JENNY PAOLA COHA DIAZ
ANDREA L. TAVERA SANABRIA
DEFINICIÓN
El retinoblastoma es el
tumor intraocular maligno
más frecuente en la
infancia, que procede de las
células indi...
EPIDEMIOLOGÍA
1 de cada 15000 a 20.000 recién nacidos vivos.

Abarca el 3% de las neoplasias pediátricas.

es uno de los 1...
La edad media de diagnóstico son los 18 meses, más
precozmente en los casos bilaterales 40% de los casos
(15 meses) que en...
Es hereditario el 40% de los casos y se transmite de
forma autosómica dominante con penetrancia alta
(90%),Y el 60% de for...
GENES
Se conocen dos tipos de genes involucrados en el
  desarrollo de un tumor
• Oncogenes
• Antioncogenes       regular ...
Gen RB
El gen RB consiste en 27 exones que están dispuestos
en 183 kb en el cromosoma 13 en la banda q14.2 está
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ESTRUCTURA DEL RB


   Mutaciones > frec   Mutacion en
                       intrones
La proteína RB se fosforila en las etapas S, G2 y M del
ciclo celular, pero no en las etapas G0 y G1. Se ha
sugerido que s...
PRB
pRB está formada por seis dominios
El dominio amino terminal (aa 1 al 395)
El dominio A (aa 395 al 579),
El dominio B ...
A los dominios A y B se pueden unir proteínas celulares y
virales.Una de las proteínas celulares que se unen a la
pRB es e...
TEORIA DE LAS DOS MUTACIONES
La inactivación de uno de los alelos es el primer paso
para la transformación, sin embargo, e...
TEORIA DE LAS DOS MUTACIONES
PRESENTACION

40 %                        60 %
       10% familiar---90%
       penetrancia
       30% de novo



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Los paciente con retinoblastoma hereditario son heterocigotos
para una mutación de RB1 por herencia de un padre afectado, ...
La mutación del RB1 además de asociarse al
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TIPOS DE MUTACIONES
Aproximadamente un 5% de las mutaciones son alteraciones
cromosómicas extensas tales como deleciones, ...
Tipos de mutaciones
la mayoría de las mutaciones corresponden a
cambios sutiles en la secuencia del ADN, ésto es, a
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TIPOS DE MUTACIONES



         técnicas de citogenética con microscopía convencional

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SINTOMAS
•   Leucocoria (reflejo de luz
    blanca que se produce en
    determinados ángulos cuando
    la luz pasa por l...
DIAGNOSTICO
El retinoblastoma (RTB)
es el tumor intraocular
más frecuente en la
niñez. De su correcto
diagnostico y tratam...
Oftalmoscopia indirecta con midriasis completa
Ecografía ocular
TAC
RMN
Paracentesis del humor acuoso
ELISA
Biopsia tumoral
Oftalmoscopia indirecta con midriasis completa


Exploracion de fondo de ojo bajo anestesia general
Visualizar tumores que...
Ecografía ocular
Permite detectar la
presencia de depósitos
de calcio, necrosis,
residuos         vítreos
asociados       ...
Tomografía computarizada (TAC).
Muestra      una    lesión
hiperintensa respecto al
vítreo con calcificaciones
y discreta ...
RMN
Se utiliza selectivamente para:
  Excluir la invasión del nervio
  óptico.
  Detectar recurrencias orbitarias
  tras l...
Paracentesis del humor acuoso
Permite realizar análisis enzimáticos y el estudio
citológico. Por un lado, mediante la para...
ELISA
Permite excluir la
toxocariasis. También
puede detectarse el
antígeno
carcinoembrionario en
los pacientes afectos
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Biopsia tumoral
La biopsia por aspiración con aguja fina es peligrosa
por el riesgo potencial de provocar diseminación
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DIAGNÓSTICO GENETICO

