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<ul><li>“ Produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para ...
MEDICAMENTO
<ul><li>Mercado mundial de medicamentos - mais de  300 bilhões de dólares   / ano .  </li></ul><ul><li>60% - parceria com ...
<ul><li>HOMEOPÁTICOS:  </li></ul><ul><li>Pode ser derivado de  plantas ,  animais  ou  minerais . Os medicamentos têm prop...
<ul><li>FITOTERÁPICOS:   </li></ul><ul><li>- “Todo medicamento tecnicamente obtido e elaborado, empregando-se,  exclusivam...
<ul><li>SUBSTÂNCIAS QUIMICAMENTE DEFINIDAS </li></ul><ul><li>-  O medicamento cm substâncias quimicamente definidas faz us...
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DEFINIÇÕES IMPORTANTES
DEFINIÇÕES IMPORTANTES  (Wikipédia) <ul><li>Formas farmacêuticas   </li></ul><ul><li>Sólidas : pós, granulados, comprimido...
DEFINIÇÕES IMPORTANTES  (Wikipédia) <ul><li>Especialidade farmacêutica </li></ul><ul><li>medicamento de fórmula conhecida,...
DEFINIÇÕES IMPORTANTES  <ul><li>1. Processo de obtenção do fármaco e suas propriedades físico-químicas   </li></ul><ul><li...
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<ul><li>Equivalência farmacêutica </li></ul><ul><li>mesmo fármaco em </li></ul><ul><li>mesma quantidade </li></ul><ul><li>...
<ul><li>Biodisponibilidade </li></ul><ul><li>Velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dos...
<ul><li>Bioequivalência   </li></ul><ul><li>Duas formulações ou preparações farmacêuticas que exibem a mesma biodisponibil...
PESQUISA E  DESENVOLVIMENTO DE  MEDICAMENTOS
<ul><li>Pesquisa básica de um novo composto </li></ul><ul><li>Ensaios pré-clínicos </li></ul><ul><li>Ensaios clínicos  </l...
<ul><li>PESQUISA BÁSICA </li></ul><ul><li>Também denominada fase de descoberta, a pesquisa básica consiste na análise ou n...
<ul><li>PESQUISA PRÉ-CLÍNICA </li></ul><ul><li>Compostos promissores na Fase de Pesquisa Básica - Ensaios Pré-Clínicos.  <...
<ul><li>Fase I   </li></ul><ul><li>A primeira das 4 fases de um estudo clínico, é quando o ser humano recebe pela primeira...
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<ul><li>Fase IV </li></ul><ul><li>Após o novo produto ter sido aprovado e registrado,  estando já no mercado , os estudos ...
Ensaios Clínicos com psicofármacos Ipq-Instituto de Pesquisa Clínica da USP 1999-2004 Industria Farmacêutica Industria Far...
<ul><li>Para as  cópias ,  genéricos  e  similares , não há necessidade de repetir os ensaios clínicos (fase 3), desde que...
CONTROLE DE QUALIDADE
CONTROLE DE QUALIDADE  ( A nvis a)   <ul><li>- Conjunto de medidas destinadas a verificar a qualidade de cada lote de medi...
<ul><li>O controle de qualidade tem ainda outras atribuições, tais como:  estabelecer ,  validar  e  implementar  seus pro...
<ul><li>“ É impossível fazer controle de qualidade de medicamentos sem dispor de uma  vasta literatura . O levantamento da...
<ul><li>Procedimentos operacionais padrão são documentos que descrevem  com detalhes  como executar corretamente um determ...
Procedimentos Operacionais Padrão  (em Amaral e Vilela, 2002) <ul><li>Para Paramentação, Entrada e Saída das Áreas de Mani...
CONTROLE DE QUALIDADE DE MATÉRIA-PRIMA  (Amaral e Vilela, 2002) <ul><li>Controle de qualidade físico-químico </li></ul><ul...
CONTROLE DE QUALIDADE Ensaios de autenticidade Identificação macroscópica; Identificação microscópica; Ensaios organolépti...
<ul><li>Metodologias ou testes indicados nas Farmacopéias e Merck Index para medicamentos em geral </li></ul><ul><li>Carac...
ENSAIOS DE QUALIDADE   (segundo Gil, Orlando, Matias e Serrano, 2005) *Preconizados pelas monografias farmacopéicas **Apli...
ANÁLISE DA QUALIDADE MICROBIANA <ul><li>Todas as operações empregadas de forma a possibilitar a contagem e pesquisa de mic...
MÉTODOS DE DOSEAMENTO <ul><li>Titulometria </li></ul><ul><li>Iodometria  </li></ul><ul><li>Espectrofotometria no UV / Vis ...
Cromatografia <ul><li>Processo pelo qual diferentes solutos são  separados  por uma dinâmica diferencial de migração, em u...
CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA HPLC / CLAE As fases móvel e estacionária ficam em competição pelo soluto.
<ul><li>A fase móvel a ser escolhida deve, em primeiro lugar, separar a amostra. Fora isso, ela deve : </li></ul><ul><li>•...
<ul><li>A fase estacionária difere dependendo do tipo de análise em HPLC. </li></ul><ul><li>•  Um gel polimérico pode ser ...
<ul><li>A coluna é o coração do cromatógrafo. </li></ul><ul><li>Nela ocorre a separação dos compostos presentes na amostra...
<ul><li>A função do detetor é  monitorar a presença  de solutos da amostra no eluente da coluna. </li></ul><ul><li>A saída...
 
 
VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS <ul><li>Quando não existe  método analítico validado  descrito para determinado fármaco, f...
