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Reporte de ensayos de NI              Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 15
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Otros aspectos fundamentales del reporte• Blinding: evita sesgo de informacion• Tipo de analisis estadistico: ITT y PP• Se...
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Interpretacion del ensayo de NI: Spin• Si la no-inferioridad no es establecida: ¿como seinterpreta el ensayo?• Spin: uno o...
Interpretacion del ensayo de NI: Spin (2)• Estrategias: - Enfoca en resultados significativos              - Interpreta co...
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Caracteristicas de ensayos NI• Entre 71 y 3316 pacientes, aleatorizacion 1:1,  usualmente estratificado por carga viral.• ...
Caracteristicas de ensayos NI (2)Brazos de comparacion: Menos frecuencia o menosefectos colaterales o ambos• ZODIAC ABC300...
Caracteristicas de ensayos NI (3)• Resultado primario usual: % con HIV RNA < 50 o  <400/mL a las 48 semanas.• Resultados s...
Aspectos fundamentales del reporte NI• Ningun ensayo dio informacion acerca de criterios  de inclusion/exclusion, los tipo...
Otros aspectos fundamentales• Blinding: 10/14 open label; 4/14 doble ciego• Tipo de analisis estadistico: ITT (6), PP (1),...
Conclusion del resultado primario• 9 ensayos: NI establecida    Ensayo SOLO (2004):     fosamprenavir/ritonavir (1400 [700...
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Analisis critico de ensayos de no-inferioridad en pacientes HIV virgenes a tto antiretroviral

  1. 1. Analisis critico de ensayos clinicosde no-inferioridad en pacientes con HIV virgenes a tratamiento Adrian V. Hernandez, M.D., Ph.D. Assistant Professor of Medicine Cleveland Clinic Lerner College of Medicine Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio, EEUU 8 de Abril del 2011
  2. 2. Estructura• Conceptos generales de ensayos clinicos de no-inferioridad.• Revision sistematica de ensayos clinicos de no-inferioridad en pacientes con HIV virgenes a tratamiento.• Evaluacion del reporte e interpretacion. Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 2
  3. 3. Ensayos clinicos de no-inferioridad: ¿Por que? • Dificil desarrollar nuevos tratamientos con mejor eficacia al tratamiento standard. • El objetivo de estudios recientes es determinar si los nuevos tratamientos tienen eficacia equivalente o no-inferior a los tratamientos standard. • Los nuevos tratamientos ofrecen ventajas: menos efectos colaterales, menor costo, administacion mas facil o menores interacciones medicamentosas Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 3
  4. 4. Hipotesis de ensayos clinicos de equivalencia vs. no-inferioridad Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 4
  5. 5. Ensayos clinicos de no-inferioridad in HIV• HAART ha mejorado en la decada pasada:medicamentos mas potentes, menos tabletas al diay mejor perfil de seguridad.• Pacientes virgenes al tratamiento: limite superiorde eficacia virologica; la inclusion de medicamentosnuevos o adicionales tiene beneficio limitado.• Ensayos clinicos de superioridad de combinacionnueva de medicamentos requiere muchospacientes. Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 5
  6. 6. Margen de no-inferioridad• Eficacia no es sustancialmente peor (o mejor) que elstandard dentro de un margen• Margen de no-inferioridad (Delta) es pre-especificado.• No-inferioridad es establecida: - Eficacia de tto nuevo no es mas de Deltaunidades menos que la tto standard (si mas es mejor) - Eficacia de tto nuevo no es mas de Deltaunidades mas que la tto standard (si menos es mejor) Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 6
  7. 7. Procedimiento Two one-sided test (TOST)• No-inferioridad demostrada a un nivel designificancia α si: a. Eficacia medida por exitos: El limite inferiordel IC del (1-2α)*100% para la diferencia nuevo-standard esta por encima de –Delta b. Eficacia medida por fracasos: El limitesuperior del IC del (1-2α)*100% para la diferencianuevo-standard esta por debajo de +Delta Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 7
  8. 8. Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 8
  9. 9. Medidas absolutas y relativas• Las relativas son dependientes del denominador• No hay relacion directa entre las medidas absolutasy relativas: • La misma RD puede asociarse a RR u OR muy diferentes • El mismo RR u OR pueden asociarse con RD muy diferentes Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 9
  10. 10. Medidas absolutas y relativas: Ejemplo Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 10
  11. 11. ¿Como escoger el margen de no-inferioridad? • Paso critico para demostrar no-inferioridad • Eleccion justificada: evidencia relevante y criterio clinico. • Limite inferior del CI (margen de superioridad) del tto actual vs. placebo de meta-analisis. • Practica no comun: una fraccion f del limite inferior. • Esencial para calculo de tamaño de muestra Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 11
  12. 12. Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 12
  13. 13. Fraccion f: Infrecuente Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 13