Forma directa: se trata de caracterizar la
mutación mediante técnicas de citogenética
y de hibridaci...
Forma            indirecta:
mediante análisis de
ligamiento,     utilizando
marcadores dentro del
gen para seguir la
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Comprobar si existe alguna mutación en los casos de
retinoblastoma de novo unilaterales y determinar si
son hereditarios o...
IMPORTANCIA DEL DIAGNOSTICO
EN PORTADORES ASINTOMÁTICOS
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 tumor, pudi...
DIAGNOSTICO PRENATAL
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
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                          prematuridad
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 TTO hace algunos anos: rad...
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Glaucoma secundario
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Radioterapia externa
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Tumores menores de 3.5 mm de base
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Termoterapia / Quimiotermoterapia
El aumento de la temperatura tumoral entre 6 y 10 grados
por encima de la temperatura ba...
Quimiorreducción
Disminuye la masa tumoral para la posterior utilización de
terapias locales e intentar evitar la enucleac...
Quimioterapia
Usada en el tratamiento del retinoblastoma con
infiltración del nervio óptico, coroides y órbita, así
como c...
PRONÓSTICO
Se mide en función de varios parámetros como la extensión del
tumor, el tamaño, la localización y la diferencia...
GRACIAS
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Presentacion Final Exposicion Retinoblastoma 1lunes Tarde