<ul><li>“ Validação significa  provar  e  documentar  resultados que indiquem que o método é  seguro  dentro dos limites e...
PARÂMETROS DE VALIDAÇÃO Especificidade Limite de Quantificação Limite de Detecção Linearidade e Faixa de aplicação Sensibi...
CICLO DE VIDA DE UM MÉTODO ANALÍTICO Desenvolvimento Otimização Validação Implementação Revalidação
 
MATRIZ: SOLUÇÕES ORAIS – A, B, C e D <ul><li>Análises preliminares em CCD -> presença de furanocumarinas </li></ul><ul><li...
DESENVOLVIMENTO DO MÉTODO Soluções Orais A, B, C e D <ul><li>Extração líquido - líquido </li></ul><ul><li>Solvente extrato...
MÉTODO OTIMIZADO Solução Oral (5 mL) <ul><li>7 mL de clorofórmio </li></ul><ul><li>10 min em ultra-som </li></ul><ul><li>1...
CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA Modelo:  Shimadzu LC-6AD Detector:  UV-Vis de comprimento de onda fixo (Shimadzu)...
Recuperação do método para soluções orais A, B e C (n=5 para cada amostra). RECUPERAÇÃO C adic, concentração adicionada. 9...
SOLUÇÃO ORAL A 1 – Psoraleno 2 -  Bergapteno Amostra inteira Solução de análise 1 Solução de análise 2 Solução de análise ...
SOLUÇÃO ORAL B 1 – Psoraleno 2 -  Bergapteno Amostra   inteira Solução de análise 1 Solução de análise 2
SOLUÇÃO ORAL C 1 – Psoraleno 2 -  Bergapteno Amostra inteira Solução de análise 1 Solução de análise 2
VALIDAÇÃO DAS METODOLOGIAS - Parâmetros Especificidade Os métodos demonstraram boa separação dos picos de interesse em  CL...
Estabilidade  Soluções-padrão e soluções de análise. Curva de calibração – padrão externo   VALIDAÇÃO DAS METODOLOGIAS - P...
VALIDAÇÃO DAS METODOLOGIAS - Parâmetros VALIDAÇÃO DAS METODOLOGIAS - Parâmetros <ul><li>As quantidades determinadas de ana...
Acurácia Precisão 1 - REPETITIVIDADE -> Análises intradia 2 - PRECISÃO INTERMEDIÁRIA -> Análises interdia 3 - ANÁLISE INTE...
ACURÁCIA E PRECISÃO C., concentração. CV (%) Acurácia (%) C. determinada ( µg mL  –1 ) (média  ± DP)   CV (%) Acurácia (%)...
DOSEAMENTO  DAS FURANOCUMARINAS Não houve discrepâncias entre os lotes dos medicamentos A e B. C -> 20% diferença para as ...
Comparação entre as quantidades determinadas (µg mL -1 ) de psoraleno e bergapteno nos diferentes lotes de soluções orais ...
 
<ul><li>GCP/ICH -  Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice , 1996. </li></ul><ul><li>FARMACOPÉIA Brasil...
OBRIGADA PELA ATENÇÃO !!!
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Controle de Qualidade de Medicamentos 2007

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  1. 1. XV ECODEQ – ENCONTRO CENTRO–OESTE DE DEBATES SOBRE O ENSINO DE QUÍMICA III SEMANA DE QUÍMICA MC10 - Controle de qualidade de medicamentos Msc Adriana Elias Pires Quevedo 12 de Outubro 2007
  2. 2. <ul><li>“ Produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico.” (www.anvisa.gov.br) </li></ul>MEDICAMENTO ( A nvis a) “ Qualquer substância num produto farmacêutico usada para modificar ou explorar sistemas fisiológicos ou estados patológicos em benefício do recebedor.” (OMS, 1977)
  3. 3. MEDICAMENTO
  4. 4. <ul><li>Mercado mundial de medicamentos - mais de 300 bilhões de dólares / ano . </li></ul><ul><li>60% - parceria com as universidades e centros de pesquisas. Brasil - quarto mercado consumidor mundial ( 14 bilhões de dólares / ano ). </li></ul><ul><li>“ Na ânsia de conquistar, a qualquer preço, uma fatia desse imenso mercado, alguns setores da indústria recorrem à falsificação , má qualidade e informações enganosas sobre seus produtos.” </li></ul>MEDICAMENTO (www.anvis a.gov.br)
  5. 5. <ul><li>HOMEOPÁTICOS: </li></ul><ul><li>Pode ser derivado de plantas , animais ou minerais . Os medicamentos têm propriedades terapêuticas produzidas por uma energia vital proveniente de um processo especial de agitação e diluição chamado dinamização . </li></ul><ul><li>2000 substâncias com efeitos específicos testados. </li></ul><ul><li>- Os medicamentos homeopáticos estão disponíveis em diferentes formas farmacêuticas (preparações): tabletes, glóbulos, líquidos, pós, comprimidos, entre outras. </li></ul>CATEGORIAS PRINCIPAIS DE REGISTRO MEDICAMENTOS NA ANVISA
  6. 6. <ul><li>FITOTERÁPICOS: </li></ul><ul><li>- “Todo medicamento tecnicamente obtido e elaborado, empregando-se, exclusivamente , matérias primas ativas vegetais com a finalidade profilática, curativa ou para fins de diagnóstico. Eles são obtidos empregando-se exclusivamente derivados de droga vegetal (extrato, tintura, óleo, cera, exsudato, suco, e outros). </li></ul><ul><li>- Fitofármacos </li></ul>CATEGORIAS PRINCIPAIS DE REGISTRO MEDICAMENTOS NA ANVISA
  7. 7. <ul><li>SUBSTÂNCIAS QUIMICAMENTE DEFINIDAS </li></ul><ul><li>- O medicamento cm substâncias quimicamente definidas faz uso da tecnologia de produção oriunda de sínteses químicas ou biológicas ou do isolamento de substâncias da natureza. </li></ul><ul><li>ALOPATIA x HOMEOPATIA </li></ul>CATEGORIAS PRINCIPAIS DE REGISTRO MEDICAMENTOS NA ANVISA