  14. 14. Analisis de datos: ITT vs PP• ¿Recibieron el tto y siguieron el protocolo?• Superioridad: ITT preferido; conservador puesdiferencias son menores.• No-inferioridad: ITT efecto opuesto; lademostracion de no-inferioridad es mas facil.• Si no tienen la misma direccion: Sesgo deexclusion (pacientes PP excluidos por efecto del tto)• Apoyo a la adherencia al protocolo y visita depacientes para un % alto de PP/ITT Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 14
  15. 15. Reporte de ensayos de NI Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 15
  16. 16. Aspectos fundamentales del reporte CONSORT 2006• ¿Cuan similares son los criterios deinclusion/exclusion, los tipos de intervenciones y losresultados a ensayos de eficacia previos delcomparador activo?• Margen de NI: aceptable, pre-especificado, descrito• Metodo para determinar el margen de NI• Tipo de cola del intervalo de confianza (una vs. doscolas) para la comparacion del resultado primario Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 16
  17. 17. Otros aspectos fundamentales del reporte• Blinding: evita sesgo de informacion• Tipo de analisis estadistico: ITT y PP• Sensibilidad del ensayo: Brazo placebo• Supuesto de constancia: similaridad con ensayosantiguos. Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 17
  18. 18. Interpretacion del ensayo clinico: Spin Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 18
  19. 19. Interpretacion del ensayo de NI: Spin• Si la no-inferioridad no es establecida: ¿como seinterpreta el ensayo?• Spin: uno o dos de los siguientes: • Resalta no-inferioridad • Distrae al lector con otros resultados (subgrupos, resultados de otros ensayos) Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 19
  20. 20. Interpretacion del ensayo de NI: Spin (2)• Estrategias: - Enfoca en resultados significativos - Interpreta como equivalencia - Enfatiza NI a pesar de no haberla• Extension: - Resumen: R, C, ambos - Texto: R/D, C, dos, tres• Nivel en Conclusiones en Resumen y Texto: - Alto, intermedio, bajo Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 20
  21. 21. Revision sistematica hasta 28 Feb 2011Pubmed/Medline(non[All Fields] AND inferiority[All Fields] AND ("clinical trials astopic"[MeSH Terms] OR ("clinical"[All Fields] AND "trials"[AllFields] AND "topic"[All Fields]) OR "clinical trials as topic"[AllFields] OR "trial"[All Fields])) AND (antiretroviral[All Fields] OR("antiretroviral therapy, highly active"[MeSH Terms] OR("antiretroviral"[All Fields] AND "therapy"[All Fields] AND"highly"[All Fields] AND "active"[All Fields]) OR "highly activeantiretroviral therapy"[All Fields] OR "haart"[All Fields])) AND(naive[All Fields] OR initial[All Fields])n=16 Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 21
  22. 22. Revision sistematica IIScopus(TITLE-ABS-KEY(non inferiority trial) AND TITLE-ABS-KEY(antiretroviral OR haart) AND TITLE-ABS-KEY(naive ORinitial))n=18The Web of ScienceTopic=(non inferiority trial) AND Topic=(antiretroviral ORHAART) AND Topic=(naive OR initial)n=18 Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 22
  23. 23. Identification Records identified through Additional records identified from database searching: 52 references of full text articles: 6 Records after duplicates removed: 28Screening Records screened: 28 Records excluded: 8Eligibility Full text articles assessed Full text articles excluded: 6 for eligibility: 20 Reasons for exclusion: Study population: HIV treatment- experienced patients – 3 Efficacy design– 1Included Equivalence trial - 1 Studies included in Review paper – 1 qualitative synthesis: 14 Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 23
  24. 24. Ensayos de NI en pacientes HIV virgenes al tratamiento 14 identificados Gilead 903 (2004), CNA30024 (2004), SOLO (2004), ZODIAC (2005), KLEAN (2006), Study 934 (2006), M02-418 (2006), ARTEMIS (2008), CASTLE (2008), DAUFIN (2009), ACTION (2009), STARTMRK (2009), DART (2010), CASTLE (2010) Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 24
  25. 25. Caracteristicas de ensayos NI• Entre 71 y 3316 pacientes, aleatorizacion 1:1, usualmente estratificado por carga viral.• Ensayos paralelos; fase II o III; auspiciados por la industria farmaceutica• Seguimiento: 11/14 a 48 semanas de tratamiento• Criterios de inclusion: >18 años, no NNRTI/PI, NRTI hasta 4 semanas permitido; usualmente limite minimo de HIV RNA (100 a 5000); usualmente no limite de CD4+ Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 25
  26. 26. Caracteristicas de ensayos NI (2)Brazos de comparacion: Menos frecuencia o menosefectos colaterales o ambos• ZODIAC ABC300x2/placx2 qd + lamivudine150x2 qd + efavirenz200x3 qd vs. ABC300/plac bid + lamivudine150x2 qd + efavirenz200x3 qd• CASTLE atazanavir/rtv (300/100 qd)+ tenofovir- emtricitabine (300/200 qd) vs. lopinavir/rtv (400/100 bid) + tenofovir-emtricitabine (300/200 qd) Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 26
  27. 27. Caracteristicas de ensayos NI (3)• Resultado primario usual: % con HIV RNA < 50 o <400/mL a las 48 semanas.• Resultados secundarios: diferentes metodos de definicion (manejo de missing, rebotes), efectos adversos, alteraciones de laboratorio, resistencia. Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 27
