Mass transport

3,963 views

Published on

0 Comments
2 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

No Downloads
Views
Total views
3,963
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
3
Actions
Shares
0
Downloads
140
Comments
0
Likes
2
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Mass transport

  1. 1. การขนส่งสาร (Mass transport) อ.ภก. กรีพล แม่นวิวัฒนกุล การขนส่งสาร (Mass transport) การขนส่งสาร หมายถึง การเคลื่อนย้ายโมเลกุลจากบริเวณหนึ่งไปอีกบริเวณหนึ่ง สามารถอธิบายได้ด้วยหลักการของอุณหณพลศาสตร์ (thermodynamic) และ จลนศาสตร์ (kinetic) อุณหณพลศาสตร์ (Thermodynamic) เกียวข้องกับการเปลี่ยนแปลงพลังงานของกระบวนการ ่อย่างมีทิศทาง โดยระบบจะเกิดการเปลี่ยนแปลงไปในทิศทางที่ทําให้พลังงานอิสระ (free energy) ลดลง ถ้าพิจารณาในแง่ของการเกิดปฏิกริยา คือ ปฏิกรยาจะเกิดไปในทิศทางที่ผลิตภัณฑ์มีพลังงานอิสระน้อยกว่าสาร ิ ิิตั้งต้น เมื่อรับประทานยา ยาจะละลายอยู่ในของเหลวในทางเดินอาหาร และถูกดูดซึมเมื่ออยู่ในรูปสารละลาย เมื่อพิจารณาในแง่อุณหณพลศาสตร์ การดูดซึมยาจากทางเดินอาหารเข้าสู่กระแสเลือดเกิดขึ้นได้เพราะพลังงานอิสระของโมเลกุลในทางเดินอาหารสูงกว่าในกระแสเลือด ซึ่งพลังงานอิสระในกรณีนี้มีความสัมพันธ์กบความเข้มข้นของโมเลกุลในทั้งสองบริเวณ คือ ความเข้มข้นของยาในทางเดินอาหารจะสูง ักว่าในกระแสเลือด การเคลือนย้ายของโมเลกุลยาจากทางเดินอาหารไปสู่กระแสเลือดจะลดความไม่สมดุล ่ของพลังงานอิสระระหว่างสองบริเวณดังกล่าว โดยพลังงานอิสระของโมเลกุลในทางเดินอาหารจะลดลง(ความเข้มข้นลดลง) ส่วนพลังงานอิสระของโมเลกุลในกระแสเลือดจะเพิ่มขึน (ความเข้มข้นเพิ่มขึ้น) เมื่อถึง ้จุดสมดุลพลังงานอิสระของทังสองบริเวณจะเท่ากัน จะไม่มการเปลี่ยนแปลงของพลังงานอิสระอีก การ ้ ีเคลื่อนที่ของโมเลกุลจากทางเดินอาหารไปยังกระแสเลือดจะหยุดลง จลนศาสตร์ (Kinetic) เกี่ยวข้องกับผลของเวลาที่มีต่อกระบวนการหรือปฏิกิริยา จากหลักการของอุณหณพลศาสตร์จะบอกว่าปฏิกิริยาจะเป็นไปในทิศทางใด ส่วนจลน์ศาสตร์จะบอกว่าต้องใช้เวลาเท่าใดในการเกิดปฏิกริยา หรือบอกอัตราเร็วของปฏิกิริยานั่นเอง ในกรณีของการดูดซึมยา อุณหณพลศาสตร์จะ ิอธิบายว่าการดูดซึมยาจะเกิดขึนเพื่อลดพลังงานอิสระของระบบ ้ แต่จลนศาสตร์จะกล่าวถึงปริมาณยาที่คงเหลืออยูในทางเดินอาหารที่เวลาต่างๆ หรืออัตราเร็วในการดูดซึม ่ ในทางเภสัชกรรม จะกล่าวถึงการขนส่งสารในกระบวนการปลดปล่อยโมเลกุลยาจากตํารับหรือระบบนําส่งยา กระบวนการดูดซึมยาเข้าสู่กระแสเลือด การกระจายยาในร่างกาย การทียาเข้าสู่เซล เป็นต้น ่ซึ่งกระบวนการขนส่งโมเลกุลของยาที่เกิดขึ้นในร่างกาย จะถูกควบคุมด้วยหลักการทางอุณหณพลศาสตร์และจลนศาสตร์ไปพร้อมกันระบบการขนส่งสาร (Transport system) กระบวนการขนส่งสารในทางเภสัชกรรมแบ่งออกได้เป็น 2 แบบหลักๆ คือ การขนส่งตัวถูกละลายเป็นการเคลื่อนที่ของโมเลกุลผ่านเยื่อกั้น (membrane) และการขนส่งตัวทําละลาย เป็นการเคลื่อนทีของตัว ่ทําละลายผ่านเยื่อเลือกผ่าน (semipermeable membrane) ด้วยกระบวนการออสโมซิส (osmosis)