  8. 8. <ul><li>Cada categoria, por conta de suas </li></ul><ul><li>especificidades, exige legislação própria. </li></ul><ul><li>Resolução da ANVISA - RDC nº 214 , de 12 de dezembro de 2006: Dispõe sobre Boas Práticas de Manipulação de Medicamentos para Uso Humano em farmácias. </li></ul><ul><li>Resolução da ANVISA - RDC nº 48 , de 16 de março de 2004: Dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos. </li></ul>CATEGORIAS PRINCIPAIS DE REGISTRO MEDICAMENTOS NA ANVISA
  9. 9. DEFINIÇÕES IMPORTANTES
  10. 10. DEFINIÇÕES IMPORTANTES (Wikipédia) <ul><li>Formas farmacêuticas </li></ul><ul><li>Sólidas : pós, granulados, comprimidos, drágeas, cápsulas, supositórios e óvulos; </li></ul><ul><li>Líquidas : soluções, xaropes, elixires, suspensões, emulsões, injetáveis e tinturas; </li></ul><ul><li>Semi-sólidas : géis, loções, ungüentos, linimentos, ceratos, pastas, cremes e pomadas e; </li></ul><ul><li>Gasosas : aerossóis </li></ul>
  11. 11. DEFINIÇÕES IMPORTANTES (Wikipédia) <ul><li>Especialidade farmacêutica </li></ul><ul><li>medicamento de fórmula conhecida, de ação terapêutica comprovada, em forma farmacêutica estável, embalado de modo uniforme e comercializada com o nome convencional (nome fantasia). Não é medicamento preparado na farmácia. A especialidade farmacêutica é industrializada e sua fabricação obedece o regulamento de natureza governamental. </li></ul>
  12. 12. DEFINIÇÕES IMPORTANTES <ul><li>1. Processo de obtenção do fármaco e suas propriedades físico-químicas </li></ul><ul><li>(polimorfismo, comportamento estereoquímico das moléculas, tamanho das partículas, higroscopicidade, solubilidade). </li></ul><ul><li>2. Natureza dos excipientes que compõem a formulação </li></ul><ul><li>(excipientes que favorecem ou dificultam a dissolução, tipo e composição do revestimento). </li></ul><ul><li>3. Tecnologia de fabricação </li></ul><ul><li>(processos envolvidos na fabricação dos medicamentos - comprimidos por compressão direta, granulação via seca ou via úmida, forma e condições de secagem do granulado, tempo de mistura ou agitação, velocidade e força de compressão). </li></ul>FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
  13. 13. REFERÊNCIA x GENÉRICO x SIMILAR <ul><li>Medicamento de Referência </li></ul><ul><li> Os medicamentos de referência são aqueles que tiveram eficácia e segurança comprovadas por ensaio clínico de fase 3 (além de terem sido aprovados nas fases 1 e 2). </li></ul><ul><li>É o produto que teve sua eficácia, segurança e qualidade comprovadas cientificamente quando da obtenção do registro . Geralmente é o primeiro medicamento que surgiu para determinado fim e sua marca é bastante conhecida. O laboratório que detém a patente do produto tem a exclusividade de produzi-lo durante cinco anos. </li></ul>
  14. 14. REFERÊNCIA x GENÉRICO x SIMILAR <ul><li>Medicamento Similar </li></ul><ul><li>Contém o mesmo princípio ativo, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica do medicamento de referência. Todos os similares deverão apresentar até 2014 os testes para garantir que os efeitos são os mesmos dos medicamentos de referência nos quesitos quantidade absorvida e velocidade de absorção. </li></ul>
  15. 15. REFERÊNCIA x GENÉRICO x SIMILAR <ul><li>Medicamento Genérico </li></ul><ul><li>É um medicamento que substitui o de referência, a critério médico, por ter as mesmas características e produzir os mesmos efeitos sobre o organismo do paciente. Isso é comprovado por testes de bioequivalência e equivalência farmacêutica exigidos pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária. </li></ul>
  16. 16. <ul><li>Equivalência farmacêutica </li></ul><ul><li>mesmo fármaco em </li></ul><ul><li>mesma quantidade </li></ul><ul><li>mesma forma farmacêutica, </li></ul><ul><li>podendo ou não conter excipientes idênticos. </li></ul><ul><li>Devem cumprir com as mesmas especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, na ausência destas, com as de outros códigos autorizados pela legislação vigente ou, ainda, com outros padrões aplicáveis de qualidade , relacionados à identidade, dosagem, pureza, potência, uniformidade de conteúdo, tempo de desintegração e velocidade de dissolução, quando for o caso. </li></ul>REFERÊNCIA x GENÉRICO x SIMILAR
  17. 17. <ul><li>Biodisponibilidade </li></ul><ul><li>Velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina (teste in vivo ). </li></ul><ul><li>-Fatores farmacêuticos (compressão e tamanho da partícula de um comprimido); </li></ul><ul><li>-Propriedades físico-químicas da droga (solubilidade, peso molecular) e </li></ul><ul><li>-Velocidade de absorção gastrointestinal. </li></ul>REFERÊNCIA x GENÉRICO x SIMILAR
