas síntomas transitorios de irritabilidad,inquietud y alteración del sueño.Está contraindicado en: alteraciones bipolares y estados maniacos, IAM reciente, bloqueoscardiacos y arritmias, epilepsia, glaucoma de ángulo estrecho, hipertiroidismo,insuficiencia hepática. Se debe ajustar dosis en la insuficiencia renal. Entre sus efectossecundarios más frecuentes veremos: sequedad de boca, sedación, visión borrosa,estreñimiento, retención urinaria, somnolencia, hipotensión ortostática, taquicardia,temblores musculares, nerviosismo o inquietud, síndrome parkinsoniano, arritmiacardiaca, depresión miocárdica, cambios en el ECG (prolongación en los intervalos QT yQRS), disfunción sexual, glaucoma e hipertermia. Se ven infrecuentemente: erupcionesexantemáticas, leucopenia, agranulocitosis, ictericia colestásica y aumento de peso.Respecto a su manejo clínico lo indicado es:- Dosis inicial de 10 a 25 mg. Rango terapéutico: 25-150 mg/d- Dosis > 75 mg son antidepresivas. Pero no están nunca indicadas en un pacientediabético. 11
  • 12. - Dosis única nocturna (efecto sedante)b) INHIBIDORES DUALES (DE LA RECAPTACI”N DE SEROTONINA Y NORADRENALINA)Se sabe que a diferencia de los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina losduales (serotonina y noradrenalina) tienen un efecto analgésico en el tratamiento deldolor neuropático. De ellos el que tiene indicación aprobada para el dolor neuropáticoperiférico diabético es la Duloxetina, que se sitúa en las diferentes guías de práctica clínicaen una de las líneas de primera escala de tratamiento:I) Duloxetina:Tiene indicación aprobada para dolor neuropático de origen diabético, depresión yansiedad generalizada. Su absorción es variable, se une más del 90% a proteínasplasmáticas. Su metabolismo es hepático (en el citocromo P450), no da lugar ametabolitos activos se excreta por el riñón. Debe ajustarse dosis en insuficiencia hepáticay renal y está contraindicada en casos graves de las mismas.Entre sus efectos secundarios más frecuente vemos: pérdida de apetito, mareo,somnolencia, náuseas, sequedad de boca, estreñimiento y disminución de la libido.Su dosificación varía de 60 a 120 mg/día. Se recomienda iniciar con 30 mg/mañana y subiren 3-7 días a 60 mg/mañana. Si fuese necesario aumentar a 120 mg/día. Su NNT a 60 mg/des de 5,2 y a 120 mg/d de 4,9.En la práctica clínica tiene tres ventajas fundamentales que son su buena tolerancia, queno produce incremento del peso y el ser un fármaco que actúa además sobre lacomorbilidad asociada (depresión y ansiedad) a las mismas dosis utilizadas para eltratamiento del dolor.II) Venlafaxina:Se sabe que es un fármaco eficaz en el tratamiento de la neuropatía diabética periféricapero sólo a dosis elevada. A estas dosis los efectos cardiacos desfavorables pueden ser unproblema principalmente en pacientes diabéticos con riesgo cardiovascular.2) ANTICONVULSIVANTESLos anticonvulsivantes de nueva generación que bloquean los receptores de la subunidadα2d de las canales del calcio tipo N dependientes de voltaje a nivel de la médula espinal ydel SNC son la Gabapentina y la Pregabalina:a) Gabapentina.Tienen indicación aprobada en el tratamiento del dolor neuropático periférico y hademostrado ser eficaz en la comorbilidad asociada al dolor neuropático crónico. Seabsorbe por vía oral y se elimina íntegramente por el riñón sin metabolizarse. Por ellosufre escasa interacciones con otros fármacos pero debe ajustarse su dosificación en lainsuficiencia renal. Sus efectos secundarios más frecuentes son mareo, somnolencia yvértigo. La dosis eficaz varía de 900 a 3600 mg/día. Su tolerancia mejora cuando se dosificalentamente. Su NNT mejora cuando se da a dosis altas y tiene una farmacocinética nolineal. Ha demostrado que su asociación con opioides potencia el efecto analgésico endolor neuropático sin empeorar la tolerancia.b) Pregabalina:Tiene indicación aprobada en dolor neuropático periférico, central y en el tratamiento dela ansiedad generalizada. Se absorbe por vía oral y se excreta por vía renal sin metabolizar; 12
