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(2012-03-13)Fosfatasa alcalina y enfermedad osea de paget
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  • 1. FOSFATASA ALCALINA Juan Luis De La Cruz García Pablo Gil Orna
  • 2. FOSFATASA ALCALINALas fosfatasas alcalinas (FA) son un grupo de enzimassituadas en la membrana celular que intervienen adiferentes niveles en situación fisiológica:•Precipitación del fosfato cálcico en los huesos.•Absorción de fosfatos por el intestino.•Síntesis de proteínas hísticas e hidrólisis de los esteresfosfáticos del riñón y el hígado.
  • 3. FOSFATASA ALCALINAEn el suero humano existen las isoenzimas • Ósea. • Hepática. • Intestinal. • Placentaria. • Renal. • leucocitaria (fosfatasa alcalina granulocítica).Será primordial localizar el origen de lahiperfosfatasemia para poder establecer eldiagnóstico diferencial, ya que puede ser el primerhallazgo de patologías graves.
  • 4. FOSFATASA ALCALINAValores normales de fosfatasas alcalinas en nuestro medio • 1 día < 600 (U/l) • 2-5 días < 553 (U/l) • 6 días-6 meses < 1.076 (U/l) • 7 meses-1 año < 1.107 (U/l) • 2-3 años < 673 (U/l) • 4-6 años < 644 (U/l) • 7-12 años < 720 (U/l) • 13-17 años • Mujer < 448 (U/l) • Varón < 936 (U/l) • 18 años • Mujer < 240 (U/l) • Varón < 270 (U/l)
  • 5. FOSFATASA ALCALINAETIOLOGÍA:  • Edad: Durante el período de crecimiento las elevaciones deben considerarse normales hasta 3-4 veces por encima del valor de referencia. Este incremento es debido a la actividad osteoblástica en el hueso. En mayores de 60 años, elevaciones de la fracción ósea hasta el 30% pueden considerarse normales y se deben al proceso de involución ósea. • Embarazo: Principalmente durante el tercer trimestre, la isoenzima responsable del aumento es de origen placentario. • Hiperfosfatasemia benigna familiar: Aumento persistente de las FA en miembros de una misma familia en ausencia de patología o causa clara de hiperfosfatasemia. Es poco frecuente y de naturaleza hereditaria (autosómica dominante). El aumento puede ser ocasionado tanto por la fracción ósea como por la intestinal
  • 6. FOSFATASA ALCALINA• Hepáticas:
  • 7. FOSFATASA ALCALINA• Neoplásicas: Algunos tumores pueden producir isoenzimas tumorales: pulmonar, testicular (seminoma), ovárico (tumores mucinosos y mesonéfricos), prostático, laríngeo, pancreático, colon/recto, gástrico y linfoma intestinal-• Fosfatasa alcalina granulocitaria:
  • 8. FOSFATASA ALCALINADIAGNÓSTICO:• Descartar las causas fisiológicas y las más evidentes del aumento• Repetiremos la determinación analítica pasadas 3 semanas.• Haremos hincapié en la historia clínica y la exploración física.• Se realizará una historia clínica detallada, investigandoespecialmente:  Sospecha de gestación.  Toma de medicamentos y/o tóxicos  Presencia de fiebre.  Astenia / anorexia,  Dolores óseos (fracturas Oseas)  Alteraciones digestivas (hepatopatías)/ respiratoria /genitourinarias (nefropatías, prostatismo), cardiacas.  Síntomas paraneoplásicos.
  • 9. FOSFATASA ALCALINAEn la segunda analítica sanguínea se debe incluir : • Las isoenzimas de FA. • Hemograma. • Función hepática completa. • Función renal.Una vez obtenidas las isoenzimas y conocida la función hepática, se actuarásegún el diagnóstico de sospecha:• Origen hepático: La FA procede en proporciones casi iguales del hígado ydel hueso. Por esta razón, para determinar el origen hepático del aumento deFA se analizarán las enzimas GGT, GOT, GPT, bilirrubina y la 5-nucleotidasa.