  18. 18. <ul><li>Bioequivalência </li></ul><ul><li>Duas formulações ou preparações farmacêuticas que exibem a mesma biodisponibilidade são chamadas de bioequivalentes. </li></ul><ul><li>Etapa clínica : 24 voluntários sadios; exames clínicos, laboratoriais e eletrocardiograma; </li></ul><ul><li>Etapa analítica : métodos analíticos validados (com controles de qualidade para assegurar a exatidão e precisão dos resultados) com a estabilidade do fármaco no líquido biológico previamente determinada; </li></ul><ul><li>Etapa estatística : curvas de concentração sanguínea do fármaco / tempo. </li></ul><ul><li>- 100% biodisponibilidade: injetáveis, gases, sprays nasais ... </li></ul><ul><li>- Toxicidade </li></ul>REFERÊNCIA x GENÉRICO x SIMILAR
  19. 19. PESQUISA E DESENVOLVIMENTO DE MEDICAMENTOS
  20. 20. <ul><li>Pesquisa básica de um novo composto </li></ul><ul><li>Ensaios pré-clínicos </li></ul><ul><li>Ensaios clínicos </li></ul><ul><li>Registro do medicamento </li></ul>PESQUISA E DESENVOLVIMENTO DE NOVOS MEDICAMENTOS (Anvisa; Portal Farmacêutico Virtual )
  21. 21. <ul><li>PESQUISA BÁSICA </li></ul><ul><li>Também denominada fase de descoberta, a pesquisa básica consiste na análise ou na síntese de novos compostos que se mostrem promissores no combate a alguma patologia. </li></ul>PESQUISA E DESENVOLVIMENTO DE MEDICAMENTOS No caso de medicamentos fitoterápicos, inclui o isolamento, elucidação estrutural e identificação dos constituintes mais importantes do vegetal, responsáveis ou não pela ação biológica. Preparação e análise de extratos, frações ou das substâncias isoladas a partir da droga vegetal.
  22. 22. <ul><li>PESQUISA PRÉ-CLÍNICA </li></ul><ul><li>Compostos promissores na Fase de Pesquisa Básica - Ensaios Pré-Clínicos. </li></ul><ul><li>Estudos de toxicidade e de atividade in vitro e in vivo - parâmetros de segurança e de eficácia </li></ul><ul><li>Dose e a apresentação farmacêutica </li></ul><ul><li>Se o composto for aprovado pelos resultados obtidos nos testes em animais, comprovadas a sua segurança e a sua eficácia, passa-se então para os testes em seres humanos, os Ensaios Clínicos. </li></ul>PESQUISA E DESENVOLVIMENTO DE MEDICAMENTOS
  23. 23. <ul><li>Fase I </li></ul><ul><li>A primeira das 4 fases de um estudo clínico, é quando o ser humano recebe pela primeira vez um novo produto medicamentoso. Envolve uma pequena população de voluntários saudáveis , com o objetivo de conhecer dados de segurança e toxicidade, absorção, distribuição e metabolismo da nova droga. </li></ul>PESQUISA E DESENVOLVIMENTO DE MEDICAMENTOS – ESTUDOS CLÍNICOS
  24. 24. <ul><li>Fase II </li></ul><ul><li>Após completar com sucesso o estudo fase 1, a droga então é testada quanto à sua segurança e eficácia em uma população um pouco maior de sujeitos afetados pela doença ou condição para a qual a nova droga foi desenvolvida. Aqui se procura estabelecer a relação dose-resposta . </li></ul>PESQUISA E DESENVOLVIMENTO DE MEDICAMENTOS
  25. 25. <ul><li>Fase III </li></ul><ul><li>A terceira e última fase pré-aprovação da nova droga é conduzida em um número maior e variado de sujeitos voluntários, todos portadores da doença ou condição para a qual a droga foi desenvolvida, com o objetivo de determinar dados de segurança e eficácia a curto e longo prazos . Nessa fase são avaliadas as reações adversas e sua interação com uma variedade de fatores, tais como sexo, idade, raça ou uso concomitante de álcool e outras drogas. </li></ul><ul><li>O perfil de segurança e eficácia é obtido por meio da análise dos ensaios clínicos (fase 3) , de produtos novos ou da revisão bibliográfica de utilização em diferentes subgrupos populacionais em produtos de uso tradicional. </li></ul>PESQUISA E DESENVOLVIMENTO DE MEDICAMENTOS
  26. 26. <ul><li>Fase IV </li></ul><ul><li>Após o novo produto ter sido aprovado e registrado, estando já no mercado , os estudos são conduzidos para explorar novas reações adversas e estabelecer seu valor terapêutico em uma população muito maior que a envolvida nos estudos anteriores. </li></ul><ul><li>Esta fase é conhecida como Farmacovigilância com o acompanhamento e controle de problemas decorrentes do uso já legalmente autorizado e generalizado de medicamentos. </li></ul><ul><li>Estudos multicêntricos: estudo clínico conduzido de acordo com um único protocolo, concomitantemente em vários centros de pesquisa, nacionais ou internacionais . </li></ul>PESQUISA E DESENVOLVIMENTO DE MEDICAMENTOS
  27. 27. Ensaios Clínicos com psicofármacos Ipq-Instituto de Pesquisa Clínica da USP 1999-2004 Industria Farmacêutica Industria Farmacêutica Fapesp/ Industria Farmacêutica (doação medicam) Industria Farmacêutica Fapesp CNPq Industria Farmacêutica Patrocínio Iniciativa do Investigador Ansiedade na infância (Ambulansia) Iniciativa do Investigador 1 Lim 27 Iniciativa do Investigador 1 __ TOC ( Protoc) IV __ 3 Ansiedade (Amban) 8 16 Total IV __ 2 Terceira Idade (Proter) IV- 7 estudos II- 1 estudo 3 6 Transtornos Psicóticos ( Projesq) IV- 7 estudos II- 1 estudo 3 5 Transtornos do Humor (Gruda) Fases Andamento Realizados
