Mass transport
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×
 

Mass transport

on

  • 2,145 views

 

Statistics

Views

Total Views
2,145
Views on SlideShare
2,145
Embed Views
0

Actions

Likes
0
Downloads
65
Comments
0

0 Embeds 0

No embeds

Accessibility

Categories

Upload Details

Uploaded via as Adobe PDF

Usage Rights

© All Rights Reserved

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Processing…
Post Comment
Edit your comment

Mass transport Mass transport Document Transcript

  • การขนสงสาร (Mass transport) อ.ภก. กรีพล แมนวิวัฒนกุล การขนสงสาร (Mass transport) การขนสงสาร หมายถึง การเคลื่อนยายโมเลกุลจากบริเวณหนึ่งไปอีกบริเวณหนึ่ง สามารถอธิบายไดดวยหลักการของอุณหณพลศาสตร (thermodynamic) และ จลนศาสตร (kinetic) อุณหณพลศาสตร (Thermodynamic) เกี่ยวของกับการเปลี่ยนแปลงพลังงานของกระบวนการอยางมีทิศทาง โดยระบบจะเกิดการเปลี่ยนแปลงไปในทิศทางที่ทําใหพลังงานอิสระ (free energy) ลดลงถาพิจารณาในแงของการเกิดปฏิกิริยา คือ ปฏิกิรยาจะเกิดไปในทิศทางที่ผลิตภัณฑมีพลังงานอิสระนอย ิกวาสารตั้งตน เมื่อรับประทานยา ยาจะละลายอยูในของเหลวในทางเดินอาหาร และถูกดูดซึมเมื่ออยูในรูปสารละลาย เมื่อพิจารณาในแงอุณหณพลศาสตร การดูดซึมยาจากทางเดินอาหารเขาสูกระแสเลือดเกิดขึ้นไดเพราะพลังงานอิสระของโมเลกุลในทางเดินอาหารสูงกวาในกระแสเลือด ซึ่งพลังงานอิสระในกรณีนี้มีความสัมพันธกับความเขมขนของโมเลกุลในทั้งสองบริเวณ คือ ความเขมขนของยาในทางเดินอาหารจะสูงกวาในกระแสเลือด การเคลื่อนยายของโมเลกุลยาจากทางเดินอาหารไปสูกระแสเลือดจะลดความไมสมดุลของพลังงานอิสระระหวางสองบริเวณดังกลาว โดยพลังงานอิสระของโมเลกุลในทางเดินอาหารจะลดลง (ความเขมขนลดลง) สวนพลังงานอิสระของโมเลกุลในกระแสเลือดจะเพิ่มขึ้น (ความเขมขนเพิ่มขึ้น) เมื่อถึงจุดสมดุลพลังงานอิสระของทั้งสองบริเวณจะเทากัน จะไมมีการเปลี่ยนแปลงของพลังงานอิสระอีก การเคลื่อนที่ของโมเลกุลจากทางเดินอาหารไปยังกระแสเลือดจะหยุดลง จลนศาสตร (Kinetic) เกี่ยวของกับผลของเวลาที่มีตอกระบวนการหรือปฏิกิริยา จากหลักการของอุณหณพลศาสตรจะบอกวาปฏิกิริยาจะเปนไปในทิศทางใด สวนจลนศาสตรจะบอกวาตองใชเวลาเทาใดในการเกิดปฏิกิริยา หรือบอกอัตราเร็วของปฏิกิริยานั่นเอง ในกรณีของการดูดซึมยา อุณหณพลศาสตรจะอธิบายวาการดูดซึมยาจะเกิดขึ้นเพื่อลดพลังงานอิสระของระบบ แตจลนศาสตรจะกลาวถึงปริมาณยาที่คงเหลืออยูในทางเดินอาหารที่เวลาตางๆ หรืออัตราเร็วในการดูดซึม ในทางเภสัชกรรม จะกลาวถึงการขนสงสารในกระบวนการปลดปลอยโมเลกุลยาจากตํารับหรือระบบนําสงยา กระบวนการดูดซึมยาเขาสูกระแสเลือด การกระจายยาในรางกาย การที่ยาเขาสูเซล เปนตนซึ่งกระบวนการขนสงโมเลกุลของยาที่เกิดขึ้นในรางกาย จะถูกควบคุมดวยหลักการทางอุณหณพลศาสตรและจลนศาสตรไปพรอมกันระบบการขนสงสาร (Transport system) กระบวนการขนสงสารในทางเภสัชกรรมแบงออกไดเปน 2 แบบหลักๆ คือ การขนสงตัวถูกละลาย เปนการเคลื่อนที่ของโมเลกุลผานเยื่อกั้น (membrane) และการขนสงตัวทําละลาย เปนการเคลื่อนที่ของตัวทําละลายผานเยื่อเลือกผาน (semipermeable membrane) ดวยกระบวนการออสโมซิส (osmosis)