  • 10. FOSFATASA ALCALINA La 5-nucleotidasa se utiliza únicamente para confirmar que unnivel elevado de FA es de origen hepático, aunque ocasionalmentepuede ser normal y no por ello podemos descartar que el origen dela FA sea hepático. La GGT es un marcador muy sensible de enfermedad biliar,pero es muy poco especifica, permite determinar el origen hepáticode una elevación de FA. Por otra parte, es una enzima que puedeser inducida por el consumo de alcohol y de fármacos. Un aumento de FA no es especifica de coléstasis, y unincremento inferior a 3 veces el valor normal puede verse en casicualquier tipo de enfermedad hepática: hepatitis vírica oalcohólica, cirrosis, hemocromatosis...Elevaciones superiores a 4veces el valor normal se producen en pacientes con trastornoshepáticos colestáticos, tumores, o enf. Con recambio óseoacelerado (enf. Paget).
  • 11. FOSFATASA ALCALINA• Origen óseo: completar analítica sanguínea (calcio, fósforo, paratohormona, proteinograma). En orina determinaremos calcio, fósforo, hidroxiprolina, 1,25-dihidroxivitamina D3, proteínas (incluida la proteína de Bence-Jones), radiografía y/o gammagrafía ósea.• Si la sospecha es de origen diferente y/o no hallamos etiología hepática u ósea (causas más frecuentes de hiperfosfatasemia), deberemos pensar en otras causas (neoplásicas, etc.).
  • 12. FOSFATASA ALCALINA
  • 13. CASO CLÍNICO
  • 14. CASO CLÍNICO• Paciente varón de 88 años con antecedentes de HTA, DLP, HBP, e IAM, para lo que lleva tto con Acovil 2,5 mg. (0-0-1), Adiro 10mg. (0-1-0), Avidart 0.5mg. (0-1-0), Cafinitrina sp, Clopidogrel 75 mg (0-1-0), Crestor 20mg (0-0-1), Elecor 25 mg(1-0-0), Emconcor cor 2,5 mg (1-0-0), Pantoprazol 20 mg (0-1-0).
  • 15. CASO CLÍNICO En  una  analítica  rutinaria  en  revisión  de  cardiología  obtiene  los  siguientes  valores:• Glucosa: 84. • K: 4.5• Urea: 52. • FA: 714• Creat: 0.81. • GOT: 25• TG: 108. • GPT: 21• LDL: 55 • GGT: 25• HDL: 79 • LDH: 212• Na: 140
  • 16. CASO CLÍNICO• Es remitido a consulta de MAP para valoración. Se repite la analítica añadiendo PSA y se obtienen los siguientes resultados: – FA: 732 – GOT: 23 – GPT 14 – PSA en suero: 10,14. – PSA libre en suero: 1.22 – Indice PSA libre/ PSA total: 12.03
  • 17. CASO CLÍNICO• Desde consulta de AP se solicita la realización de una gammagrafia ósea para evaluación del aumento de la FA .• El resultado es el siguiente:
  • 18. CASO CLÍNICO• Informe de la gammagrafía ósea: – Múltiples zonas hipercaptadoras en esqueleto: calota, macizo facial, escápula izda, vértebras dorsales y lumbares, pelvis, fémur derecho, tibias y cubito derecho, compatible con enfermedad de Paget poliostótica. – Aumento de captación en calcáneos que podría corresponder a lesiones de la misma etiología o entesitis. – Diagnostico: enfermedad de Paget poliostótica.• Actualmente el paciente está en tto con Actonel 30 mg(1-0-0) manteniéndose asintomático.