  • 13. por ello es necesario su ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.Sus efectos secundarios más frecuentes son el mareo y la somnolencia. No es infrecuentela aparición de edemas y de incremento de peso. Su dosis varían de 150 a 600 mg/díarepartidos en 2 tomas. Se recomienda iniciar lentamente para mejorar la tolerancia.Nosotros comenzamos con 75 por la noche y a partir de los 3 a 7 días aumentamos a 75mg/12 horas incrementando progresivamente hasta dosis eficaz. En pacientes debilitados,insuficiencia renal severa y ancianos comenzamos con 25 mg/noche y realizamosincrementos de 25 mg cada vez. Ha demostrado también sinergia con los opioides. Si noscentramos en la PNDP la dosis que ha demostrado eficacia es de 300 mg/d con un NNT de5,99 y de 600 mg/d con un NNT de 4,04.3) OPIOIDESEn realidad a pesar de ser los fármacos que se sitúan con un NNT mejor en los ensayosclínicos frente a anticonvulsivantes y antidepresivos, los opioides a día de hoy, quedanrelegados a un tercer escalón en el tratamiento del dolor neuropático. El motivo se debefundamentalmente a varias razones:- Miedo a la existencia de tolerancia y adicción. Aunque en dolor nociceptivo los opioideshan sido utilizados desde hace años la realidad es que existen dudas del riesgo de adicción,que se puede situar desde un 24% a un 0,04% según los diferentes estudios. Respecto a laexistencia de tolerancia es infrecuente en la clínica diaria. Su mecanismo de producción escomplejo y en la práctica habitual no suele verse en pacientes tratados por vía oral.- Falta de evidencias sobre la eficacia en morbilidad asociada al dolor neuropático. Larealidad es que muchos tratamientos aprobados para el dolor neuropático (gabapentina,pregabalina, duloxetina) han demostrado en los ensayos clínicos mejoría de lacomorbilidad (ansiedad, depresión, mejora del sueño y de la calidad de vida). Por elcontrario la mayoría de los estudios con opioides no han valorado mejora de lacomorbilidad, calidad de vida y funcionalidad y en los pocos ensayos que lo han hecho losresultados no han sido siempre homogéneosPor estos motivos actualmente existen guías de dolor neuropático que sitúan los opioidescomo fármacos de tercer escalón. Algunas guías sitúan a todos los opioides por igualfrente a otras que hacen referencias específicas para Tramadol y Oxicodona, o en algunaspara estos añadiendo Morfina, Metadona, y Levofarnol. Sin embargo existen situacionesen que estos fármacos pasan a ser de primera elección como sucede en: el inicio detratamiento hasta conseguir una dosis estable de otros fármacos (anticonvulsivantes,antidepresivos…), en el dolor neuropático oncológico y en las crisis de dolor neuropáticoagudo severo.a) TramadolEs un opioide menor (efecto techo) pero con una clara ventaja secundaria a su mecanismode acción, que es mixto, ya que el fármaco es una mezcla racémica de dos enantiómeros,ambos activos. El enantiómero dextro y su metabolito activo O-desmetil-tramadol sonagonistas de los receptores m. El enantiómero levo inhibe la recaptación de noradrenalinadesarrollando efectos inhibitorios en la transmisión del dolor. La acción de ambosenantiómeros es sinergística. En la actualidad es un fármaco indicado en dolor agudo,crónico (habiendo demostrado eficacia tanto en dolor nociceptivo como neuropático) loque lo hace especialmente útil en dolor mixto. Se caracteriza por tener una importante 13
  • 14. variabilidad farmacocinética, con un metabolismo complejo a nivel hepático produciendometabolitos activos y eliminación renal. No produce depresión respiratoria y puede ser deprimera elección en pacientes de alto riesgo cardiopulmonar. El resto de sus efectossecundarios son similares a los opioides y los fármacos que inhiben la recaptación de laserotonina y noradrenalina (síndrome anticolinérgico, estreñimiento...). No producetolerancia ni inmunosupresión.b) Oxicodona:Tiene ventajas farmacocinéticas sobre la morfina (biodisponibilidad oral del 60-87%, conmenor variabilidad farmacocinética interindividual). Evidencias (ensayos clínicos) deeficacia a dosis relativamente bajas (40- 80 mg/d) tanto en dolor nociceptivo yneuropático. Posee un metabolismo hepático y se elimina por vía renal dando lugar a unmetabolito activo, que es poco relevante en circunstancias normales pero que hace quedeba ajustarse