  2. 2. การขนส่งตัวถูกละลาย Passive transport เป็นการขนส่งสารจากบริเวณหนึ่งไปยังอีกบริเวณหนึ่ง โดยไม่ต้องมีการใช้พลังงานจากภายนอกในการเคลื่อนย้ายโมเลกุลของสาร มี 2 กรณี คือ กรณีที่เป็นการเคลื่อนทีของโมเลกุลแบบ Brownian ่movement โดยอาศัยความแตกต่างระหว่างความเข้มข้นของสารในสองบริเวณ (concentrationgradient) เรียกว่า การแพร่ (diffusion) แต่ถ้าเป็นกรณีที่โมเลกุลเคลื่อนที่ไปโดยมีของเหลวหรือกาซเป็นตัวนําพาไป เรียกว่า การพา (convection) แรงขับดันทีทําให้เกิดการแพร่ คือ ความแตกต่างของความเข้มข้น (concentration gradient) ่แม้วาการเคลื่อนที่ของโมเลกุลจะเป็นแบบ Brownian movement แต่ระบบก็จะพยายามลดพลังงานอิสระ ่ของระบบลง โดยโมเลกุลจะเคลื่อนที่จากบริเวณที่มีความเข้มข้นสูงไปบริเวณที่มความเข้มข้นต่ํากว่า ีอุณหภูมจะมีผลต่อพลังงานจลน์ซึ่งมีบทบาทสําคัญต่อการเคลื่อนที่ของโมเลกุล เมื่ออุณหภูมิเพิ่มจะทําให้ ิโมเลกุลมีพลังงานจลน์สูงขึ้น เคลื่อนที่ได้เร็วขึ้น และเมือระบบถึงจุดสมดุลจะไม่มีความแตกต่างของความ ่เข้มข้น การแพร่จะสิ้นสุดลง การแพร่ของโมเลกุลที่ไม่แตกตัวจะขึ้นกับความแตกต่างของความเข้มข้น แต่กรณีของโมเลกุลที่มีประจุ การแพร่จะขึ้นอยู่กบความแตกต่างทางไฟฟ้าด้วย (electrical gradient) ตัวอย่าง ัของการแพร่ทเี่ กี่ยวข้องทางเภสัชกรรม เช่น การปลดปล่อยยาจากระบบนําส่งยาทางผิวหนัง การดูดซึมยาผ่านทางผิวหนังและทางเดินอาหาร การกระจายของยาในร่างกาย เช่น การแพร่ของยาผ่านเนื้อเยื่อต่างๆ การพา จะเกิดขึ้นโดยมีของเหลวหรือกาซเป็นตัวพาโมเลกุลของตัวถูกละลาย ทําให้การพาขึ้นกับคุณสมบัติการไหลของเหลวหรือกาซด้วย ตัวอย่างของกระบวนการพาที่เกิดในร่างกาย เช่น การขนส่งกาซสารอาหาร ยา ในกระแสเลือด หรือการขนส่งโมเลกุลขนาดเล็กที่ละลายน้าผ่านทางช่องว่างระหว่างเซลทีมี ํ ่น้ําแทรกอยู่ (paracellular mechanism) Facilitated transport บางกรณีการแพร่จะเกิดขึ้นโดยโมเลกุลของตัวถูกละลายจะยึดติดกับโมเลกุลที่เป็น carrier ทําให้เกิดการแพร่ได้ดีขึ้น เช่น การเกิดสารประกอบเชิงซ้อนของตัวถูกละลายกับ carrier จะทําให้ตัวถูกละลายสามารถแพร่ผานเนื้อเยื่อต่างๆได้ดีกว่าตัวถูกละลายแบบดั้งเดิม ่ การขนส่งสารลักษณะนีพบทั่วไปในการ ้ขนส่งโมเลกุลผ่านเยื่อกั้นต่างๆในร่างกาย เช่น การขนส่งวิตามิน B12 จากทางเดินอาหารเข้าสู่กระแสเลือดการขนส่งสารแบบนี้สามารถเกิดขึ้นได้ทั้งกับโมเลกุลที่มีประจุและไม่มีประจุ ในกรณีของโมเลกุลยาที่มีประจุจะมีการเกิดเป็นสารประกอบเชิงซ้อนทีเ่ ป็นกลางกับโมเลกุลที่ทําหน้าที่เป็น carrier เมื่อโมเลกุลของสารประกอบเชิงซ้อนถูกดูดซึมเข้าสู่กระแสเลือดแล้ว โมเลกุลของยาจะถูกปลดปล่อยออกให้เป็นอิสระด้วยกระบวนการแลกเปลี่ยนไอออน ตัวอย่างเช่นยา propanolol มีคุณสมบัติเป็นด่าง จะเกิดสารประกอบเชิงซ้อนกับ oleic acid จะเกิดการดูดซึมจากทางเดินอาหารได้ดีกว่ายา propanolol รูปแบบดั้งเดิม Active transport โมเลกุลของสารจะเคลื่อนที่จากบริเวณที่มีความเข้มข้นต่ําไปบริเวณที่มีความเข้มข้นสูง จะต้องมีการใช้พลังงานจากภายนอก เช่น กระบวนการที่เซลนําโมเลกุลของสารอาหารหรือโมเลกุลทีมประจุเข้าสู่เซล ่ีเซลจะมี pump ที่ทําหน้าที่ขนส่งสารเข้าเซล และนําเอา metabolite หรือโมเลกุลที่ถกสังเคราะห์ข้นออก ู ึ
  3. 3. จากเซล ตัวอย่างของระบบ pump ที่พบในร่างกายคือการขนส่ง sodium (Na+) และ potassium (K+) เข้าออกเซล หรือ proton (H+) pump ที่พบในกระเพาะอาหาร จะทําหน้าทีขนส่ง H+ เข้าสู่กระเพาะอาหาร ่เพื่อทําหน้าที่ยอยอาหาร ยาในกลุ่ม proton pump inhibitor เช่น Omeprazole จะสามารถยับยั้ง ่กระบวนการนี้ และทําให้ปริมาณกรดที่หลังออกมาในกระเพาะอาหารน้อยลง ่ การขนส่งตัวทําละลาย เมื่อมีตัวทําละลายที่ระเหยไม่ได้อยู่ในตัวทําละลาย จะทําให้คุณสมบัติทางกายภาพบางอย่างของสารละลายเปลี่ยนไปเมื่อเทียบกับตัวทําละลายบริสุทธิ์ คุณสมบัติที่เปลี่ยนไปไม่ขึ้นกับคุณสมบัติของตัวถูกละลาย แต่จะขึ้นอยูกับจํานวนโมเลกุลของตัวถูกละลายทีอยู่ในสารละลาย