  1. 1. JENNY PAOLA COHA DIAZ ANDREA L. TAVERA SANABRIA
  2. 2. DEFINICIÓN El retinoblastoma es el tumor intraocular maligno más frecuente en la infancia, que procede de las células indiferenciadas de la retina en desarrollo, que puede comprometer uno o ambos ojos y dar metástasis por contigüidad o por vía linfática o hemática.
  3. 3. EPIDEMIOLOGÍA 1 de cada 15000 a 20.000 recién nacidos vivos. Abarca el 3% de las neoplasias pediátricas. es uno de los 10 canceres pediátricos más comunes. La incidencia anual es alrededor de 10 a 14 por millón de niños entre los 0 y 4 años de edad.
  4. 4. La edad media de diagnóstico son los 18 meses, más precozmente en los casos bilaterales 40% de los casos (15 meses) que en los unilaterales 60% de los casos(24 meses), poco frecuente en los recién nacidos y a partir de los 5-6 años de edad.
  5. 5. Es hereditario el 40% de los casos y se transmite de forma autosómica dominante con penetrancia alta (90%),Y el 60% de forma no hereditaria La literatura no refiere una preferencia sexual, étnica ni una mayor tendencia a manifestarse en un ojo que en otro
  6. 6. GENES Se conocen dos tipos de genes involucrados en el desarrollo de un tumor • Oncogenes • Antioncogenes regular el crecimiento normal de . la célula El mas estudiando es el gen del retinoblastoma (RB1) RB1 celular desordenado Tumor inactivación
  7. 7. Gen RB El gen RB consiste en 27 exones que están dispuestos en 183 kb en el cromosoma 13 en la banda q14.2 está presente en todas las células y tipo de tejidos examinados, encontrándose además en todas las etapas del ciclo celular. Debido a esto, la proteína RB siempre se expresa, y es regulada por modificaciones reversibles. Codifica para un ácido ribonucleico mensajero (RNAm) de 4.7 kb que se traduce en una fosfoproteína nuclear (pRB) constituida por 928 aminoácidos con un peso de 105–110 kDa
  8. 8. ESTRUCTURA DEL RB Mutaciones > frec Mutacion en intrones
  9. 9. La proteína RB se fosforila en las etapas S, G2 y M del ciclo celular, pero no en las etapas G0 y G1. Se ha sugerido que si la proteína RB no está fosforilada, ésta es activa, suprimiendo la división celular. Consecuentemente, cuando la proteína se fosforila se vuelve inactiva y permite que las células entren en la fase S y todos los eventos subsecuentes del ciclo celular
  10. 10. PRB pRB está formada por seis dominios El dominio amino terminal (aa 1 al 395) El dominio A (aa 395 al 579), El dominio B (aa 639 al 771), a su vez estos dos dominios forman el dominio "bolsa" A/B, el cual abarca los aminoácidos del 395 al 876; El dominio carboxilo terminal incluye los aa del 771 al 928; Una señal de localización nuclear (NLS) Una región que es hidrolizada por la familia de caspasas–3/ICE (aa 886 y 887) durante la respuesta a la muerte celular. La proteína pR presenta una actividad dual, es decir, está involucrada en el ciclo celular y en el proceso de apoptosis
  11. 11. A los dominios A y B se pueden unir proteínas celulares y virales.Una de las proteínas celulares que se unen a la pRB es el factor regulador E2F. Este factor de transcripción se une a los dominios "bolsa" A/B y al extremo carboxilo terminal. De esta manera, pRB se une a E2F y evita la activación de genes dependientes de E2F como: timidina cinasa, myc, myb, reductasa de ribonucleótido, reductasa del dihidrofolato y DNA polimerasa a, los cuales están involucrados en la progresión de la célula hacia la fase de síntesis (fase S).
  12. 12. TEORIA DE LAS DOS MUTACIONES La inactivación de uno de los alelos es el primer paso para la transformación, sin embargo, es necesaria una segunda mutación en el alelo normal de las células de la retina para que aparezca el Retinoblastoma, de acuerdo con la hipótesis propuesta por Knudson
  13. 13. TEORIA DE LAS DOS MUTACIONES
  14. 14. PRESENTACION 40 % 60 % 10% familiar---90% penetrancia 30% de novo 70% bilaterales
  15. 15. Los paciente con retinoblastoma hereditario son heterocigotos para una mutación de RB1 por herencia de un padre afectado, la cual se produjo de novo en una células de la línea germinal o ocurre durante el desarrollo embrionario. En la forma familiar, el fenotipo tumoral segrega de forma dominante con un 90% de penetrancia,. Los portadores de la mutación en forma heterocigótica, tienen un riesgo del 50% de transmitir la mutación a su descendencia. La herencia de la mutación propicia que el desarrollo del tumor de forma bilateral sea muy temprano.
  16. 16. La mutación del RB1 además de asociarse al retinoblastoma, también lo hace con el retinoma, retinoblastoma intracraneal ectópico (retinoblastoma trilateral) y con segundos tumores como son: Los de la edad adulta, osteosarcoma de cráneo y huesos largos, sarcoma de partes blandas y melanomas cutáneos. Predisposición a desarrollar un segundo tumor primario, presentan un mayor riesgo de aparición de tumores secundarios debidos a factores externos, como la radioterapia.
  17. 17. TIPOS DE MUTACIONES Aproximadamente un 5% de las mutaciones son alteraciones cromosómicas extensas tales como deleciones, translocaciones o inversiones Otros tipos de mutaciones son deleciones de relativamente grandes fragmentos de ADN, presentes en el 15%-20% de los casos, pero que son lo bastante pequeñas para no poder ser detectadas mediante las técnicas citogenéticas habituales (mutaciones submicroscópicas)