  28. 28. <ul><li>Para as cópias , genéricos e similares , não há necessidade de repetir os ensaios clínicos (fase 3), desde que seja comprovada: </li></ul><ul><li>Equivalência farmacêutica </li></ul><ul><li>e </li></ul><ul><li>Biodisponibilidade </li></ul>REFERÊNCIA x GENÉRICO x SIMILAR
  29. 29. CONTROLE DE QUALIDADE
  30. 30. CONTROLE DE QUALIDADE ( A nvis a) <ul><li>- Conjunto de medidas destinadas a verificar a qualidade de cada lote de medicamentos e demais produtos (análises físico-químicas, microbiológicas e biológicas) , para que satisfaçam às normas de atividade , pureza , eficácia e inocuidade . </li></ul><ul><li>- Refere-se também à amostragem , especificações , ensaios , procedimentos de organização , à documentação e aos procedimentos de liberação que devem assegurar que os ensaios necessários e relevantes sejam executados para garantir a qualidade do produto final. </li></ul>
  31. 31. <ul><li>O controle de qualidade tem ainda outras atribuições, tais como: estabelecer , validar e implementar seus procedimentos, avaliar, manter e armazenar os padrões de referência das substâncias ativas utilizadas ; verificar a correta rotulagem dos recipientes de materiais e dos produtos; garantir a estabilidade dos princípios ativos e garantir que os produtos sejam monitorados; participar da investigação de reclamações relacionadas com a qualidade do produto e participar no monitoramento ambiental. </li></ul>CONTROLE DE QUALIDADE ( A nvis a)
  32. 32. <ul><li>“ É impossível fazer controle de qualidade de medicamentos sem dispor de uma vasta literatura . O levantamento das especificações e métodos pode ser feito nas farmacopéias , órgãos legais, ou no próprio departamento de desenvolvimento da empresa.” (Gil, Orlando, Matias e Serrano, 2005) </li></ul>CONTROLE DE QUALIDADE
  33. 33. <ul><li>Procedimentos operacionais padrão são documentos que descrevem com detalhes como executar corretamente um determinado processo, a fim de que este seja repetido sempre com segurança e qualidade . </li></ul><ul><li>São necessários à validação, compõem o manual de qualidade da empresa . </li></ul>CONTROLE DE QUALIDADE - POPs
  34. 34. Procedimentos Operacionais Padrão (em Amaral e Vilela, 2002) <ul><li>Para Paramentação, Entrada e Saída das Áreas de Manipulação; </li></ul><ul><li>de Conduta dos Manipuladores / Biossegurança; </li></ul><ul><li>para Higienização das Mãos; </li></ul><ul><li>para Coleta das Amostras; </li></ul><ul><li>para Lavagem da Vidraria do Laboratório de Controle de Qualidade; </li></ul><ul><li>para Validação de Equipamentos; </li></ul><ul><li>para o Controle de Qualidade Preliminar de Matérias-primas; </li></ul><ul><li>para Realização do Teste de Ponto de Fusão; </li></ul><ul><li>para Determinação do pH de Líquidos e Pós; </li></ul><ul><li>para Realização dos Testes de Solubilidade; </li></ul><ul><li>para o Funcionamento e Manutenção do Destilador e Armazenamento da Água Destilada; </li></ul><ul><li>para Realização do Teste de Desintegração; </li></ul><ul><li>para Realização do Teste de Perda por Dessecação; </li></ul><ul><li>para Determinação da Densidade; </li></ul><ul><li>para Teste de Metais Pesados; </li></ul><ul><li>para Teste de Incineração; </li></ul><ul><li>para o Preparo de Soluções; </li></ul><ul><li>para manuseio da Farmacopéia e do Merck Index; </li></ul><ul><li>Padrão para Controle de Qualidade de “X” “Y” “Z” ... </li></ul>
  35. 35. CONTROLE DE QUALIDADE DE MATÉRIA-PRIMA (Amaral e Vilela, 2002) <ul><li>Controle de qualidade físico-químico </li></ul><ul><li>Análises de características organolépticas e físico-químicas : aspecto físico, cor, odor, sabor quando requerido, cor, solubilidade, pH, peso, volume, ponto de fusão, densidade e avaliação do laudo de análise do fabricante/fornecedor e ensaios de identificação. </li></ul>
  36. 36. CONTROLE DE QUALIDADE Ensaios de autenticidade Identificação macroscópica; Identificação microscópica; Ensaios organolépticos; Análise qualitativa do marcador químico. Ensaios de pureza Umidade; Cinzas totais; Cinzas insolúveis em ácido. Ensaios específicos: Amargor, espuma, entumescimento; Matéria orgância estranha; Análise quantitativa de marcadores químicos, No caso de Fitoterápicos
  37. 37. <ul><li>Metodologias ou testes indicados nas Farmacopéias e Merck Index para medicamentos em geral </li></ul><ul><li>Características organolépticas </li></ul><ul><li>pH </li></ul><ul><li>Peso médio </li></ul><ul><li>Friabilidade e dureza (comprimidos) </li></ul><ul><li>Desintegração (cápsulas entéricas e comprimidos) </li></ul><ul><li>Grau ou teor alcoólico </li></ul><ul><li>Densidade </li></ul><ul><li>Volume </li></ul><ul><li>Viscosidade </li></ul><ul><li>Teor do princípio ativo * </li></ul><ul><li>Pureza microbiológica * </li></ul>CONTROLE DE QUALIDADE (Amaral e Vilela, 2002) *Facultativa a terceirização no caso de farmácias de manipulação.