la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Por el resto de suscaracterísticas y efectos secundarios son los mismos de cualquier opioide mayor.4) FÁRMACOS T”PICOSEstán situados en las diferentes guías como primer escalón de tratamiento por lainocuidad de sus efectos adversos:a) Capsaicina.La capsaicina es un compuesto tópico, cuyo principio activo (capsicum) está extraído de laguindilla. Se caracteriza por producir una depleción de sustancia P de los terminalesnerviosos periféricos tipo C. La sustancia P es una de los principales sustancias algógenas.Su acción es selectiva y reversible. Tiene indicación para el tratamiento tópico del dolor(inflamatorio y neuropático). Y ha demostrado ser eficaz en diversos cuadros de dolorneuropático. Se debe dar 3 o 4 veces al día, en poca cantidad y sin masajear. Susprincipales efectos secundarios son el calor y el enrojecimiento de la piel en la zonaaplicada.b) Lidocaína tópica:Es un fármaco que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del dolor neuropáticoperiférico, aunque su indicación es el tratamiento de la neuralgia postherpética. Esdeterminados pacientes puede ser útil por su buen perfil de eficacia/seguridad.5) LACOSAMIDAEs un anticonvulsivante que tiene varios ensayos clínicos que demuestran eficacia en estapatología pero ni está disponible en España ni tiene todavía la indicación de la EMEA ni dela FDA.6) ÁCIDO -LIPOICOExisten numerosos estudios y metanálisis que demuestran su utilidad tanto por víaendovenosa como oral. Pero no está comercializado en España ni tiene la indicación detratamiento de la NDP-D7) L-CARNITINALa carnitina es un aminoácido de cadena larga que juega un papel en la síntesis de energíaen la mitocondria. Es producida en condiciones normales en cantidades suficientes por elorganismo. Se puede encontrar como suplemento dietético. Sólo existen 2 estudios 14
  • 15. randomizados frente a placebo que demuestren el beneficio de su uso en pacientesdiabéticos. En ellos la L-Carnitina a dosis de 2 g/d fue eficaz para disminuir la intensidaddel dolor y en uno demostró mejorar la función nerviosa. Se debe ajustar dosis eninsuficiencia renal y probablemente en el futuro se pueda dilucidar el papel exacto de estamolécula en la neuropatía diabética.FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ELECCION DEL TRATAMIENTOLa comorbilidad asociada, las enfermedades concomitantes, los efectos secundarios de laterapia y los costes son factores a tener en cuenta en la elección del tratamiento.POLIFARMACIA RACIONALCualquier tratamiento que se inicie se recomienda que sea mantenido en una dosis eficazal menos dos meses. Si tras una dosis eficaz el dolor sigue siendo de una intensidadelevada (EVA 4) se debe asociar otro fármaco. Esta necesidad de asociación es frecuenteen nuestra práctica clínica es importante en estos casos la utilización de fármacos conmecanismos de acción diferentes y si es posible que tengan evidencias de sinergiaanalgésica en la asociación.Sin embargo en los últimos años han aparecido 3 ensayos clínicos que han valorado laeficacia de la asociación de:- Gabapentina y morfina para pacientes con neuropatía periférica (diabética o herpética)mostrándose que es una asociación eficaz- Gabapentina y Oxicodona nuevamente en pacientes con dolor neuropático periférico(neuropatía diabética), eficaz.- Pregabalina y oxicodona en dolor neuropático periférico, eficaz.Uno de los problemas principales de las asociaciones es que a veces incrementan laeficacia pero a base de un aumento paralelo de los efectos secundarios, por ello esimportante balancear y hacer dosificaciones individuales en los pacientes que aseguren laterapia más adecuada.ALGORITMO DE TRATAMIENTOEl abordaje de tratamiento es el del dolor neuropático periférico. Existen numerosas guíasclínicas que abordan el tratamiento farmacológico de la misma y sitúan una escaleraterapéutica con Pregabalina/Gabapentina, Antidepresivo Tricíclico (Amitriptilina) /Inhibidor dual de Serotonina y Noradrenalina (Duloxetina) como primeras opciones detratamiento. Si una de estas opciones no fuesen suficientes se planteará la asociación deambos grupos terapéuticos, e incluso añadir un tercer grupo como serán los opioides(Tramadol/ Oxicodona).Es importante recordar que los fármacos que están aprobados por la FDA y la EMEA parael tratamiento de la neuropatía diabética periférica son solamente la Duloxetina y laPregabalina en la FDA y la Gabapentina también en la EMEA. 15