  • การขนสงตัวถูกละลาย Passive transport เปนการขนสงสารจากบริเวณหนึ่งไปยังอีกบริเวณหนึ่ง โดยไมตองมีการใชพลังงานจากภายนอกในการเคลื่อนยายโมเลกุลของสาร มี 2 กรณี คือ กรณีที่เปนการเคลื่อนที่ของโมเลกุลแบบ Brownianmovement โดยอาศัยความแตกตางระหวางความเขมขนของสารในสองบริเวณ (concentration gradient)เรียกวา การแพร (diffusion) แตถาเปนกรณีที่โมเลกุลเคลื่อนที่ไปโดยมีของเหลวหรือกาซเปนตัวนําพาไปเรียกวา การพา (convection) แรงขับดันที่ทําใหเกิดการแพร คือ ความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient) แมวาการเคลื่อนที่ของโมเลกุลจะเปนแบบ Brownian movement แตระบบก็จะพยายามลดพลังงานอิสระของระบบลง โดยโมเลกุลจะเคลื่อนที่จากบริเวณที่มีความเขมขนสูงไปบริเวณที่มีความเขมขนต่ํากวา อุณหภูมิจะมีผลตอพลังงานจลนซึ่งมีบทบาทสําคัญตอการเคลื่อนที่ของโมเลกุล เมืออุณหภูมิเพิ่มจะทําใหโมเลกุลมี ่พลังงานจลนสงขึ้น เคลื่อนที่ไดเร็วขึ้น และเมื่อระบบถึงจุดสมดุลจะไมมีความแตกตางของความเขมขน ูการแพรจะสิ้นสุดลง การแพรของโมเลกุลที่ไมแตกตัวจะขึ้นกับความแตกตางของความเขมขน แตกรณีของโมเลกุลที่มประจุ การแพรจะขึ้นอยูกบความแตกตางทางไฟฟาดวย (electrical gradient) ตัวอยางของ ี ัการแพรที่เกี่ยวของทางเภสัชกรรม เชน การปลดปลอยยาจากระบบนําสงยาทางผิวหนัง การดูดซึมยาผานทางผิวหนังและทางเดินอาหาร การกระจายของยาในรางกาย เชน การแพรของยาผานเนื้อเยือตางๆ ่ การพา จะเกิดขึ้นโดยมีของเหลวหรือกาซเปนตัวพาโมเลกุลของตัวถูกละลาย ทําใหการพาขึ้นกับคุณสมบัติการไหลของเหลวหรือกาซดวย ตัวอยางของกระบวนการพาที่เกิดในรางกาย เชน การขนสงกาซสารอาหาร ยา ในกระแสเลือด หรือการขนสงโมเลกุลขนาดเล็กที่ละลายน้ําผานทางชองวางระหวางเซลทีมี ่น้ําแทรกอยู (paracellular mechanism) Facilitated transport บางกรณีการแพรจะเกิดขึ้นโดยโมเลกุลของตัวถูกละลายจะยึดติดกับโมเลกุลที่เปน carrier ทําใหเกิดการแพรไดดีขึ้น เชน การเกิดสารประกอบเชิงซอนของตัวถูกละลายกับ carrier จะทําใหตวถูกละลาย ัสามารถแพรผานเนื้อเยื่อตางๆไดดีกวาตัวถูกละลายแบบดั้งเดิม การขนสงสารลักษณะนี้พบทั่วไปในการขนสงโมเลกุลผานเยื่อกั้นตางๆในรางกาย เชน การขนสงวิตามิน B12 จากทางเดินอาหารเขาสูกระแสเลือดการขนสงสารแบบนี้สามารถเกิดขึ้นไดทั้งกับโมเลกุลที่มีประจุและไมมีประจุ ในกรณีของโมเลกุลยาที่มีประจุจะมีการเกิดเปนสารประกอบเชิงซอนที่เปนกลางกับโมเลกุลที่ทําหนาที่เปน carrier เมื่อโมเลกุลของสารประกอบเชิงซอนถูกดูดซึมเขาสูกระแสเลือดแลว โมเลกุลของยาจะถูกปลดปลอยออกใหเปนอิสระดวยกระบวนการแลกเปลี่ยนไอออน ตัวอยางเชนยา propanolol มีคุณสมบัติเปนดาง จะเกิดสารประกอบเชิงซอนกับ oleic acid จะเกิดการดูดซึมจากทางเดินอาหารไดดีกวายา propanolol รูปแบบดั้งเดิม Active transport โมเลกุลของสารจะเคลื่อนที่จากบริเวณที่มีความเขมขนต่ําไปบริเวณที่มีความเขมขนสูง จะตองมีการใชพลังงานจากภายนอก เชน กระบวนการที่เซลนําโมเลกุลของสารอาหารหรือโมเลกุลที่มีประจุเขาสูเซล เซลจะมี pump ที่ทําหนาที่ขนสงสารเขาเซล และนําเอา metabolite หรือโมเลกุลทีถูกสังเคราะหขึ้น ่