  38. 38. ENSAIOS DE QUALIDADE (segundo Gil, Orlando, Matias e Serrano, 2005) *Preconizados pelas monografias farmacopéicas **Aplicados voluntariamente, conforme interesse do fabricante Consistência Equilíbrio de fases Comportamento Reológico Peso Pomadas Homogeneidade Intervalo de fusão Capacidade de cessão Peso Desintegração Supositórios e óvulos Aspecto, cor, odor Sedimentação Coacervação Viscosidade Volume pH Densidade Soluções Taxa de Sedimentação Grau de Subdivisão Comportamento Reológico Volume Viscosidade Suspensões e Emulsões Aderência Cor Resistência ao choque Peso Desagregação Dissolução Cápsulas Dimensões Aspecto Cor Peso Desagregação Dureza / Friabilidade Comprimidos Não-oficiais** Oficiais* Formas farmacêuticas
  39. 39. ANÁLISE DA QUALIDADE MICROBIANA <ul><li>Todas as operações empregadas de forma a possibilitar a contagem e pesquisa de microrganismo devem ser validadas, assegurando a confiabilidade do ensaio. </li></ul><ul><li>PRODUTOS NÃO ESTÉREIS - assegura que a carga microbiana contida no produto, seja no aspecto qualitativo ou quantitativo, não compromete a sua qualidade final ou a segurança do paciente. </li></ul><ul><li>PRODUTOS ESTÉREIS - O emprego de indicadores físicos, químicos e biológicos é citado como recurso de controle do processo esterilizante . Indicadores físicos baseiam-se em temperatura de fusão dos mesmos, com alteração de cor, quando a autoclave ou o forno atinge uma determinada temperatura. </li></ul>
  40. 40. MÉTODOS DE DOSEAMENTO <ul><li>Titulometria </li></ul><ul><li>Iodometria </li></ul><ul><li>Espectrofotometria no UV / Vis </li></ul><ul><li>Volumetria </li></ul><ul><li>Cromatografia em fase gasosa </li></ul>Cromatografia em fase líquida
  41. 41. Cromatografia <ul><li>Processo pelo qual diferentes solutos são separados por uma dinâmica diferencial de migração, em um sistema contendo uma ou mais fases, das quais uma desloca-se continuamente em uma dada direção e no qual as substâncias exibem mobilidades distintas devido a diferenças de : (www.iq.usp.br) </li></ul><ul><li>adsorsão </li></ul><ul><li>partição </li></ul><ul><li>solubilidade </li></ul><ul><li>pressão de vapor </li></ul><ul><li>tamanho molecular </li></ul><ul><li>densidade de carga iônica </li></ul>Varian
  42. 42. CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA HPLC / CLAE As fases móvel e estacionária ficam em competição pelo soluto.
  43. 43. <ul><li>A fase móvel a ser escolhida deve, em primeiro lugar, separar a amostra. Fora isso, ela deve : </li></ul><ul><li>• Não alterar a coluna e suas características; </li></ul><ul><li>• Ser compatível com o detetor; </li></ul><ul><li>• Dissolver a amostra; </li></ul><ul><li>• Permitir a recuperação da amostra, se desejada; </li></ul><ul><li>• Ser de alta pureza; </li></ul><ul><li>• Não ser tóxica; </li></ul><ul><li>• Ter baixa viscosidade. </li></ul>CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA HPLC / CLAE (Varian) Varian
  44. 44. <ul><li>A fase estacionária difere dependendo do tipo de análise em HPLC. </li></ul><ul><li>• Um gel polimérico pode ser usado para cromatografia de íons de exclusão. </li></ul><ul><li>• Sílica porosa, esférica, microparticulada com substituintes quimicamente ligados pode ser usada para cromatografia de fase reversa, de fase normal ou de íons. </li></ul>CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA HPLC / CLAE (Varian) Varian
  45. 45. <ul><li>A coluna é o coração do cromatógrafo. </li></ul><ul><li>Nela ocorre a separação dos compostos presentes na amostra para que possam ser analisados pelos detetores. </li></ul>CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA HPLC / CLAE (Varian)
  46. 46. <ul><li>A função do detetor é monitorar a presença de solutos da amostra no eluente da coluna. </li></ul><ul><li>A saída do detetor é um sinal elétrico que é proporcional a alguma propriedade química ou física do soluto. </li></ul><ul><li>Detetores de absorbância são os mais comuns utilizados em HPLC. </li></ul><ul><li>Detetores de índice de refração (RI) e eletroquímicos também são utilizados. </li></ul>CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA HPLC / CLAE (Varian)
  47. 49. VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS <ul><li>Quando não existe método analítico validado descrito para determinado fármaco, formulação farmacêutica, fitoterápico ou outra matriz, é necessário o desenvolvimento da metodologias e validação destas, objeto de pesquisa de muitas Universidades no país. O mesmo ocorre durante o desenvolvimento de novos medicamentos. </li></ul><ul><li>“ É impossível pensar em controle de qualidade sem falar de desenvolvimento de metodologia e validação ”. (Nájla M. Kassab) </li></ul>“ Um dado não validado é apenas um número e não um resultado .” (Leite, 1998)
  48. 50. <ul><li>“ Validação significa provar e documentar resultados que indiquem que o método é seguro dentro dos limites estabelecidos e que com sua aplicação se conseguem resultados desejados. Engloba revisão sistemática de cadeia produtiva, incluindo instalações e equipamentos com o objetivo de garantir o cumprimento dos procedimentos de forma reprodutível, a fim de que os produtos possam ser fabricados com a qualidade desejada.” (Orlando e Serrano, 2005) </li></ul>VALIDAÇÃO ► ANVISA -> Agência Nacional de Vigilância Sanitária ► FDA -> US Food and Drug Administration ► USP -> United States Pharmacopeia ► ICH -> International Conference of Harmonization Garante confiabilidade às medidas obtidas; Normas nacionais e internacionais:
  49. 51. PARÂMETROS DE VALIDAÇÃO Especificidade Limite de Quantificação Limite de Detecção Linearidade e Faixa de aplicação Sensibilidade Exatidão Precisão Estabilidade Robustez Diferenciar compostos na presença de outros. Menor quantidade determinada com precisão/ exatidão. Menor quantidade detectada. Produzir resultados lineares numa dada faixa de variação. Distinguir quantidades próximas. Concordância entre os valores encontrados e o verdadeiro . Inalteração dos resultados apesar de pequenas modificações do método. Constância do analito nas amostras. Proximidade entre os resultados.