คุณสมบัติดังกล่าวเรียกว่า ่ ่คุณสมบัตคอลลิเกทีฟ ได้แก่ ิ 1. การลดลงของความดันไอ 2. การเพิ่มขึ้นของจุดเดือด 3. การลดลงของจุดเยือกแข็ง 4. ความดันออสโมติก (osmotic pressure) Van’t Hoff พบว่าความดันออสโมติก ความเข้มข้นของสารละลาย และอุณหภูมิ มีความสัมพันธ์กันคล้ายกับกรณีของ ideal gas π V = nRT (1) เมื่อ π = ความดันออสโมติก (atm) V = ปริมาตรของสารละลาย (ลิตร) n = จํานวนโมลของตัวถูกละลาย R = gas constant = 0.082 liter atm K-1 mol-1 T = absolute temperature (Kelvin) เมื่อแสดงในรูปของความเข้มข้น π = (n / V) RT = CRT (2) C = ความเข้มข้นของตัวถูกละลาย (mole/L) น้ําเป็นตัวทําละลายที่สําคัญที่สดในร่างกายและทางเภสัชกรรม การขนส่งโมเลกุลน้ําผ่านเยือกั้นจะ ุ ่เป็นแบบ selective permeable หรือ semi-permeable คือ ยอมให้โมเลกุลของน้ําซึงเป็นตัวทําละลาย ่ผ่านได้ แต่ไม่ยอมให้โมเลกุลของตัวถูกละลายผ่าน โมเลกุลน้ําจะเคลื่อนที่จาก solvent ไปยัง solutionchamber เป็นผลมาจากความแตกต่างของความดันออสโมติกระหว่างสารละลายทั้งสองข้างของเยื่อเลือกผ่าน (semi-permeable membrane) เมื่อถึงจุดสมดุลสารละลายทั้งสองข้างจะมีความดันออสโมติกเท่ากันจะไม่มแรงผลักดันให้โมเลกุลของตัวถูกละลายเคลื่อนที่อีก (รูปที่ 1) ปรากฏการณ์นี้เรียกว่าออสโมซิส ี(osmosis)
  4. 4. รูปที่ 1 กระบวนการออสโมซิส การแพร่ผานเยื่อกั้น (Diffusion through a membrane) ่เยื่อกั้น (membrane) เยื่อกั้น (membrane) หมายถึง สิ่งกีดขวางทางกายภาพที่แยกพื้นที่ 2 บริเวณหรือมากกว่านั้นออกจากกัน อาจจะเป็นเยื่อกั้นตามธรรมชาติที่พบในร่างกาย หรือแบบสังเคราะห์ก็ได้ ตัวอย่างของเยือกั้นที่พบใน ่ร่างกาย เช่น ผิวหนังทําหน้าที่เกียวกับการดูดซึมยาผ่านทางผิวหนัง, เยื่อเมือก (mucosal membrane) ่ในทางเดินอาหาร ทีทําหน้าทีเ่ กี่ยวกับการดูดซึมสารอาหารและยา, blood brain barrier ทําหน้าที่ ่เกี่ยวกับการขนส่งยาเข้าสูระบบประสาทส่วนกลาง เป็นต้น ่ เยื้อกั้นที่เป็นสารสังเคราะห์ส่วนมากจะเป็นสารกลุ่มโพลิเมอร์ สามารถสังเคราะห์ให้มีคณสมบัติ ุต่างๆตามที่ต้องการได้ ถูกนํามาใช้ในระบบนําส่งยาที่ควบคุมการปลดปล่อยได้ (controlled drugdelivery) หรือยาที่ออกฤทธินาน (sustained drug delivery) เช่นการใช้ silicone rubber ควบคุม ์อัตราเร็วในการปลดปล่อยยาจากระบบนําส่งยาทางผิวหนัง (transdermal patch)Fick’s law of diffusion ปริมาณสาร (M; g หรือ mol) ที่แพร่ผ่านพื้นที่ (S; cm2) ในช่วงเวลาหนึง (t; sec) เรียกว่า flux (J) ่ dM J = (3) SdtFlux แปรผันกับความแตกต่างของความเข้มข้น (concentration gradient) dC J α (4) dxเมื่อ dC/dx คือ ความแตกต่างของความเข้มข้น (concentration gradient) dC J = −D (5) dxD คือ diffusion coefficient หรือ diffusibility (cm2/s) เป็นค่าที่บอกว่าความสามารถของโมเลกุลว่าจะแพร่ผ่านได้เร็วหรือช้า เครื่องหมายลบแสดงให้เห็นว่าความเข้มข้นจะลดลงเมื่อระยะทางของการแพร่เพิ่มขึน ้แต่คา flux จะเป็นค่าบวกเสมอ ่เมื่อรวมสมการ 3 และ 5 เข้าด้วยกัน