  • ออกจากเซล ตัวอยางของระบบ pump ที่พบในรางกายคือการขนสง sodium (Na+) และ potassium (K+)เขาออกเซล หรือ proton (H+) pump ที่พบในกระเพาะอาหาร จะทําหนาที่ขนสง H+ เขาสูกระเพาะอาหารเพื่อทําหนาที่ยอยอาหาร ยาในกลุม proton pump inhibitor เชน Omeprazole จะสามารถยับยั้งกระบวนการนี้ และทําใหปริมาณกรดที่หลั่งออกมาในกระเพาะอาหารนอยลง การขนสงตัวทําละลาย เมื่อมีตัวทําละลายที่ระเหยไมไดอยูในตัวทําละลาย จะทําใหคุณสมบัติทางกายภาพบางอยางของสารละลายเปลี่ยนไปเมื่อเทียบกับตัวทําละลายบริสทธิ์ คุณสมบัติที่เปลี่ยนไปไมขึ้นกับคุณสมบัติของตัวถูก ุละลาย แตจะขึ้นอยูกับจํานวนโมเลกุลของตัวถูกละลายที่อยูในสารละลาย คุณสมบัติดังกลาวเรียกวาคุณสมบัตคอลลิเกทีฟ ไดแก ิ 1. การลดลงของความดันไอ 2. การเพิ่มขึ้นของจุดเดือด 3. การลดลงของจุดเยือกแข็ง 4. ความดันออสโมติก (osmotic pressure) Van’t Hoff พบวาความดันออสโมติก ความเขมขนของสารละลาย และอุณหภูมิ มีความสัมพันธกันคลายกับกรณีของ ideal gas π V = nRT (1) เมื่อ π = ความดันออสโมติก (atm) V = ปริมาตรของสารละลาย (ลิตร) n = จํานวนโมลของตัวถูกละลาย R = gas constant = 0.082 liter atm K-1 mol-1 T = absolute temperature (Kelvin) เมื่อแสดงในรูปของความเขมขน π = (n / V) RT = CRT (2) C = ความเขมขนของตัวถูกละลาย (mole/L) น้ําเปนตัวทําละลายที่สําคัญที่สุดในรางกายและทางเภสัชกรรม การขนสงโมเลกุลน้ําผานเยื่อกั้นจะเปนแบบ selective permeable หรือ semi-permeable คือ ยอมใหโมเลกุลของน้ําซึ่งเปนตัวทําละลายผานได แตไมยอมใหโมเลกุลของตัวถูกละลายผาน โมเลกุลน้ําจะเคลื่อนที่จาก solvent ไปยัง solution chamberเปนผลมาจากความแตกตางของความดันออสโมติกระหวางสารละลายทั้งสองขางของเยื่อเลือกผาน (semi-permeable membrane) เมื่อถึงจุดสมดุลสารละลายทั้งสองขางจะมีความดันออสโมติกเทากัน จะไมมีแรงผลักดันใหโมเลกุลของตัวถูกละลายเคลื่อนที่อีก (รูปที่ 1) ปรากฏการณนี้เรียกวาออสโมซิส (osmosis)
  • รูปที่ 1 กระบวนการออสโมซิส การแพรผานเยื่อกั้น (Diffusion through a membrane)เยื่อกั้น (membrane) เยื่อกั้น (membrane) หมายถึง สิ่งกีดขวางทางกายภาพที่แยกพื้นที่ 2 บริเวณหรือมากกวานั้นออกจากกัน อาจจะเปนเยื่อกั้นตามธรรมชาติที่พบในรางกาย หรือแบบสังเคราะหก็ได ตัวอยางของเยื่อกั้นที่พบในรางกาย เชน ผิวหนังทําหนาที่เกี่ยวกับการดูดซึมยาผานทางผิวหนัง, เยื่อเมือก (mucosal membrane)ในทางเดินอาหาร ที่ทําหนาที่เกี่ยวกับการดูดซึมสารอาหารและยา, blood brain barrier ทําหนาที่เกี่ยวกับการขนสงยาเขาสูระบบประสาทสวนกลาง เปนตน เยื้อกั้นที่เปนสารสังเคราะหสวนมากจะเปนสารกลุมโพลิเมอร สามารถสังเคราะหใหมีคุณสมบัติตางๆตามที่ตองการได ถูกนํามาใชในระบบนําสงยาที่ควบคุมการปลดปลอยได (controlled drug delivery)หรือยาที่ออกฤทธิ์นาน (sustained drug delivery) เชนการใช silicone rubber ควบคุมอัตราเร็วในการปลดปลอยยาจากระบบนําสงยาทางผิวหนัง (transdermal patch)Fick’s law of diffusion ปริมาณสาร (M; g หรือ mol) ที่แพรผานพื้นที่ (S; cm2) ในชวงเวลาหนึ่ง (t; sec) เรียกวา flux (J) dM J = (3) SdtFlux แปรผันกับความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient) dC J α (4) dxเมื่อ dC/dx คือ ความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient) dC J = −D (5) dxD คือ diffusion coefficient หรือ diffusibility (cm2/s) เปนคาที่บอกวาความสามารถของโมเลกุลวาจะแพรผานไดเร็วหรือชา เครื่องหมายลบแสดงใหเห็นวาความเขมขนจะลดลงเมื่อระยะทางของการแพรเพิ่มขึ้นแตคา flux จะเปนคาบวกเสมอ