  18. 18. Tipos de mutaciones la mayoría de las mutaciones corresponden a cambios sutiles en la secuencia del ADN, ésto es, a sustituciones o pequeñas inserciones o deleciones de unos pocos nucleótidos. Estas alteraciones sólo pueden ser detectadas mediante técnicas de biología molecular. La consecuencia mas habitual de estas mutaciones es la formación de proteínas truncadas no funcionales debido a la aparición de codones de parada prematuros.
  19. 19. TIPOS DE MUTACIONES técnicas de citogenética con microscopía convencional Técnicas de hibridación de ADN (Southern-blot) PCR-SSCP)
  20. 20. SINTOMAS • Leucocoria (reflejo de luz blanca que se produce en determinados ángulos cuando la luz pasa por la pupila). Estrabismo (también denominado "bizquera".): Desviación de los ojos, en la cual uno o ambos ojos no "miran" en la misma dirección. Dolor o enrojecimiento alrededor de uno o ambos ojos. Escasa visión o cambios en la visión del niño.
  21. 21. DIAGNOSTICO El retinoblastoma (RTB) es el tumor intraocular más frecuente en la niñez. De su correcto diagnostico y tratamiento depende no solo salvar la vida del niño, sino también, conservar el globo ocular y la visión.
  22. 22. Oftalmoscopia indirecta con midriasis completa Ecografía ocular TAC RMN Paracentesis del humor acuoso ELISA Biopsia tumoral
  23. 23. Oftalmoscopia indirecta con midriasis completa Exploracion de fondo de ojo bajo anestesia general Visualizar tumores que se encuentran situados en la porción anterior al ecuador. Determinar morfología endofítica o exofítica del tumor Características: masa blanco - rosada o amarillenta única o múltiple, translúcida, vascularizada y de crecimiento progresivo. En ocasiones se observan pequeños focos de calcificación. Cuando el tumor crece puede presentar siembras vítreas
  24. 24. Ecografía ocular Permite detectar la presencia de depósitos de calcio, necrosis, residuos vítreos asociados y desprendimiento de retina. se caracteriza por picos de alta reflectividad y sombra acústica por detrás del tumor .
  25. 25. Tomografía computarizada (TAC). Muestra una lesión hiperintensa respecto al vítreo con calcificaciones y discreta captación tras inyección de contraste. Es útil dado que además de detectar las calcificaciones permite valoras si existe extensión extraocular
  26. 26. RMN Se utiliza selectivamente para: Excluir la invasión del nervio óptico. Detectar recurrencias orbitarias tras la enucleación del ojo incluso si se ha colocado un implante orbitario. Descartar la presencia de pinealoblastomas y la diseminación leptomeníngea intracraneal. La normalidad radiológica del nervio óptico no excluye la invasión histológica, sólo demostrable al enuclear el ojo
  27. 27. Paracentesis del humor acuoso Permite realizar análisis enzimáticos y el estudio citológico. Por un lado, mediante la paracentesis se obtiene un cociente de lactato deshidrogenasa acuoso-plasmática, que si resulta ser superior a 1,0 sugiere el diagnóstico de retinoblastoma. Por otra parte, el examen citológico de las células presentes en el humor acuoso puede confirmar el diagnóstico y el grado de malignidad de este tumor.
  28. 28. ELISA Permite excluir la toxocariasis. También puede detectarse el antígeno carcinoembrionario en los pacientes afectos de retinoblastoma así como en determinados miembros de la familia.
  29. 29. Biopsia tumoral La biopsia por aspiración con aguja fina es peligrosa por el riesgo potencial de provocar diseminación extraocular del tumor y si tiene que realizarse se aconseja utilizar la vía anterior (cornea periférica-iris periférico-zónula-tumor).
  30. 30. DIAGNÓSTICO GENETICO Forma directa: se trata de caracterizar la mutación mediante técnicas de citogenética y de hibridación in situ. Se busca valorar si existen grandes deleciones en el gen u otras anomalías cromosómicas, tales como translocaciones. Mediante secuenciación se podrán detectar las mutaciones en el gen.
  31. 31. Forma indirecta: mediante análisis de ligamiento, utilizando marcadores dentro del gen para seguir la herencia del alelo mutado. Pero sólo se puede realizar si existe historia familiar positiva con más de dos miembros afectos. Los marcadores pueden ser de longitud y de restricción.
  32. 32. Comprobar si existe alguna mutación en los casos de retinoblastoma de novo unilaterales y determinar si son hereditarios o no. En los casos unilaterales se podría buscar las mutaciones en el tumor y posteriormente analizar la sangre periférica para comprobar si la mutación está presente, es decir si la misma se ha producido en la línea germinal, Lohmann y cols observaron que en un 17% de los tumores unilaterales analizados la mutación estaba presente constitucionalmente10.
  33. 33. IMPORTANCIA DEL DIAGNOSTICO EN PORTADORES ASINTOMÁTICOS a) Detectar portadores antes de que se manifieste el tumor, pudiéndose de este modo identificar precozmente la aparición del retinoblastoma. b) Excluir de las revisiones oftalmológicas a los individuos no portadores de la mutación que supone un 50% de ellos. Esto es de gran interés, ya que estas exploraciones periódicas se realizan durante muchos años, siendo bajo anestesia general en los primeros 4-5 años de vida. c) Identificar a los portadores adultos no afectos, dado que su descendencia tiene un riesgo de un 40% de desarrollar un retinoblastoma.
  34. 34. DIAGNOSTICO PRENATAL
  35. 35. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL VHPP Retinopatia de laRetinoblastoma prematuridad Lateralidad 90% 100% bilateral 33% bilateral unilateral Microftalmia + + + - - Proceso ciliar+ + + + - aumentado Primeros Neonato Recién nacido 18 meses síntomas Exposición al- +++ - oxígeno Peso al nacer Normal Bajo Normal