  5. 5. dM dC = − DS (6) dt dxความแตกต่างของความเข้มข้น (concentration gradient; dC/dx) เขียนให้อยู่ในรูปแบบที่ง่าย = (C2 − C1 )/h dC (7) dx C1 = ความเข้มข้นในเยื่อกั้นด้านที่ตดกับ donor compartment ิ C2 = ความเข้มข้นในเยื่อกั้นด้านที่ตดกับ receptor compartment ิรูปที่ 2 ความแตกต่างของความเข้มข้น (concentration gradient) ของตัวถูกละลายที่แพร่ผ่านเยื่อกั้นเมื่อนําสมการ 7 ไปแทนใน 6 เพราะฉะนั้นอัตราเร็วของการขนส่งสาร (dM/dt) dM ⎛ DS ⎞ =⎜ ⎟ (C2 − C1 ) (8) dt ⎝ h ⎠ค่าความเข้มข้น C1 และ C2 ไม่สามารถวัดได้ เนื่องจากเป็นความเข้มข้นของสารที่อยู่ภายในเยือกั้น แต่ ่เนื่องจากความเข้มข้น C1 และ C2 ที่อยู่ภายในเยือกั้นจะมีความสัมพันธ์กบความเข้มข้นของสารละลายใน ่ ัdonor compartment (Cd) และ receptor compartment (Cr) โดยมีค่าสัมประสิทธิ์การแบ่งภาค, K(partition coefficient) มาเกียวข้อง ่ K = C1 / Cd และ K = C2 / Cr (9)เพราะฉะนั้น C1 = KCd และ C2 = KCr (10)แทนค่า Cd และ Cr ในสมการ 8 จะสามารถทราบอัตราการแพร่ของสารผ่านเยื่อกั้น dM ⎛ DSK ⎞ =⎜ ⎟ (Cd − Cr ) (11) dt ⎝ h ⎠อัตราการแพร่ของสารจะขึ้นอยูกับความแตกต่างของความเข้มข้น (Cd - Cr) เมื่อตัวแปรอืนๆในระบบเป็น ่ ่ค่าคงที่
  6. 6. Sink condition ในทางเภสัชกรรม ความเข้มข้นของยาใน receptor compartment (Cr) จะมีค่าน้อยมากเมื่อเทียบกับ donor compartment (Cd) เช่น เมื่อใช้ระบบนําส่งยาทางผิวหนังแปะที่ผิวหนัง ความเข้มข้นของยาด้านที่ตดกับผิวหนังจะน้อยมากเมื่อเทียบกับความเข้มข้นของยาในแผ่นแปะ เนื่องจากยาที่ถกดูดซึมผ่าน ิ ูผิวหนังจะถูกกระแสเลือดพาไปยังอวัยวะเป้าหมาย พร้อมกับถูกกําจัดจากร่างกาย เมื่อความเข้มข้น Crใกล้เคียงกับศูนย์ จะเรียกสภาวะนี้วา sink condition สภาวะนี้จะเกิดเมืออัตราการกําจัดยาออกมากกว่า ่ ่อัตราการแพร่ของยาเข้าสู่ร่างกาย ในสภาวะ sink condition จะถือว่าค่า Cr ใกล้เคียงกับศูนย์ จึงตัด Cr ออกจากสมการ 11 dM ⎛ DSK ⎞ =⎜ ⎟ Cd (12) dt ⎝ h ⎠ หรือ dM = PSC d (13) dt เมื่อกําหนดให้ P = DK/h เป็นค่าคงที่ คือค่า permeability coefficient (cm/s) เขียนสมการได้เป็น dM = PSC d dt (14) อินทิเกรตสมการ 14 จาก 0 ถึง infinity จะได้สมการสําหรับคํานวณปริมาณสารที่ผ่านเยือกั้นที่ ่เวลาต่างๆ M = PSC d t (15) กราฟแสดงความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณสารทีผ่านเยื่อกั้นกับเวลาจะเป็นเส้นตรง (รูปที่ 3) โดย ่ความชันของกราฟจะเท่ากับ PSCd กระบวนการขนส่งสารแบบนี้เรียกว่า zero-order process หมายความว่าอัตราเร็วที่สารผ่านเยื่อกั้นจะเป็นค่าคงที่เสมอ ซึ่งจะเกิดขึ้นเมื่อความเข้มข้น Cd ไม่มีการเปลี่ยนแปลง การที่จะทําให้ Cd เป็นค่าคงที่ได้นนทําได้โดยการเติมสารปริมาณที่มากเกินค่าการละลายของสารนั้นใน donor ั้department ตัวอย่างของการนําเอาหลักการของการขนส่งสารแบบนี้ไปใช้ในทางเภสัชกรรม คือ ระบบนําส่งยาทางผิวหนัง (Transdermal patch) ที่จะใส่ตวยาในรูปแบบสารแขวนตะกอนในส่วนกักเก็บยา ั(drug reservoir) ทําให้ความเข้มข้นของยาที่ละลายอยู่มีค่าค่อนข้างคงที่รูปที่ 3 ความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณที่ผ่านเยื่อกั้นกับเวลา เมื่อเป็นการขนส่งแบบ zero-order process
  7. 7. Lag time และ Burst effect การปลดปล่อยยาจากระบบนําส่งยาที่ควบคุมอัตราเร็วในการปลดปล่อยได้ (controlled-releasesystem) เช่น Transdermal patch จะไม่เป็นแบบ zero-order process อย่างสมบูรณ์แบบ เนื่องจากในช่วงเริ่มต้นของการปลดปล่อยยาต้องใช้เวลาเพื่อให้ตัวยาอิมตัวในเยื่อกั้นก่อน (lag time effect) หรือบาง ่กรณียาจะปลดปล่อยอย่างรวดเร็วในช่วงแรกเนื่องจากมียาอิ่มตัวในเยื่อกั้นแล้ว (burst effect) Lag time effect พบในระบบยาที่แปะที่ผิวหนังหรือเยือบุตาแหน่งต่างๆของร่างกาย ยาทีปล่อย ่ ํ ่ออกจากระบบนําส่งยาจะต้องอิ่มตัวในเยื่อกั้นที่ควบคุมการปลดปล่อยยาจากระบบ และเนื้อเยื่อบริเวณนัน ้ก่อน แล้วยาจึงจะเข้ากระแสเลือด ซึ่งค่า lag time (tL) จะขึ้นกับความหนาของเยื่อกั้น และค่า