  • เมื่อรวมสมการ 3 และ 5 เขาดวยกัน dM dC = − DS (6) dt dxความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient; dC/dx) เขียนใหอยูในรูปแบบที่งาย = (C2 − C1 )/h dC (7) dx C1 = ความเขมขนในเยื่อกั้นดานที่ติดกับ donor compartment C2 = ความเขมขนในเยื่อกั้นดานที่ติดกับ receptor compartmentรูปที่ 2 ความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient) ของตัวถูกละลายที่แพรผานเยื่อกั้น เมื่อนําสมการ 7 ไปแทนใน 6 เพราะฉะนั้นอัตราเร็วของการขนสงสาร (dM/dt) dM ⎛ DS ⎞ =⎜ ⎟ (C2 − C1 ) (8) dt ⎝ h ⎠คาความเขมขน C1 และ C2 ไมสามารถวัดได เนื่องจากเปนความเขมขนของสารที่อยูภายในเยื่อกั้น แตเนื่องจากความเขมขน C1 และ C2 ที่อยูภายในเยื่อกั้นจะมีความสัมพันธกับความเขมขนของสารละลายในdonor compartment (Cd) และ receptor compartment (Cr) โดยมีคาสัมประสิทธิ์การแบงภาค, K (partitioncoefficient) มาเกี่ยวของ K = C1 / Cd และ K = C2 / Cr (9)เพราะฉะนั้น C1 = KCd และ C2 = KCr (10)แทนคา C1 และ C2 ในสมการ 8 จะสามารถทราบอัตราการแพรของสารผานเยื่อกั้น dM ⎛ DSK ⎞ =⎜ ⎟ (Cd − Cr ) (11) dt ⎝ h ⎠อัตราการแพรของสารจะขึ้นอยูกับความแตกตางของความเขมขน (Cd - Cr) เมื่อตัวแปรอื่นๆในระบบเปน คาคงที่
  • Sink condition ในทางเภสัชกรรม ความเขมขนของยาใน receptor compartment (Cr) จะมีคานอยมากเมื่อเทียบกับ donor compartment (Cd) เชน เมื่อใชระบบนําสงยาทางผิวหนังแปะที่ผิวหนัง ความเขมขนของยาดานที่ติดกับผิวหนังจะนอยมากเมื่อเทียบกับความเขมขนของยาในแผนแปะ เนื่องจากยาที่ถูกดูดซึมผานผิวหนังจะถูกกระแสเลือดพาไปยังอวัยวะเปาหมาย พรอมกับถูกกําจัดจากรางกาย เมื่อความเขมขน Cr ใกลเคียงกับศูนย จะเรียกสภาวะนี้วา sink condition สภาวะนี้จะเกิดเมื่ออัตราการกําจัดยาออกมากกวาอัตราการแพรของยาเขาสูรางกาย ในสภาวะ sink condition จะถือวาคา Cr ใกลเคียงกับศูนย จึงตัด Cr ออกจากสมการ 11 dM ⎛ DSK ⎞ =⎜ ⎟ Cd (12) dt ⎝ h ⎠ หรือ dM = PSC d (13) dt เมื่อกําหนดให P = DK/h เปนคาคงที่ คือคา permeability coefficient (cm/s) เขียนสมการไดเปน dM = PSC d dt (14) อินทิเกรตสมการ 14 จาก 0 ถึง infinity จะไดสมการสําหรับคํานวณปริมาณสารที่ผานเยื่อกั้นที่เวลาตางๆ M = PSC d t (15) กราฟแสดงความสัมพันธระหวางปริมาณสารที่ผานเยื่อกั้นกับเวลาจะเปนเสนตรง (รูปที่ 3) โดยความชันของกราฟจะเทากับ PSCd กระบวนการขนสงสารแบบนี้เรียกวา zero-order process หมายความวาอัตราเร็วที่สารผานเยื่อกั้นจะเปนคาคงที่เสมอ ซึ่งจะเกิดขึ้นเมื่อความเขมขน Cd ไมมีการเปลี่ยนแปลง การที่จะทําให Cd เปนคาคงที่ไดนั้นทําไดโดยการเติมสารปริมาณที่มากเกินคาการละลายของสารนั้นใน donordepartment ตัวอยางของการนําเอาหลักการของการขนสงสารแบบนี้ไปใชในทางเภสัชกรรม คือ ระบบนําสงยาทางผิวหนัง (Transdermal patch) ที่จะใสตัวยาในรูปแบบสารแขวนตะกอนในสวนกักเก็บยา(drug reservoir) ทําใหความเขมขนของยาที่ละลายอยูมีคาคอนขางคงที่รูปที่ 3 ความสัมพันธระหวางปริมาณที่ผานเยื่อกั้นกับเวลา เมื่อเปนการขนสงแบบ zero-order process