  36. 36. TRATAMIENTO Objetivos: salvar la vida del paciente. Salvar el ojo o la visión si es posible. TTO hace algunos anos: radioterapia externa y la enucleación, sólo utilizándose la quimioterapia en los casos de metástasis. TTO actual: quimiorreducción como tratamiento inicial para reducir el tamaño del tumor y lograr su control final con métodos locales conservadores (fotocoagulación, crioterapia, termoterapia y braquiterapia). Evitar radioterapia externa y enucleacion
  37. 37. ENUCLEACION Indicada si existe invasión masiva del globo sin posibilidad de visión útil. Glaucoma secundario Invasión de la cámara anterior Invasión del nervio óptico radiológico o fallo del tratamiento conservador. Se puede usar un implante orbitario, para mejorar el aspecto cosmético, la movilidad de la prótesis y reemplazar el volumen perdido, así como estimular el crecimiento orbitario. Los implantes más utilizados son los integrados de hidroxiapatita y polietileno poroso
  38. 38. Radioterapia externa Tumores mayores de 15 mm de base y 10 mm de altura, tumores múltiples, siembras vítreas extensas y casos de invasión orbitaria o del nervio óptico postenucleación. La radioterapia externa es un muy buen método terapéutico dado que el retinoblastoma es un tumor radiosensible, sobretodo el tipo indiferenciado. Efectos secundarios, cataratas, hiposecreción lagrimal, queratopatía, retinopatía, neuropatía óptica, alteraciones en el desarrollo óseo orbitario y por otro lado está el riesgo de tumores secundarios a largo plazo en el campo de la irradiación.
  39. 39. Placas de radioterapia En tumores de menos de 16mm de base y 8 mm de altura. Complicaciones: retinopatía y la neuropatía óptica, siendo estas más frecuentes en niños que han recibido quimioterapia. Por el momento no se han publicado casos de segundos tumores inducidos por las placas de radioterapia.
  40. 40. Fotocoagulación láser Tumores menores de 4,5 mm de base y 2,5 mm de altura, posteriores al ecuador y sin evidencias de siembras vítreas, excepto los localizados en mácula o junto a papila. Se realiza una doble barrera de impactos alrededor del tumor para conseguir la isquemia del mismo. Se requieren 2-3 sesiones separadas por un mes cada una para conseguir su regresión. Existe el riesgo de provocar roturas en la membrana de Bruch, que facilitarían la propagación del tumor.
  41. 41. Crioterapia Tumores menores de 3.5 mm de base y 2 mm de altura, anteriores al ecuador y sin evidencias de siembras vítreas. Se aplica el criodo justo debajo del tumor, congelándolo hasta blanquear la retina de alrededor y que aparezcan cristales en la superficie del mismo. La destrucción del tumor se suele conseguir con 1 o 2 sesiones de triple congelación, separadas por un mes.
  42. 42. Termoterapia / Quimiotermoterapia El aumento de la temperatura tumoral entre 6 y 10 grados por encima de la temperatura basal es sinérgica con la quimioterapia y provoca una muerte celular más efectiva. La termoterapia se utiliza en tumores localizados en el polo posterior menores de 4 mm de base y 2 mm de altura sin evidencias de siembras vítreas, ni líquido subretiniano. No es válida para tumores periféricos. Actualmente se utiliza la radiación infrarroja con un emisor de láser de 810 nm transpupilar, consiguiendo un tamaño de impacto entre 2 y 4 mm.
  43. 43. Quimiorreducción Disminuye la masa tumoral para la posterior utilización de terapias locales e intentar evitar la enucleación y la radioterapia externa. Se pueden presentar recurrencias y por ello no se debe emplear la quimioterapia como tratamiento único sino que requiere la asociación de tratamientos adyuvantes. La quimiorreducción asociada a tratamientos locales ha conseguido reducir en un 70% la radioterapia externa y las enucleaciones. Además, se cree que la quimiorreducción puede jugar un papel protector frente al desarrollo del retinoblastoma trilateral o retrasar su aparición. Contraindicada en casos de enfermedad avanzada, neovascularización del iris, glaucoma neovascular, invasión tumoral de la cámara anterior y del iris; cuando la afectación es extraocular, si presenta metástasis y en los casos de alteración funcional del hígado, riñón u oído.
  44. 44. Quimioterapia Usada en el tratamiento del retinoblastoma con infiltración del nervio óptico, coroides y órbita, así como cuando hay metástasis. También se utiliza para tratar los retinoblastomas trilaterales, pero a pesar de utilizar pautas muy agresivas el pronóstico es malo. Diferentes agentes quimioterápicos se han mostrado activos frente al retinoblastoma, ciclofosfamida, ifosfamida, vincristina, doxorrubicina, carboplatino, cisplatino y etopósido.
  45. 45. PRONÓSTICO Se mide en función de varios parámetros como la extensión del tumor, el tamaño, la localización y la diferenciación celular. Si tenemos en cuenta la extensión del tumor: - Si la afectación del nervio óptico va más allá del punto de resección quirúrgica se asocia a un índice de mortalidad del 65%. - Si el nervio óptico no esta afectado, el índice de mortalidad es solo del 8% - En caso de que el tumor llegue a la lámina cribosa, el índice de mortalidad llega al 15%. Si tenemos en cuenta el tamaño y la localización del tumor, los tumores de localización posterior y de pequeño tamaño tienen un índice de supervivencia global del 70%. El aumento de la supervivencia actual de los pacientes con este tumor se tiene que atribuir al diagnóstico precoz y a la mejoría del tratamiento.
  46. 46. GRACIAS

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