diffusioncoefficient ของยา h2 tL = (16) 6Dค่า h คือความหนาของเยื่อกัน (cm) และ D คือ diffusion coefficient (cm2/s) เมื่อนําค่า lag time ไป ้แทนค่าในสมการ 15 M = PSC d (t - t L ) (17) Burst effect พบในระบบนําส่งยาที่เก็บไว้เป็นระยะเวลานาน ทําให้มตัวยาไปละลายจนอิ่มตัวอยู่ ีในเยื่อกั้นทีทําหน้าที่ควบคุมการปลดปล่อยยา ระยะเวลา burst effect (tB) จะขึ้นกับความหนาของเยื่อกั้น ่และค่า diffusion coefficient ของยา h2 tB = (18) 3Dเมื่อนําค่า burst effect ไปแทนค่าในสมการ 15 M = PSC d (t + t B ) (19)รูปที่ 4 การปลดปล่อยยาแบบ zero-order ที่เกิด lag-time และ burst effect
  8. 8. ความสําคัญของการแพร่การปลดปล่อยยาโดยการแพร่ การแพร่เป็นกลไกการปลดปล่อยที่สําคัญในระบบนําส่งยาหลายชนิด การปลดปล่อยยาด้วยการแพร่จะถูกควบคุมโดยเยื่อกันทีควบคุมอัตราเร็วในการปลดปล่อย (rate-controlling membrane) การ ่ปลดปล่อยยาด้วยกลไกนี้แบ่งได้เป็น 2 ระบบ คือ reservoir system และ matrix system Reservoir system ระบบนี้ตัวยาจะมีอยู่เป็นแกนกลาง และหุ้มด้วยโพลิเมอร์ชนิดที่ไม่ละลายน้ําที่ทําหน้าที่ควบคุมการปลดปล่อยยา การปลดปล่อยยาจะเป็นแบบ zero-order ตาม Fick’s law ระบบนี้มีข้อดีคออัตราเร็วในการ ืปลดปล่อยยาจะคงที่ และสามารถควบคุมให้มอัตราเร็วในการปลดปล่อยตามต้องการด้วยการปรับคุณสมบัติ ีของโพลิเมอร์ทนํามาหุ้ม แต่เนืองจากระบบนี้จะมีการบรรจุยาไว้เป็นจํานวนมาก จึงอาจทําให้เกิดอันตรายได้ ี่ ่ถ้าโพลิเมอร์ที่ควบคุมการปลดปล่อยเกิดการฉีกขาด ยาปริมาณมากจะถูกปลดปล่อยออกมาเป็นจํานวนมากในระยะเวลาสันๆ เรียกว่าปรากฏการณ์นี้ว่า dose dumping ทําให้ผู้ปวยได้รับพิษจากการที่ได้รับยาเกิน ้ ่ขนาดรูปที่ 5 การปลดปล่อยยาด้วยการแพร่จาก reservoir system Matrix system ระบบนี้ตัวยาจะกระจายตัวอยูในโครงสร้าง matrix ที่อาจจะเป็นโพลิเมอร์ที่ไม่ละลายน้ําหรือสาร ่จําพวกไข (wax) ก็ได้ การแพร่ของยาจาก matrix system จะช้ากว่า reservoir system เนื่องจากในช่วงแรกของการปลดปล่อยยา ยาที่อยู่บริเวณผิวจะแพร่ออกมาก่อน หลังจากนั้นยาทีอยู่บริเวณแกนกลางถึง ่จะแพร่ออกมา ทําให้มระยะทางที่ยาจะต้องแพร่ผ่าน matrix ยาวขึ้นเรื่อยๆ การปลดปล่อยยาจะขึ้นกับแปร ีผันตามรากที่สองของเวลา ตามสมการของ Higuchi M = [Cs D m (2C0 − Cs )t ] (20) 1/2เมื่อ CS = ค่าการละลายของยาใน matrix C0 = ความเข้มข้นของยาที่มใน matrix ี Dm = Diffusion coefficient ของยาใน matrixในกรณีที่ matrix มีลักษณะเป็นรูพรุน จะต้องเพิ่มตัวแปร porosity (σ) และ tortuosity (ε) ในสมการ 20 1/2 ⎡ ⎛σ ⎞ ⎤ M = ⎢Ca Ds ⎜ ⎟(2C0 − σ Ca )t ⎥ (21) ⎣ ⎝ε ⎠ ⎦
  9. 9. เมื่อ DS = Diffusion coefficient ของยาใน release medium Ca = ค่าการละลายของยาใน release mediumสมการที่ 20 และ 21 สามารถเขียนให้สั้นลง M = kt1/2เมื่อ k คือค่าคงที่ต่างๆจากสมการที่ 20 และ 21รูปที่ 6 การปลดปล่อยยาด้วยการแพร่จาก matrix systemตารางที่ 1 ตัวอย่างของระบบนําส่งยาด้วยการแพร่จาก reservoir system Route of Product Active Therapeutic indication administration ingredientOral Nico-400 Niacin Hyperlipidemia Nitro-BID Nitroglycerine Angina Cerespan Papaverine Smoot muscle relaxant Measurin Aspirin Analgesic, AntipyreticTransdermal Catapress-TTS Clonidine Hypertension Duragesic Fentanyl Chronic pain Estraderm Estradiol Post-menopause Nicoderm CQ Nicotine symptom Tranderm-Scop Scopolamine Smoking cessation Transder-Nitro Nitroglycerine Motion sickness AnginaOphthalmic Ocusert Pilocarpine GlaucomaUterine cavity Pregestasert Progesteroneimplant Norplant Levonorgestrel Contraception Contraception