  • 19. Enfermedad Ósea de Paget
  • 20. Enfermedad Ósea de PagetEs la enfermedad metabólica ósea más frecuente despuésde la osteoporosis • aumento de la resorción ósea  • incremento de la formación ósea desorganizada  • hueso maduro junto a hueso inmaduro  • tejido óseo anómalo,  • susceptible a la deformación y a la fractura
  • 21. ETIOLOGÍA
  • 22. ETIOPATOGENIA (hipótesis)•Factores genéticos. Mutaciones en 4 genes, pero la más importante es la mutación en el gen sequestosoma 1 (SQSTM1) localizado en el cromosoma 5q35. Un tercio de los pacientes con antecedentes familiares de EOP.•Factores ambientales: infección vírica. Partículas de paramixovirus (virus del sarampión y virus respiratorio sincitial) en osteoclastos con micorscopia electronia Se ha localizado ARNm del virus del sarampión y del virus distemper canino, en células óseas en paciente con Enfermedad de Paget ósea.
  • 23. CLÍNICA
  • 24. CLÍNICACon relativa frecuencia (40-60% de los casos) eldiagnóstico es casual y se establece a partir de anomalíasradiológicas o bioquímicas en pacientes asintomáticos.La Enfermedad Ósea de Paget es una enfermedad de granvariabilidad clínica, que puede afectar a un único hueso(monostótica) o a varios huesos (poliostótica); en estoscasos la distribución suele ser asimétrica.
  • 25. CLÍNICATeóricamente la EOP puede localizarse en cualquierhueso del esqueleto, pero los que se afectan con másfrecuencia son: • La pelvis. • El sacro. • La columna vertebral. • El cráneo. • La región proximal de los huesos largos, especialmente del fémur y la tibia.
  • 26. CLÍNICA•Dolor óseo local (+ FREC), que a menudo empeorapor la noche y no se relaciona con el ejercicio.•Deformidades que se localizan especialmente en loshuesos largos, por la función de soporte que realizan,como la “tibia en sable”.•Aumento de temperatura cutánea, comoconsecuencia del incremento de la vascularización delhueso pagético.
  • 27. CLÍNICA•La afección de la base del cráneo (> asintomática). Hidrocefalia normotensiva con ataxia. Demencia.•La Enfermeda Ósea de Paget afecta comúnmente a la columnavertebral (50%), principalmente al segmento lumbar y sacro(aunque también cervicales y dorsales).Complicaciones neurológicas de esta afección: Colapso de los cuerpos vertebrales afectados. Aumento de la vascularización del hueso pagético, que “roba” sangre de la médula espinal. Interferencia mecánica con el aporte sanguíneo de la médula espinal. Estrechamiento del canal vertebral. Estenosis de los agujeros de conjunción.
  • 28. CLÍNICAArtropatía degenerativa si la enfermedad asienta encadera, en rodilla o en columna  dolor decaracterísticas mecánicas en ingle y limitación a lamovilización de la articulación.El hueso pagético es frágil y no son excepcionales lasfracturas, especialmente del fémur, de la tibia, delhúmero y del radio distal. Pueden desarrollarsefracturas de estrés especialmente en áreas expuestas amayor presión mecánica.
  • 29. CLÍNICAAunque en raras ocasiones se observan complicacionescardiovasculares, hay que tener presente que el huesopagético está muy vascularizado, por lo que los enfermoscon una enfermedad muy extensa y activa puedendesarrollar una insuficiencia cardiaca congestiva depredominio derecho.
  • 30. CLÍNICALa afección neoplásica de la Enfermedad Ósea de Pagetincluye degeneración: • Sarcomatosa. • Tumor de células gigantes. • Metástasis. • mieloma múltiple. • linfomas.La degeneración sarcomatosa de una lesión pagética esuna de las complicaciones más temibles, suele aconteceren pacientes de edad avanzada, su frecuencia es inferioral 1%. La estirpe histológica más frecuente es elosteosarcoma y las localizaciones más típicas son elfémur y la pelvis.