  • Lag time และ Burst effect การปลดปลอยยาจากระบบนําสงยาที่ควบคุมอัตราเร็วในการปลดปลอยได (controlled-releasesystem) เชน Transdermal patch จะไมเปนแบบ zero-order process อยางสมบูรณแบบ เนื่องจากในชวงเริ่มตนของการปลดปลอยยาตองใชเวลาเพื่อใหตวยาอิ่มตัวในเยื่อกั้นกอน (lag time effect) หรือบางกรณียา ัจะปลดปลอยอยางรวดเร็วในชวงแรกเนืองจากมียาอิ่มตัวในเยื่อกั้นแลว (burst effect) ่ Lag time effect พบในระบบยาที่แปะที่ผิวหนังหรือเยือบุตําแหนงตางๆของรางกาย ยาที่ปลอย ่ออกจากระบบนําสงยาจะตองอิ่มตัวในเยื่อกันที่ควบคุมการปลดปลอยยาจากระบบ และเนื้อเยื่อบริเวณนั้น ้กอน แลวยาจึงจะเขากระแสเลือด ซึ่งคา lag time (tL) จะขึ้นกับความหนาของเยื่อกั้น และคา diffusioncoefficient ของยา h2 tL = (16) 6Dคา h คือความหนาของเยื่อกั้น (cm) และ D คือ diffusion coefficient (cm2/s) เมื่อนําคา lag time ไปแทนคาในสมการ 15 M = PSC d (t - t L ) (17) Burst effect พบในระบบนําสงยาที่เก็บไวเปนระยะเวลานาน ทําใหมีตัวยาไปละลายจนอิ่มตัวอยูในเยื่อกั้นที่ทําหนาที่ควบคุมการปลดปลอยยา ระยะเวลา burst effect (tB) จะขึ้นกับความหนาของเยื่อกั้นและคา diffusion coefficient ของยา h2 tB = (18) 3Dเมื่อนําคา burst effect ไปแทนคาในสมการ 15 M = PSC d (t + t B ) (19)รูปที่ 4 การปลดปลอยยาแบบ zero-order ที่เกิด lag-time และ burst effect
  • ความสําคัญของการแพรการปลดปลอยยาโดยการแพร การแพรเปนกลไกการปลดปลอยที่สําคัญในระบบนําสงยาหลายชนิด การปลดปลอยยาดวยการแพรจะถูกควบคุมโดยเยื่อกันที่ควบคุมอัตราเร็วในการปลดปลอย (rate-controlling membrane) การปลดปลอยยาดวยกลไกนี้แบงไดเปน 2 ระบบ คือ reservoir system และ matrix system Reservoir system ระบบนี้ตัวยาจะมีอยูเปนแกนกลาง และหุมดวยโพลิเมอรชนิดที่ไมละลายน้ําที่ทําหนาที่ควบคุมการปลดปลอยยา การปลดปลอยยาจะเปนแบบ zero-order ตาม Fick’s law ระบบนี้มีขอดีคืออัตราเร็วในการปลดปลอยยาจะคงที่ และสามารถควบคุมใหมอตราเร็วในการปลดปลอยตามตองการดวยการปรับ ีัคุณสมบัติของโพลิเมอรที่นํามาหุม แตเนื่องจากระบบนี้จะมีการบรรจุยาไวเปนจํานวนมาก จึงอาจทําใหเกิดอันตรายไดถาโพลิเมอรที่ควบคุมการปลดปลอยเกิดการฉีกขาด ยาปริมาณมากจะถูกปลดปลอยออกมาเปนจํานวนมากในระยะเวลาสั้นๆ เรียกวาปรากฏการณนี้วา dose dumping ทําใหผูปวยไดรับพิษจากการที่ไดรับยาเกินขนาดรูปที่ 5 การปลดปลอยยาดวยการแพรจาก reservoir system Matrix system ระบบนี้ตัวยาจะกระจายตัวอยูในโครงสราง matrix ที่อาจจะเปนโพลิเมอรที่ไมละลายน้ําหรือสาร จําพวกไข (wax) ก็ได การแพรของยาจาก matrix system จะชากวา reservoir system เนื่องจากในชวงแรกของการปลดปลอยยา ยาที่อยูบริเวณผิวจะแพรออกมากอน หลังจากนั้นยาที่อยูบริเวณแกนกลางถึงจะแพร ออกมา ทําใหมีระยะทางที่ยาจะตองแพรผาน matrix ยาวขึ้นเรื่อยๆ การปลดปลอยยาจะขึ้นกับแปรผันตามรากที่สองของเวลา ตามสมการของ Higuchi M = [Cs D m (2C0 − Cs )t ] (20) 1/2เมื่อ CS = คาการละลายของยาใน matrix C0 = ความเขมขนของยาที่มีใน matrix Dm = Diffusion coefficient ของยาใน matrixในกรณีที่ matrix มีลักษณะเปนรูพรุน จะตองเพิ่มตัวแปร porosity (σ) และ tortuosity (ε) ในสมการ 20 1/2 ⎡ ⎛σ ⎞ ⎤ M = ⎢Ca Ds ⎜ ⎟(2C0 − σ Ca )t ⎥ (21) ⎣ ⎝ε ⎠ ⎦