  10. 10. ตารางที่ 2 ตัวอย่างของระบบนําส่งยาด้วยการแพร่จาก matrix system Route of Product Active ingredient Therapeutic indication administrationOral Deoxyn-Gradumate Methamphetamine Hyperactivity disorder Fero-Gradumate Ferrous sulfate Iron supplement Procan SR Procainamide Arrhythmia Choledyl SA Oxytriptaline BronchodilatorTransdermal Nitrodur Nitroglycerine Anginaการดูดซึมและกระจายยาในร่างกาย การดูดซึมยาจากทางเดินอาหารและบริเวณอื่นๆของร่างกายเกิดด้วยกระบวนการแพร่ เมือยาเข้า ่ไปอยู่ในทางเดินอาหารจะต้องละลายเป็นสารละลายก่อนที่จะถูกดูดซึม โมเลกุลของยาจะแพร่จากบริเวณที่มีความเข้มข้นสูงไปยังบริเวณที่มความเข้มข้นต่ํากว่า การดูดซึมยาจากทางเดินอาหารจะถูกควบคุมด้วยปัจจัย ีหลายอย่าง เช่น ความเข้มข้นของยา ขนาดโมเลกุลของยา สัมประสิทธิ์การแบ่งภาค การแตกตัวของยา พืนที่ ้ผิวและการหมุนเวียนเลือดบริเวณที่เกิดการดูดซึม ในกรณีของยาทีละลายน้ําได้ดี ่ ความเข้มข้นของยาในทางเดินอาหารจะขึ้นกับขนาดของยาที่รับประทานเข้าไป แต่ถ้าเป็นยาที่ละลายน้ําได้น้อย ยาจะละลายได้ช้าในทางเดินอาหาร เพราะฉะนั้นในยากลุ่มนี้อัตราเร็วในการละลายจะเป็นตัวกําหนดอัตราเร็วในการดูดซึม ระบบนําส่งยาทีควบคุมการปลดปล่อยถูกออกแบบมาเพื่อให้ปลดปล่อยยาอย่างช้าๆ เพราะฉะนั้น ่อัตราเร็วในการดูดซึมยาจะขึ้นกับปริมาณยาทีมีอยู่ที่บริเวณที่เกิดการดูดซึม ในกรณีนอัตราการปลดปล่อยยา ่ ี้จากระบบนําส่งจะเป็นตัวกําหนดอัตราเร็วในการดูดซึม น้ําหนักโมเลกุลหรือขนาดของโมเลกุลมีผลต่อการดูดซึมยา สารที่มีน้ําหนักโมเลกุลสูงมาก เช่น โพลิเมอร์ จะไม่ถูกดูดซึมในทางเดินอาหาร สัมประสิทธิ์การแบ่งภาค เป็นค่าที่บอกถึงความไม่ชอบน้ําของโมเลกุล บอกถึงความสามารถในการแพร่ผ่านผนังเซลได้ ยาส่วนมากจะมีค่านี้ประมาณ 10-100 ซึ่งมีความเหมาะสมสําหรับเกิดการดูดซึมจากทางเดินอาหาร การดูดซึมยาเกิดขึ้นมากในลําไส้เล็กส่วน duodenum และ jejunum ในลําไส้เล็กจะมี microvilliทําให้มพื้นที่ผิวที่สามารถเกิดการดูดซึมเป็นจํานวนมาก การดูดซึมยาจาก lumen ผ่านเข้าสู่ epithelial cell ีเกิดได้ทั้งแบบ paracellular และ trancellular โดยที่แบบ paracellular โมเลกุลของยาที่ละลายจะเคลื่อนที่ไปตามช่องว่างระหว่างเซลที่มีน้ําอยู่ภายในด้วยกระบวนการพา (convention) ส่วนแบบtrancellular ยาจะเคลื่อนที่ผานผนังเซลโดยการกระบวนแพร่ (diffusion) นอกจากนีการไหลเวียนของ ่ ้เลือดก็มีบทบาทสําคัญต่อการขนส่งยา เมื่อยาถูกขนส่งมาจนถึงระบบไหลเวียนเลือดกระบวนการแพร่จะลดความสําคัญลง ทั้งนี้เนืองจากในกระแสเลือดยาจะถูกขนส่งด้วยกระบวนการพา หลังจากโมเลกุลของยาเข้าสู่ ่
  11. 11. กระแสเลือดแล้วจะถูกขนส่งไปที่ตับผ่านทางเส้นเลือด hepatic portal vein ยาบางส่วนจะถูกตับเปลี่ยนแปลงก่อนจะถูกกําจัดออกจากร่างกาย กระบวนการนีเ้ รียกว่า first pass metabolism ยาบางกลุม ่เช่น corticosteroid จะถูกกําจัดด้วยกระบวนการนี้สูงถึง 50-60% ของปริมาณยาที่ดดซึมเข้าไป ูรูปที่ 7 ช่องทางการดูดซึมสารแบบ paracellular และ transcellular ปัจจัยที่มีผลต่อการดูดซึมยาจากบริเวณอื่นของร่างกาย เช่น ปอด ผิวหนัง เยือเมือกต่างๆ จะ ่คล้ายคลึงกับการดูดซึมยาเมื่อรับประทาน การดูดซึมยาทางปอด จะเกิดขึนได้มากบริเวณถุงลมปอด (alveolar) เนื่องจากมีพื้นที่ผิวมากและ ้มีเลือดมาหล่อเลี้ยงมาก