  • 31. DIAGNÓSTICO
  • 32. DIAGNÓSTICO• Clínica.• Radiología.• Pruebas de laboratorio.• Otras pruebas complementarias de imagen.• Histología
  • 33. RADIOLOGÍA
  • 34. LABORATORIO• Marcadores de remodelado óseo: – FA. – Hidroxiprolina. – Isoenzima de la FA. (GGT para distinguir patología hepatobiliar). (indican la actividad de la lesión).
  • 35. GAMMAGRAFIA ÓSEAEn las lesiones activas se observa aumento decaptación 3-5 veces superior a la del hueso normal.El tecnecio 99 se concentra en zonas de incrementode la vascularización y en el tejido con recambioóseo elevado.
  • 36. BIOPSIA• No suele ser necesaria para el diagnóstico, aunque puede ser útil para el diagnóstico diferencial con los tumores.
  • 37. TRATAMIENTO
  • 38. • Los objetivos terapéuticos son limitar la progresión y las complicaciones, así como controlar las manifestaciones clínicas.• Cuando tratar: – Pacientes sintomáticos: dolor óseo, insuficiencia cardiaca, fisuras corticales, fracturas. – Pacientes con lesiones osteolíticas (fase precoz) para prevenir el desarrollo de la enfermedad. – Prevención de deformidades óseas en pacientes con enfermedad activa localizada en huesos largos que soportan peso (de carga) y en huesos faciales. – Compresión neural. – <60 años?
  • 39. FÁRMACOS• TRATAMIENTO SINTOMÁTICO: – Los analgésicos se utilizan en los pacientes con escasa o moderada actividad. Los analgésicos simples, (AINE), opioides y bajas dosis de antidepresivos tricíclicos, controlan el dolor.
  • 40. FÁRMACOS• TRATAMIENTO ESPECÍFICO: – Está dirigido a suprimir la actividad osteoclástica en las lesiones pagéticas, por lo que se emplean principalmente fármacos antirresortivos.
  • 41. CALCITONINA DE SALMÓN• Dosis de 100 UI en días alternos por vía parenteral durante 3 a 6 meses. Consigue normalizar los marcadores de recambio óseo a los pocos meses, pero la aparición de anticuerpos hace que un 20% de los pacientes sean resistentes. El cese de tratamiento va seguido a los pocos meses de una reactivación de la enfermedad. 48,67 e
  • 42. BIFOSFONATOS• Tienen una absorción intestinal disminuida, por lo que deben administrarse tras ayuno prolongado.• El efecto terapéutico se mantiene meses o años tras retirar la medicación pudiéndose repetir el ciclo de tratamiento.• Pueden producir defectos de mineralización, empeoramiento de las lesiones líticas, y quizá, aumento de las fracturas patológicas.• No deben emplearse si hay lesiones líticas que puedan ocasionar fracturas patológicas ni en pacientes que se recuperan de fracturas.• Pueden producir empeoramiento de la enfermedad durante las 4-6 primeras semanas de tratamiento.• Suele pautarse en ciclos de 6 meses asociado a Ca y vit. D.