  • เมื่อ DS = Diffusion coefficient ของยาใน release medium Ca = คาการละลายของยาใน release mediumสมการที่ 20 และ 21 สามารถเขียนใหสั้นลง M = kt1/2เมื่อ k คือคาคงที่ตางๆจากสมการที่ 20 และ 21รูปที่ 6 การปลดปลอยยาดวยการแพรจาก matrix systemตารางที่ 1 ตัวอยางของระบบนําสงยาดวยการแพรจาก reservoir system Route of Product Active ingredient Therapeutic indication administrationOral Nico-400 Niacin Hyperlipidemia Nitro-BID Nitroglycerine Angina Cerespan Papaverine Smoot muscle relaxant Measurin Aspirin Analgesic, AntipyreticTransdermal Catapress-TTS Clonidine Hypertension Duragesic Fentanyl Chronic pain Estraderm Estradiol Post-menopause symptom Nicoderm CQ Nicotine Smoking cessation Tranderm-Scop Scopolamine Motion sickness Transder-Nitro Nitroglycerine AnginaOphthalmic Ocusert Pilocarpine GlaucomaUterine cavity implant Pregestasert Progesterone Contraception Norplant Levonorgestrel Contraception
  • ตารางที่ 2 ตัวอยางของระบบนําสงยาดวยการแพรจาก matrix system Route of Product Active ingredient Therapeutic indication administrationOral Deoxyn-Gradumate Methamphetamine Hyperactivity disorder Fero-Gradumate Ferrous sulfate Iron supplement Procan SR Procainamide Arrhythmia Choledyl SA Oxytriptaline BronchodilatorTransdermal Nitrodur Nitroglycerine Anginaการดูดซึมและกระจายยาในรางกาย การดูดซึมยาจากทางเดินอาหารและบริเวณอืนๆของรางกายเกิดดวยกระบวนการแพร เมื่อยาเขา ่ไปอยูในทางเดินอาหารจะตองละลายเปนสารละลายกอนที่จะถูกดูดซึม โมเลกุลของยาจะแพรจากบริเวณที่มีความเขมขนสูงไปยังบริเวณที่มีความเขมขนต่ํากวา การดูดซึมยาจากทางเดินอาหารจะถูกควบคุมดวยปจจัยหลายอยาง เชน ความเขมขนของยา ขนาดโมเลกุลของยา สัมประสิทธิ์การแบงภาค การแตกตัวของยา พื้นที่ผิวและการหมุนเวียนเลือดบริเวณที่เกิดการดูดซึม ในกรณีของยาที่ละลายน้ําไดดี ความเขมขนของยาในทางเดินอาหารจะขึ้นกับขนาดของยาที่รับประทานเขาไป แตถาเปนยาที่ละลายน้ําไดนอย ยาจะละลายไดชาในทางเดินอาหาร เพราะฉะนั้นในยากลุมนี้อัตราเร็วในการละลายจะเปนตัวกําหนดอัตราเร็วในการดูดซึม ระบบนําสงยาที่ควบคุมการปลดปลอยถูกออกแบบมาเพื่อใหปลดปลอยยาอยางชาๆ เพราะฉะนั้นอัตราเร็วในการดูดซึมยาจะขึ้นกับปริมาณยาที่มีอยูที่บริเวณที่เกิดการดูดซึม ในกรณีนี้อัตราการปลดปลอยยาจากระบบนําสงจะเปนตัวกําหนดอัตราเร็วในการดูดซึม น้ําหนักโมเลกุลหรือขนาดของโมเลกุลมีผลตอการดูดซึมยา สารที่มีน้ําหนักโมเลกุลสูงมาก เชนโพลิเมอร จะไมถูกดูดซึมในทางเดินอาหาร สัมประสิทธิ์การแบงภาค