  • 16. CRITERIOS DE DERIVACION DESDE ATENCION PRIMARIA• Duda razonable en diagnóstico (síntomas unilaterales, presentaciones atípicas)D Dolor refractario a la monoterapia o en su caso politerapia (60-90 días)D Síntomas motores o componente simpáticoD Precisan pruebas complementarias no accesiblesD Indicación de técnicas invasivasCONCLUSIONES- A todos los diabéticos es muy importante preguntarles por posibles síntomas dolorososen los pies.- El MAP puede en un alto porcentaje de los casos sospechar y tratar un NDP-D con mediossencillos y en un tiempo razonable.- Siempre hay que tener en cuenta la variabilidad que puede ofrecer el DN.- De los fármacos con más evidencia tenemos a la Pregabalina, Oxicodona, Antidepresivostricíclicos (Amitriptilina) y la Duloxetina, seguidos por la Gabapentina, Tramadol yVenlaxafina. En algunos pacientes el tratamiento tópico puede estar indicado conLidocaina 5% o Capsaicina.- Como resumen del tratamiento hay que recordar las características más importantes enla elección, que son:I. Priorizar la seguridad y la funciónII. Revisar las interacciones (médicas, otros fármacos)III. Elección según comorbilidad según la eficacia y el mecanismo de acción. Efectoscolaterales: calidad de vida (sueño, funcionalidad, humor, concentración, sedación ymemoria).IV. Balancear los efectos secundarios/toxicidad y la eficaciaV. Valorar las diferentes acciones terapéuticasVI. Combinar racionalmente: fármacos con diferentes targetsVII. Monitorizar la eficacia y los efectos secundariosVIII. Evitar lo irracional 16
  • 17. BIBLIOGRAFIA1. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. DiabetesCare.2011; 34: S12. Argoff CE, Backonia MM, Belgrade MJ, Bennett GJ, Clark MR, Cole BE et al. Neuropathicpain. Consensus Guidelines: Treatment planning and options. Mayo Clin Proc 2006; 81(4):S12-S253. Attal N, Cruccu G, Haanpaa M, Hansson P, Jensen S, Numikko T et al. EFNES guidelineson pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol 2006; 13: 1153-69.4. Backonja M-M, Irving G, Argoff C. Rational multidrug therapy in the treatment ofneuropathic pain. Curr Pain Head Reports 2006; 10: 34-8.5. Baron R, Mayoral V, Leijon G, Binder A, Steigerwald I, Serpell M. 5% lidocaine medicatedplaster versus pregabalin in post-herpetic neuralgia and diabetic polyneuropathy: an open-label, non-inferiority two-stage RCT study. Curr Med Res Opin. 2009;25(7):1663-76.6. Biton V. Lacosamide for the treatment of diabetic neuropathic pain. Expert RevNeurother. 2008;8(11):1649-60.7. Boulton AJM. Management of diabetic peripheral neuropathy. Clin Diabetes 2005; 23:9-158. Chou R, Carson S, Chan BK. Gabapentin versus tricyclic antidepressants for diabeticneuropathy and post-herpetic neuralgia: discrepancies between direct and indirect meta-analyses of randomized controlled trials. J Gen Intern Med. 2009;24(2):178-88.9. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensivetreatment of diabetes on the development and progression of longterm complications ininsulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-8610. Dworkin RH, OConnor AB, Backonja M, Farrar JT, Finnerup NB, Jensen TS, et al.Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence-based recommendations. Pain.2007; 132(3):237-51.11. Dworkin RH, OConnor AB, Audette J, Baron R, Gourlay GK et al. Recommendations forthe pharmacological management of neuropathic pain: an overview and literature update.Mayo Clin Proc. 2010;85(3 Suppl):S3-1412. Evans JD, Jacobs TF, Evans EW. Role of acetyl-L-carnitine in the treatment of diabetic 17