  28. 28. Aspectos fundamentales del reporte NI• Ningun ensayo dio informacion acerca de criterios de inclusion/exclusion, los tipos de intervenciones y los resultados de ensayos de eficacia previos del comparador activo.• Todos pre-especificaron el margen de NI: 10 a 15% (absoluto; n=13); 1.18 (relativo; n=1).• 9/14 no explicaron como determinaron el margen de NI.• Todos usaron 2 colas para el IC del resultado primario. Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 28
  29. 29. Otros aspectos fundamentales• Blinding: 10/14 open label; 4/14 doble ciego• Tipo de analisis estadistico: ITT (6), PP (1), ambos(5), no claro (2) Ambos: 4/5 conclusion final en ITT• Sensibilidad del ensayo (brazo placebo): ninguno Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 29
  30. 30. Conclusion del resultado primario• 9 ensayos: NI establecida Ensayo SOLO (2004): fosamprenavir/ritonavir (1400 [700x2]/200[100x2] qd) + abacavir/3TC qd vs nelfinavir 1250[250x5] bid + abacavir/3TC qd % HIV RNA <400 copias/mL a las 48 semanas Ningun comentario del resultado primario 69% vs 68% (RD 1%, 95%CI -6, 8), MNI: -12% Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 30
  31. 31. NI no establecidaTerminado a los 12m: reclutamiento lento y altogrado de falla virologica tempranaComparador: ZDV/3TC/NVP bid Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 31
  32. 32. NI no establecida: Gallant 2004Reportado como ensayo de equivalencia; diseño NI.Back: 3TC/EFVResultado (% HIV RNA <400 48 w): 80% vs 84%(RD -4%, 95CI -10.4, 1.5%), MNI: -10% Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 32
  33. 33. Gallant 2004 SpinEnfoque en resultados secundarios/perfil lipidico yenfatiza la NI Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 33
  34. 34. Gallant 2004 Spin IISpin Resumen: Resultados y Conclusiones (altogrado)Spin Texto: Resultados, sintesis de resultados en laDiscusion, Conclusiones (alto grado) Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 34
  35. 35. Superior (NI inexistente): Gallant 2006Resultado (% HIV RNA <400 48w TLOVR): 84% vs.73% (RD 11%, 95%CI 4, 19), MNI: -13%.No diseñado para probar superioridad Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 35
  36. 36. Gallant 2006 SpinEnfatiza NI cuando no existe.Spin Resumen: Conclusiones, alto grado. Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 36
  37. 37. Gallant 2006 Spin IISpin Texto: Sintesis de resultados en la Discusion,Conclusiones (alto grado) Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 37
  38. 38. Inconclusive: DART 2010Resultado (Progresion a evento HIV nuevo estadio 4del WHO o muerte; 4.9y fup):28% (CDM) vs 21% (LCM); HR = 1.31 (95%CI 1.14-1.51), MNI: +1.18 (95%UCL). Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 38
  39. 39. Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 39
  40. 40. DART 2010 SpinLos autores no comentan los resultados inconclusos;se enfocan en analisis de subgrupos y en resultadossecundarios. Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 40
  41. 41. DART 2010 Spin IISpin Resumen: Resultados y Conclusiones (altogrado).Spin Texto: Resultados y Conclusion (alto grado) Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 41
  42. 42. Superior: Molina 2010Autores concluyeron que la NI fue establecidaResultado (% HIV RNA <50 96 w): 74% vs 68% (RD6.1%, 95%CI 0.3, 12%), MNI: -10% Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 42
  43. 43. Molina 2010 SpinEnfatiza NI cuando el resultado es superiorSpin Resumen: Conclusiones (alto grado) Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 43
  44. 44. Molina 2010 Spin IISpin Texto: Resultados, sintesis de resultados en laDiscusion, Conclusiones (alto grado) Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 44
  45. 45. Conclusiones• Existen frecuentes falencias en el reporte de los ensayos clinicos de NI en pacientes HIV virgenes al tratamiento.• El diseño y reporte puede ser mejorado: maximizar el uso del blinding, el uso de analisis PP, reportar la similaridad con ensayos previos del comparador (supuesto de constancia), y reporte del metodo de determinacion del margen de NI.• El Spin de la conclusion es frecuente, extendido y severo en ensayos clinicos donde la NI no se establece, y el resultado es inconcluso o superior Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 45
  46. 46. Trials included Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 46
  47. 47. Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 47
  48. 48. Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 48
  49. 49. Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 49
  50. 50. Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 50
  51. 51. Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 51
  52. 52. Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 52
  53. 53. Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 53
  54. 54. Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 54
  55. 55. Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 55
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