  50. 52. CICLO DE VIDA DE UM MÉTODO ANALÍTICO Desenvolvimento Otimização Validação Implementação Revalidação
  51. 54. MATRIZ: SOLUÇÕES ORAIS – A, B, C e D <ul><li>Análises preliminares em CCD -> presença de furanocumarinas </li></ul><ul><li>Análise direta: </li></ul>• Excluísse da solução de análise a maior parte das substâncias mais polares; • Abrangente; • Não oneroso; • Solução de análise capaz de ser analisada em CLAE e CG. Solução oral A Solução oral A Psoraleno sustâncias mais polares Bergapteno
  52. 55. DESENVOLVIMENTO DO MÉTODO Soluções Orais A, B, C e D <ul><li>Extração líquido - líquido </li></ul><ul><li>Solvente extrator – diclorometano, éter etílico, clorofórmio </li></ul><ul><li>Tempo em ultra-som – 10, 20, 30, 40, 50 min </li></ul><ul><li>Tempo em centrifugação – 5, 10, 15 min </li></ul><ul><li>Todos os experimentos foram realizados em triplicata (n=3). </li></ul>Necessidade de reextração da fase inferior.
  53. 56. MÉTODO OTIMIZADO Solução Oral (5 mL) <ul><li>7 mL de clorofórmio </li></ul><ul><li>10 min em ultra-som </li></ul><ul><li>10 min em centrifugação </li></ul>1ª Fração superior 1ª Fração inferior <ul><li>5 mL de clorofórmio </li></ul><ul><li>10 min em ultra-som </li></ul><ul><li>10 min em centrifugação </li></ul>2ª Fração superior 2ª Fração inferior Solução de análise 1 (MeOH) Solução de análise 2
  54. 57. CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA Modelo: Shimadzu LC-6AD Detector: UV-Vis de comprimento de onda fixo (Shimadzu) Coluna: fase reversa octadecyl Shim-pack (25cm x 4,6mm x 5 µm) e pré-coluna (2,5cm x 4,6 mm) de mesma fase CONDIÇÕES CROMATOGRÁFICAS Eluente: água – acetonitrila Proporção 45: 55 (v/v) Fluxo: 1mL/min Comprimento de onda: 223 nm Injeção: 10 µL EQUIPAMENTO
  55. 58. Recuperação do método para soluções orais A, B e C (n=5 para cada amostra). RECUPERAÇÃO C adic, concentração adicionada. 97,81 ± 1,15 96,86 ± 1,05 98,26 ± 0,93 98,37 ± 0,78 95,95 ± 0,87 96,83 ± 0,97 200 98,11 ± 1,03 98,43 ± 0,79 94,43 ± 0,53 98,98 ± 1,01 99,05 ± 0,74 93,76 ± 0,81 100 97,29 ± 0,67 99,97 ± 0,89 99,89 ± 0,87 97,19 ± 0,99 96,55 ± 1,14 92,35 ± 0,35 40 96,43 ± 1,11 98,34 ± 1,17 98,76 ± 0,74 96,13 ± 1,16 97,28 ± 0,91 95,99 ± 1,17 4 C B A C B A Bergapteno (%) (média ± DP) Psoraleno (%) (média ± DP) C adic ( µg ml -1 )
  56. 59. SOLUÇÃO ORAL A 1 – Psoraleno 2 - Bergapteno Amostra inteira Solução de análise 1 Solução de análise 2 Solução de análise 1 Solução de análise 2 Solução de análise 1 Solução de análise 2
  57. 60. SOLUÇÃO ORAL B 1 – Psoraleno 2 - Bergapteno Amostra inteira Solução de análise 1 Solução de análise 2
  58. 61. SOLUÇÃO ORAL C 1 – Psoraleno 2 - Bergapteno Amostra inteira Solução de análise 1 Solução de análise 2
  59. 62. VALIDAÇÃO DAS METODOLOGIAS - Parâmetros Especificidade Os métodos demonstraram boa separação dos picos de interesse em CLAE-UV, CG-DIC e CG-EM sem interferentes. 16,5 ± 0,05 16,55 ± 0,03 11,4 ± 0,03 DT 6,3 ± 0,04 6,35 ± 0,01 7,4 ± 0,03 Bergapteno 4,3 ± 0,05 4,25 ± 0,03 6,1 ± 0,04 Psoraleno CG-EM CG-DIC CLAE-UV Substâncias 0,80 0,24 0,30 0,09 0,33 0,10 CG-EM 5,0 1,5 2,0 0,6 4,3 1,3 CG-DIC 0,80 0,24 0,23 0,07 0,10 0,03 CLAE-UV LQ LD LQ LD LQ LD DT Bergapteno Psoraleno Limites de detecção e quantificação LD, limite de detecção; LQ, limite de quantificação.