  • 18. peripheral neuropathy. Ann Pharmacother. 2008;42(11):1686-91.13. Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, Jensen TS, Sindrup SH. Algorithm for neuropathicpain treatment: an evidence based proposal. Pain. 2005; 118(3):289-305.14. Galer BS, Gianas A, Jensen MP. Painful diabetic polyneuropathy: epidemiology, paindescription, and quality of life. Diabetes Res Clin Pract 2000; 47:123-128.15. Gálvez R, Pérez C, Huelbes S, Insausti J, Bouhassira D, Díaz S, et al. Validity, inter-ratteragreement and test-retest reliability of the Spanish version of DN4 scale for differentialdiagnosis of neuropathic pain. Eur J Pain. 2006;10 Suppl 1:S238.16. Guastella V, Mick G. Strategies for the diagnosis and treatment of neuropathic painsecondary to diabetic peripheral sensory polyneuropathy. Diabetes Metab.2009;35(1):12-917. Haanpää et al Assessment of Neuropathic Pain in Primary Care. The American Journalof Medicine, Vol 122, No 10A, October 200918. Mayfield J.A. The use of the Semmes-Weinstein and other threshold tests forpreventing foot ulceration and amputation in persons with diabetes. J Fam Pract 2000;Adler A.I., Boyko E.J., Ahroni J.H., Smith D.G. “The lower-extremity amputation in diabetes.The independent effects of peripheral vascular disease, sensory neuropathy, and footulcers”. Diabetes Care, 199919. Merskey H y cols. (eds.) En: Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic PainSyndromes and Definitions of Pain Terms. 1994:209-212.20. Moore RA, Straube S, Wiffen PJ, Derry S, McQuay HJ. Pregabalin for acute and chronicpain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2009, 8;(3):CD007076.)21. Nicholson B, Verma S. Comorbidities in chronic neuropathic pain. Pain Med. 200422. OConnor AB, Dworkin RH. Treatment of neuropathic pain: an overview of recentguidelines. Am J Med. 2009;122(10 Suppl):S22-3223. Pérez Hernández C, González Martín-Moré F, Patiño E. Rol de los analgésicos opioidesen el dolor neuropático. En: Manual práctico del dolor neuropático. Ed: R. Gálvez. Eselvier2008; cap 10: 141-156.24. Sangyeoup et al. Clinical uselfulness of the two-site Semmes-Weinstein Monofilamenttest for detecting Diabetic Peripheral Neuropathy. Journal Korean of Medical Sciences2003; 18: 103-725. Saarto T, Wiffen PJ. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev.2007; 17;(4):CD005454.26. Schmader KE. Epidemiology and impacto n quality of life of postherpetic neuralgia andpainful diabetic neuropathy. C J Pain 2002; 18: 350-4. 18
  • 19. 27. Smith H, Argoff CE. Pharmacological Treatment of Diabetic Neuropathic Pain. Drugs2011; 71 (5): 557-58928. Smith T, Nicholson RA. Review of duloxetine in the management of diabetic peripheralneuropathic pain. Vasc Health Risk Manag. 2007;3(6):833-44.29. Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SE, et al., EURODIAB Prospective Complications StudyGroup. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med 2005 Jan 27; 352 (4):341-5030. Tesfaye S. Advances in the management of diabetic peripheral neuropathy. Curr OpinSupport Palliat Care. 2009 3(2):136-4331. The Neuropathy Spanish Study Group of the Spanish Diabetes Society. Diabetologia1998;41:1263-1269; 2.Van Acker PK. Diabetes Metabolismo 2009; 35 (3): 206-1332. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control withsulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complicationsin patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) Lancet 1998; 352: 837-5333. Van Acker K, Bouhassira D, De Bacquer D, et al. Prevalence and impact on quality of lifeof peripheral neuropathy with or without neuropathic pain in type 1 and type 2 diabeticpatients attending hospital outpatients clinics. Diabetes Metab 2009 Jun; 35 (3): 206-1334. Veves A, Backonja M, Malik RA. Painful diabetic neuropathy: epidemiology, naturalhistory, early diagnosis, and treatment options. Pain Med. 2008; 9(6):660-74.35. Zelman DC, Brandenburg NA, Gore M. Sep impairment in patients with painful diabeticperipheral neuropathy. Clin J Pain 2006; 22: 681-536. Ziegler D. Painful diabetic neuropathy: treatment and future aspects. Diabetes MetabRes Rev.;24 Suppl 1:S52-737. Ziegler D, Rathmann W, Dickhaus T, et al. Neuropathic pain in diabetes, prediabetesand normal glucose tolerance: the MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S3. Pain Med2009 Mar; 10 (2): 393-40038. Zin CS, Nissen LM, Smith MT, OCallaghan JP, Moore BJ. An update on thepharmacological management of post-herpetic neuralgia and painful diabetic neuropathy.CNS Drugs. 2008;22(5):417-42. 19