เปนคาที่บอกถึงความไมชอบน้ําของโมเลกุล บอกถึงความสามารถในการแพรผานผนังเซลได ยาสวนมากจะมีคานี้ประมาณ 10-100 ซึ่งมีความเหมาะสมสําหรับเกิดการดูดซึมจากทางเดินอาหาร การดูดซึมยาเกิดขึ้นมากในลําไสเล็กสวน duodenum และ jejunum ในลําไสเล็กจะมี microvilliทําใหมีพ้นที่ผิวที่สามารถเกิดการดูดซึมเปนจํานวนมาก การดูดซึมยาจาก lumen ผานเขาสู epithelial cell ืเกิดไดทั้งแบบ paracellular และ trancellular โดยที่แบบ paracellular โมเลกุลของยาที่ละลายจะเคลื่อนที่ไปตามชองวางระหวางเซลที่มน้ําอยูภายในดวยกระบวนการพา (convention) สวนแบบ trancellular ยาจะ ีเคลื่อนที่ผานผนังเซลโดยการกระบวนแพร (diffusion) นอกจากนี้การไหลเวียนของเลือดก็มีบทบาทสําคัญ ตอการขนสงยา เมื่อยาถูกขนสงมาจนถึงระบบไหลเวียนเลือดกระบวนการแพรจะลดความสําคัญลง ทั้งนี้เนื่องจากในกระแสเลือดยาจะถูกขนสงดวยกระบวนการพา หลังจากโมเลกุลของยาเขาสูกระแสเลือดแลว
  • จะถูกขนสงไปที่ตับผานทางเสนเลือด hepatic portal vein ยาบางสวนจะถูกตับเปลี่ยนแปลงกอนจะถูกกําจัดออกจากรางกาย กระบวนการนี้เรียกวา first pass metabolism ยาบางกลุมเชน corticosteroid จะถูกกําจัดดวยกระบวนการนี้สูงถึง 50-60% ของปริมาณยาที่ดูดซึมเขาไปรูปที่ 7 ชองทางการดูดซึมสารแบบ paracellular และ transcellular ปจจัยที่มีผลตอการดูดซึมยาจากบริเวณอื่นของรางกาย เชน ปอด ผิวหนัง เยื่อเมือกตางๆ จะคลายคลึงกับการดูดซึมยาเมื่อรับประทาน การดูดซึมยาทางปอด จะเกิดขึ้นไดมากบริเวณถุงลมปอด (alveolar) เนื่องจากมีพื้นที่ผิวมากและมีเลือดมาหลอเลี้ยงมาก ปจจุบันมีการศึกษาวิจัยเพื่อพัฒนาเทคนิคการนําสงยาที่มีโครงสรางโมเลกุลขนาดใหญ ที่ใชรักษาโรคเรื้อรัง เชน insulin ในผูปวยเบาหวาน ทําใหสามารถใหยากับผูปวยไดโดยไมตองใช การฉีด เยื่อเมือก (mucosal membrane) ที่บริเวณตางๆ เชน ตา โพรงจมูก ชองปาก ชองคลอด เปนบริเวณที่ยาสามารถเกิดการดูดซึมได ซึ่งการดูดซึมยาจากชองทางเหลานี้มีขอดีคือจะไมเกิด first pass metabolism ผิวหนังเปนอีกบริเวณหนึ่งที่สามารถเกิดการดูดซึมยาเขาสูรางกายได การดูดซึมยาทางผิวหนังยา จะตองผานผิวหนังชั้น stratum corneum ซึ่งเปนชั้นที่ประกอบดวยเซลที่ตายแลวเปนสวนหลัก มีคุณสมบัติไมชอบน้ํา เมื่อยาสามารถแพรผานชั้น stratum corneum ก็จะเขาสูชั้น epidermis, dermis แลวเขาสูระบบไหลเวียนเลือดได ไดมีการพัฒนาระบบนําสงยาทางผิวหนังขึ้นมากมาย เชน nitroglycerin, nicotine,estradiol เปนตน และไดมีการศึกษาวิจัยที่จะนําสงยาที่มีโมเลกุลขนาดใหญผานทางผิวหนัง เชน โปรตีนโดยการใชสารเพิ่มการดูดซึม การใชกระแสไฟฟาแรงดันต่ําเพื่อนําสงสารที่มีประจุ (iontophoresis) การใชคลื่น ultra sound เปนตน เนื่องจากยาสวนมากจะมีคุณสมบัติเปน weak electrolyte เพราะฉะนั้นปจจัยที่สําคัญในการควบคุมการดูดซึมยาจากทางเดินอาหารหรือบริเวณอื่นๆคือคา pH ในบริเวณดังกลาว และคาคงที่การแตกตัวของยานั้นๆ (dissociation constant; Ka หรือ Kb) ทฤษฎี pH partition hypothesis อธิบายไววาเยื่อกัน ้ตางๆที่อยูในรางกายจะมีคุณสมบัติ hydrophobic ยาที่จะผานไดตองอยูในรูปที่ไมแตกตัว เพราะฉะนั้น