ปัจจุบันมีการศึกษาวิจัยเพือพัฒนาเทคนิคการนําส่งยาที่มีโครงสร้างโมเลกุลขนาด ่ใหญ่ ที่ใช้รักษาโรคเรื้อรัง เช่น insulin ในผู้ป่วยเบาหวาน ทําให้สามารถให้ยากับผู้ป่วยได้โดยไม่ต้องใช้การฉีด เยื่อเมือก (mucosal membrane) ที่บริเวณต่างๆ เช่น ตา โพรงจมูก ช่องปาก ช่องคลอด เป็นบริเวณที่ยาสามารถเกิดการดูดซึมได้ ซึ่งการดูดซึมยาจากช่องทางเหล่านี้มขอดีคือจะไม่เกิด first pass ี้metabolism ผิวหนังเป็นอีกบริเวณหนึ่งที่สามารถเกิดการดูดซึมยาเข้าสู่รางกายได้ การดูดซึมยาทางผิวหนังยา ่จะต้องผ่านผิวหนังชั้น stratum corneum ซึ่งเป็นชั้นที่ประกอบด้วยเซลที่ตายแล้วเป็นส่วนหลัก มีคุณสมบัติไม่ชอบน้ํา เมื่อยาสามารถแพร่ผ่านชั้น stratum corneum ก็จะเข้าสู่ชั้น epidermis, dermisแล้วเข้าสู่ระบบไหลเวียนเลือดได้ ได้มีการพัฒนาระบบนําส่งยาทางผิวหนังขึ้นมากมาย เช่น nitroglycerin,nicotine, estradiol เป็นต้น และได้มีการศึกษาวิจัยที่จะนําส่งยาที่มีโมเลกุลขนาดใหญ่ผ่านทางผิวหนัง เช่นโปรตีน โดยการใช้สารเพิ่มการดูดซึม การใช้กระแสไฟฟ้าแรงดันต่ําเพื่อนําส่งสารที่มีประจุ (iontophoresis)การใช้คลื่น ultra sound เป็นต้น เนื่องจากยาส่วนมากจะมีคุณสมบัติเป็น weak electrolyte เพราะฉะนั้นปัจจัยที่สําคัญในการควบคุมการดูดซึมยาจากทางเดินอาหารหรือบริเวณอื่นๆคือค่า pH ในบริเวณดังกล่าว และค่าคงที่การแตกตัวของยานั้นๆ (dissociation constant; Ka หรือ Kb) ทฤษฎี pH partition hypothesis อธิบายไว้ว่าเยือ ่กั้นต่างๆที่อยู่ในร่างกายจะมีคุณสมบัติ hydrophobic ยาที่จะผ่านได้ต้องอยูในรูปที่ไม่แตกตัว เพราะฉะนั้น ่
  12. 12. ข้อมูลเกียวกับค่า pH ของบริเวณที่จะจะถูกดูดซึมและค่า Ka หรือ Kb ของตัวยาสามารถใช้ทานายการดูดซึม ่ ํยาได้ จากสมการ Handerson-Hasselbalch ของกรดอ่อน เช่น aspirin, penicillin pH = pKa + log [ionized]/[unionized]หรือ % ionized = 100/[1 + antilog(pKa – pH)และ % unionized = 100 - % ionized กรณีของด่างอ่อน เช่น codeine, pilocarpine pH = pKa + log [unionized]/[ionized]เมื่อ pKa = pKw – pKb หรือ 14 – pKbหรือ % ionized = 100/[1 + antilog(pH - pKa)และ % unionized = 100 - % ionized Morphine เป็นด่างอ่อน มีค่า pKb = 7.4 x 10-7 ถ้าเลือดมี pH = 7.4 จะมีตัวยาทีอยู่ในรูปที่แตก ่ตัวและไม่แตกตัวเท่าใด pKb = – log Kb = – log 7.4 x 10-7 = 6.13 pKa = 14 – pKb pKa = 14 – 6.13 = 7.87 % ionized = 100/[1 + antilog(pH - pKa) = 100/[1 + antilog(7.4 – 7.87) = 74.7% % unionized = 25.3%ตารางที่ 3 ปริมาณ Aspirin (pKa = 3.5) ที่แตกตัวและไม่แตกตัวที่ pH ต่างๆ pH % ionized % unionized 1.2 0.50 99.5 2.0 3.10 96.9 3.5 50.0 50.0 5.0 96.9 3.10 6.5 99.9 0.10 7.4 99.98 0.02 จาก %unionized ของยาที่เป็นกรดอ่อนหรือด่างอ่อนที่ pH ต่างๆ จะสามารถทํานายการดูดซึมยาที่จะเกิดในทางเดินอาหารได้ ในกระเพาะอาหารตอนที่ท้องว่างจะมี pH 1.2-2.0 ในขณะที่มอาหาร pH จะ ีเพิ่มเป็น 3-4 ส่วนที่ลําไส้เล็กส่วนต้นและกลางจะมี pH ประมาณ 6.5