  60. 63. Estabilidade Soluções-padrão e soluções de análise. Curva de calibração – padrão externo VALIDAÇÃO DAS METODOLOGIAS - Parâmetros 10 10 10 10 10 10 n 0,9997 0,9998 0,9998 0,9997 0,9999 0,9998 r 1-50 1-50 1-50 1-50 1-50 1-50 FL ( µg mL -1 ) DT Bergapteno Psoraleno DT Bergapteno Psoraleno Substâncias CG-EM CLAE-UV
  61. 64. VALIDAÇÃO DAS METODOLOGIAS - Parâmetros VALIDAÇÃO DAS METODOLOGIAS - Parâmetros <ul><li>As quantidades determinadas de analitos nos medicamentos pela extrapolação da reta no eixo x das curvas de linearidade dos métodos foram semelhantes às encontradas empregando-se padrão externo. </li></ul>Linearidade <ul><li>r 2 = 0,9998 (n=5) nas matrizes dentro do intervalo das curvas de calibração. </li></ul>
  62. 65. Acurácia Precisão 1 - REPETITIVIDADE -> Análises intradia 2 - PRECISÃO INTERMEDIÁRIA -> Análises interdia 3 - ANÁLISE INTEREQUIPAMENTO -> CG-DIC ou CG-EM 3 repetições (n=5 para cada concentração trabalhada) Período de 1 dia 3 repetições (n=5 para cada concentração trabalhada) 1 repetição por dia -> 3 dias VALIDAÇÃO DAS METODOLOGIAS - Parâmetros % Inexatidão= concentração obtida – concentração esperada concentração esperada % CV = desvio padrão das medidas concentração média determinada
  63. 66. ACURÁCIA E PRECISÃO C., concentração. CV (%) Acurácia (%) C. determinada ( µg mL –1 ) (média ± DP) CV (%) Acurácia (%) C. determinada ( µg mL –1 ) (média ± DP) C. adicionada ( µg mL –1 ) 1,50 1,5 203,0 ± 3,05 1,18 1,0 202,0 ± 2,39 200 2,69 5,0 42,0 ± 1,13 2,02 2,5 41,0 ± 0,83 40 4,73 5,0 3,8 ± 0,18 4,35 -2,5 3,9 ± 0,17 4 BERGAPTENO PSORALENO Acurácia e precisão intradia em CLAE (n=4 para cada amostra) 3,85 2,5 3,9 ± 0,15 4,10 2,5 3,9 ± 0,16 4 4,26 5,0 42,0 ±1,79 4,93 5,0 42,0 ± 2,07 40 1,93 1,5 203,0 ± 3,91 1,58 2,0 204,0 ± 3,23 200 CV (%) Acurácia (%) C. determinada ( µg mL –1 ) (média ± DP) CV (%) Acurácia (%) C. determinada ( µg mL –1 ) (média ± DP) C. adicionada ( µg mL –1 ) BERGAPTENO PSORALENO Acurácia e precisão interdia em CLAE (n=5 para cada amostra)
  64. 67. DOSEAMENTO DAS FURANOCUMARINAS Não houve discrepâncias entre os lotes dos medicamentos A e B. C -> 20% diferença para as furanocumarinas. 90 ± 2,1 325 ± 7,3 C3 84 ± 3,4 314 ± 6,7 C2 72 ± 2,8 265 ± 4,9 C1 128 ± 3,2 522 ± 5,9 B2 134 ± 3,6 530 ± 3,1 B1 66 ± 2,0 260 ± 4,9 A3 63 ± 2,1 272 ± 4,1 A2 65 ± 2,9 274 ± 4,3 A1 Bergapteno ( µg mL -1 ) Psoraleno ( µg mL -1 ) Soluções orais
  65. 68. Comparação entre as quantidades determinadas (µg mL -1 ) de psoraleno e bergapteno nos diferentes lotes de soluções orais A, B e C por análise em CLAE-UV e CG-DIC. ANÁLISE INTEREQUIPAMENTO <ul><li>Não houve diferenças significativas entre os dois aparelhos. </li></ul>
  66. 70. <ul><li>GCP/ICH - Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice , 1996. </li></ul><ul><li>FARMACOPÉIA Brasileira, 4 ed. São Paulo: Atheneu, 1988 </li></ul><ul><li>BRITISH Pharmacopeia, London: Hers Magesty Stationary Office , 1993, 2v. </li></ul><ul><li>LOUSANA G. Boas Práticas Clínicas nos Centros de Pesquisa. Rio de Janeiro: Revinter, 2005. </li></ul><ul><li>III Simpósio de Pesquisa Clínica HCFMUSP </li></ul><ul><li>BRASIL. Ministério da Saúde, Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVS) RDC 48; RDC 214. www. anvisa .gov. br Acessado em 09/10/2007. </li></ul><ul><li>AMARAL, M.P.H. e VILELA, M.A.P. Controle de qualidade na farmácia de manipulação. Juiz de Fora: UFJF, 2002. </li></ul><ul><li>MERCK Index, Twelfth Edition, N.J.: Merck e Co., Inc., 1996. </li></ul><ul><li>GIL, E.S.; ORLANDO, R.M.; MATIAS, R.; SERRANO. Controle Físico-Químico de Qualidade de Medicamentos. Campo Grande: UNIDERP, 2005. </li></ul>REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS REFERÊNCIAS CONSULTADAS
  67. 71. OBRIGADA PELA ATENÇÃO !!!
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