  • 43. ETIDRONATO Es el bisfosfonato más antiguo. Se utiliza en dosis de 400 mg/día o 5mg/kg/24h. No repetir tto hasta pasados al menos 3 meses del final del ciclo anterior. No existe experiencia en ttos superiores a 5 años 30 comp: 4.36 E
  • 44. CLODRONATO• Bisfosfonato de primera generación que, con dosis de 800 mg/día (aunque se puede aumentar hasta 1600mg/12h) por vía oral durante 3-6 meses, tiene una eficacia similar a la del etidronato con un efecto más prolongado. No es una buena alternativa cuando solo se precisa tratar el dolor de las metástasis óseas. 60 Caps: 101,64 E
  • 45. PAMIDRONATO Administración I.V. Dosis: 30 mg semanales durante 6 semanas, o tres dosis de 60 mg cada dos semanas. Se consigue una reducción de los marcadores de remodelado óseo superior al 50% en más del 75% de los pacientes tratados. Los efectos adversos más frecuentes son la febrícula y el síndrome pseudogripal que algunos pacientes desarrollan en las primeras 24 horas, y que disminuye en las dosis siguientes. 4 viales:322.09 E
  • 46. ALENDRONATO• Ha demostrado eficacia en ensayos clínicos a la dosis de 40 mg/día durante 3-6 meses, si bien no tiene indicación en nuestro país para el tratamiento de la enfermedad ósea de Paget. Esta indicado en el tto de la osteoporosis postmenopáusica en pacientes con riesgo de deficiencia de vitamina D. 28,57E
  • 47. TILUDRONATO• A dosis de 400 mg/día durante 3 meses consigue reducción y normalización en un porcentaje importante de pacientes, con una prolongada acción. No utilizar en enfermedad de Paget juvenil. No repetir ciclo antes de 6 meses de finalizado el primero.
  • 48. RISEDRONATO Ampliamente experimentado en la enfermedad ósea de Paget. A la dosis de 30 mg/día durante 2 meses (dosis que se puede repetir a los 3 meses de pausa si no se ha conseguido el efecto terapéutico), se sigue de una reducción del 60%-70% de los niveles de marcadores de remodelado óseo en gran parte de los pacientes, y este efecto se mantiene 2 años después de finalizar el tratamiento en una alta proporción. Riesgo de esofagitis. Tras la toma debe permanecerse en ortostatismo 30 minutos. 28 comp:232.6 E
  • 49. ÁCIDO ZOLEDRÓNICO• Bisfosfonato más potente. Utilizado en el tratamiento de los tumores óseos primarios y metastásicos. Dosis de 5 mg administrado en un única infusión consigue una importante y prolongada reducción de los marcadores de remodelado óseo. No hay datos sobre la administración repetido. Eadv: febrícula y sd. Pseudogripal. 1 env: 314.37 E 1 env: 417,45 E
  • 50. CIRUGÍA• En caso de fractura, deformidad o artropatía pagética puede estar indicada la cirugía.
  • 51. EVALUACIÓN DE TRATAMIENTO• Alivio de síntomas.• Marcadores de remodelado óseo. La fosfatasa alcalina sérica total es suficiente en la mayor parte de los casos. Se considera una buena respuesta terapéutica la disminución de al menos el 50% de los valores previos al tratamiento
  • 52. BIBLIOGRAFÍA Enfermedad ósea de Paget N. Guañabens y Á. Martínez-Ferrer Unidad de Patología Metabólica Ósea. Servicio de Reumatología. Hospital Clínic. Barcelona. España. Medicine. 2010;10(60):4149-55. Enfermedad ósea de Paget J. del Pino Montes, L. Corral Gudino, C.A. Montilla Morales y S. Gómez Castro Servicio de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas y Reumatología.Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca. Medicine. 2006;9(60):3899-3905. ENFERMEDAD DE PAGET F. Hawkins Carranza, S. Azriel Mira, G. Martínez Díaz- Guerra y E. Jódar Gimeno Servicio de Endocrinología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Medicine 2002; 8(84):4505-4509. ¿Por qué aumentan las fosfatasas alcalinas? J. Sánchez Rodríguez, E. Soriano Suárez, R. Girona Bastús, P. Pérez Muñoz y C. Viñets Gelada Aten Primaria 2002. 15 de marzo. 29 (4): 241-245. Principios de medicina interna. Harrison 16º Edición. Enfermedad de Paget ósea en el adulto joven F. J. Manero Ruiz, A. Urruticoechea Arana, M. Medrano San Ildefonso y A. Pecondón Español Unidad de Reumatología. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. Rev Clin Esp 2004;204(10):532-4.

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