  13. 13. จากข้อมูลในตารางที่ 3 ทํานายได้ว่า aspirin จะถูกดูดซึมทีกระเพาะอาหารได้ดกว่าที่ลําไส้เล็ก แต่ ่ ีเนื่องจากทีกระเพาะอาหารมีพนที่ผิวน้อยกว่าที่ลําไส้เล็ก เพราะฉะนั้นถึงแม้ว่าที่ลาไส้เล็กจะมียาที่อยูในรูปที่ ่ ื้ ํ ่ไม่แตกตัวน้อย แต่ก็สามารถดูดซึมยาได้ แต่เมื่อยาถูกดูดซึมเข้าสู่กระแสเลือดแล้วยาจะแตกตัวเกือบทั้งหมด การแตกตัวของยานอกจากจะมีผลต่อการดูดซึมแล้ว ยังมีผลต่อการไปถึงอวัยวะเป้าหมายด้วย เช่นผู้ป่วยโรค Parkinson มีสาเหตุมาจากความผิดปรกติของการหลั่งสาร dopamine ที่สมอง การรักษาทําได้โดยการให้สาร dopamine ทดแทน แต่ dopamine มีคุณสมบัติเป็นด่างอ่อน มีค่า pKa 10.6 เพราะฉะนั้นเมื่อ dopamine อยู่ในกระแสเลือดจะอยู่ในรูปแตกตัวเกือบทั้งหมด ทําให้ dopamine ไม่สามารถผ่านblood brain barrier เข้าไปออกฤทธิในสมองได้ จึงได้มการคิดค้นยา levodopa ซึ่งเป็นสารตังต้น ์ ี ้(precursor) ของ dopamine โดยที่ยา levodopa เมื่ออยู่ในกระแสเลือดจะอยู่ในรูปไม่แตกตัว จึงผ่านblood brain barrier เข้าสู่สมองได้ และเมื่ออยู่ในสมอง levodopa จะถูกเอนไซม์ที่มีอยูในสมองเปลี่ยนให้ ่เป็น dopamine ที่สามารถออกฤทธิรักษาโรคได้ ตัวยาทีมีลักษณะเดียวกับ levodopa จะมีชื่อเรียกว่า ์ ่prodrug ในกรณีของผู้ปวยได้รับยา phenobarbital เกินขนาด เมื่อยาตัวนี้ผ่าน blood brain barrier เข้าสู่ ่สมองเป็นจํานวนมากจะทําให้เกิดพิษต่อระบบประสาทส่วนกลาง ทําการรักษาโดยฉีดสารละลาย sodiumbicarbonate เข้าสู่กระแสเลือด ความเป็นด่างที่เกิดจาก sodium bicarbonate จะทําให้ยาphenobarbital ที่มีคณสมบัตเป็นกรดอ่อนเกิดการแตกตัว จึงไม่สามารถผ่าน blood brain barrier เข้าสู่ ุ ิสมองได้ ยาที่ละลายอยู่ในเลือดจะถูกขับออกทางปัสสาวะต่อไป ความสําคัญของกระบวนการออสโมซิสการปลดปล่อยยาด้วยกระบวนการออสโมซิส จากหลักการของการขนส่งตัวทําละลายผ่านเยื่อเลือกผ่าน ซึ่งเป็นผลมาจากความแตกต่างกันของความดันออสโมติก ได้มการพัฒนาระบบนําส่งยาที่มีอตราเร็วในการปลดปล่อยยาคงที่ (zero-order ี ัrelease) โดยเม็ดยาจะมีแกนกลางที่ประกอบด้วยตัวยาและสารที่ทําให้เกิดแรงดันออสโมติก (osmoticagent) เช่น sodium chloride, polyethylene oxide แกนกลางจะถูกหุ้มไว้ด้วยเยื่อเลือกผ่านที่ยอมให้โมเลกุลของน้ําผ่าน แต่ไม่ยอมให้โมเลกุลของตัวถูกละลายผ่าน และด้านบนของเม็ดยาจะถูกเจาะให้เป็นรูปขนาดเล็กด้วยแสงเลเซอร์ (รูปที่ 8) รูปที่ 8 Oral Osmotic System (OROS) เมื่อเม็ดยาอยู่ในทางเดินอาหาร น้ําจากทางเดินอาหารจะแพร่ผ่านเยื่อกั้นเข้าสู่แกนกลางของเม็ดยาน้ําจะละลายตัวยาและสารที่ทําให้เกิดแรงดันออสโมติก ทําให้เกิดแรงดันออสโมติกในสารละลายที่อยู่ในเม็ด
  14. 14. ยา แรงดันทีเ่ กิดขึ้นจะดันให้สารละลายยาปลดปล่อยออกมาทางรูเล็กๆทีเ่ จาะไว้ด้วยอัตราเร็วคงที่ เนื่องจากความดันออสโมติกภายในเม็ดยามีค่าคงที่ เพราะที่แกนกลางจะบรรจุสารที่ทาให้เกิดแรงดันออสโมติกใน ํปริมาณที่มากเกินพอ ทําให้สารละลายมีความเข้มข้นคงที่เสมอ ระบบนําส่งยาแบบ OROS มีขอดีหลายประการ เนื่องจากการปลดปล่อยยาถูกควบคุมด้วยแรงดัน ้ออสโมติก เพราะฉะนั้นจะสามารถควบคุมอัตราเร็วในการปลดปล่อยยาได้โดยการเลือกใช้สารที่ทําให้เกิดแรงดันออสโมติกเพื่อให้เกิดความดันตามที่ตองการ ระบบนําส่งยาชนิดนี้จะสามารถนําส่งยาชนิดต่างๆกัน ้โดยไม่มีจํากัดเรืองขนาดโมเลกุล ่ อัตราการปลดปล่อยจะไม่ถูกรบกวนด้วยสภาวะความเป็นกรดด่างหรือความเข้มข้นของไอออนอื่นๆทีมีในทางเดินอาหาร ่ นอกจากระบบ OROS แล้วยังได้มการสร้างระบบนําส่งยาแบบ implantable mini pump ี(Alzet) ที่สามารถบรรจุสารละลายของยาไว้ภายใน ใช้งานโดยการฝังไว้ทใต้ผิวหนังหรือในช่องท้อง ี่รูปที่ 9 Implantable mini pump (Alzet)ตารางที่ 4 ตัวอย่างของระบบนําส่งยาทีใช้หลักการของแรงดันออสโมติก ่ Product Active ingredient Therapeutic indicationConcentra Methylphenidate Attention deficiencyDitropan XL Oxybutyin Overactive bladderGlucotrol XL Glipizide Diabetes mellitusProcardia XL Nifedipine Angina, HypertensionVolmax Albuterol Bronchospasm

×