  • ขอมูลเกี่ยวกับคา pH ของบริเวณที่จะจะถูกดูดซึมและคา Ka หรือ Kb ของตัวยาสามารถใชทํานายการดูดซึมยาได จากสมการ Handerson-Hasselbalch ของกรดออน เชน aspirin, penicillin pH = pKa + log [ionized]/[unionized]หรือ % ionized = 100/[1 + antilog(pKa – pH)และ % unionized = 100 - % ionized กรณีของดางออน เชน codeine, pilocarpine pH = pKa + log [unionized]/[ionized]เมื่อ pKa = pKw – pKb หรือ 14 – pKbหรือ % ionized = 100/[1 + antilog(pH - pKa)และ % unionized = 100 - % ionized Morphine เปนดางออน มีคา pKb = 7.4 x 10-7 ถาเลือดมี pH = 7.4 จะมีตัวยาที่อยูในรูปที่แตกตัวและไมแตกตัวเทาใด pKb = – log Kb = – log 7.4 x 10-7 = 6.13 pKa = 14 – pKb pKa = 14 – 6.13 = 7.87 % ionized = 100/[1 + antilog(pH - pKa) = 100/[1 + antilog(7.4 – 7.87) = 74.7% % unionized = 25.3%ตารางที่ 3 ปริมาณ Aspirin (pKa = 3.5) ที่แตกตัวและไมแตกตัวที่ pH ตางๆ pH % ionized % unionized 1.2 0.50 99.5 2.0 3.10 96.9 3.5 50.0 50.0 5.0 96.9 3.10 6.5 99.9 0.10 7.4 99.98 0.02 จาก %unionized ของยาที่เปนกรดออนหรือดางออนที่ pH ตางๆ จะสามารถทํานายการดูดซึมยาที่จะเกิดในทางเดินอาหารได ในกระเพาะอาหารตอนที่ทองวางจะมี pH 1.2-2.0 ในขณะที่มีอาหาร pH จะเพิ่มเปน 3-4 สวนที่ลําไสเล็กสวนตนและกลางจะมี pH ประมาณ 6.5
  • จากขอมูลในตารางที่ 3 ทํานายไดวา aspirin จะถูกดูดซึมที่กระเพาะอาหารไดดีกวาที่ลําไสเล็ก แตเนื่องจากที่กระเพาะอาหารมีพื้นที่ผิวนอยกวาที่ลําไสเล็ก เพราะฉะนั้นถึงแมวาที่ลําไสเล็กจะมียาที่อยูในรูปที่ไมแตกตัวนอย แตก็สามารถดูดซึมยาได แตเมื่อยาถูกดูดซึมเขาสูกระแสเลือดแลวยาจะแตกตัวเกือบทั้งหมด การแตกตัวของยานอกจากจะมีผลตอการดูดซึมแลว ยังมีผลตอการไปถึงอวัยวะเปาหมายดวยเชน ผูปวยโรค Parkinson มีสาเหตุมาจากความผิดปรกติของการหลั่งสาร dopamine ที่สมอง การรักษาทําไดโดยการใหสาร dopamine ทดแทน แต dopamine มีคุณสมบัติเปนดางออน มีคา pKa 10.6 เพราะฉะนั้นเมื่อ dopamine อยูในกระแสเลือดจะอยูในรูปแตกตัวเกือบทั้งหมด ทําให dopamine ไมสามารถผาน bloodbrain barrier เขาไปออกฤทธิ์ในสมองได จึงไดมีการคิดคนยา levodopa ซึ่งเปนสารตั้งตน (precursor) ของdopamine โดยที่ยา levodopa เมื่ออยูในกระแสเลือดจะอยูในรูปไมแตกตัว จึงผาน blood brain barrier เขาสูสมองได และเมื่ออยูในสมอง levodopa จะถูกเอนไซมที่มีอยูในสมองเปลี่ยนใหเปน dopamine ที่สามารถออกฤทธิ์รักษาโรคได ตัวยาที่มีลักษณะเดียวกับ levodopa จะมีชื่อเรียกวา prodrug ในกรณีของผูปวยไดรับยา phenobarbital เกินขนาด เมื่อยาตัวนี้ผาน blood brain barrier เขาสูสมองเปนจํานวนมากจะทําใหเกิดพิษตอระบบประสาทสวนกลาง ทําการรักษาโดยฉีดสารละลาย sodiumbicarbonate เขาสูกระแสเลือด ความเปนดางที่เกิดจาก sodium bicarbonate จะทําใหยา phenobarbital ที่มีคุณสมบัติเปนกรดออนเกิดการแตกตัว จึงไมสามารถผาน blood brain barrier เขาสูสมองได ยาที่ละลายอยูในเลือดจะถูกขับออกทางปสสาวะตอไป ความสําคัญของกระบวนการออสโมซิสการปลดปลอยยาดวยกระบวนการออสโมซิส จากหลักการของการขนสงตัวทําละลายผานเยื่อเลือกผาน ซึ่งเปนผลมาจากความแตกตางกันของความดันออสโมติก ไดมีการพัฒนาระบบนําสงยาที่มีอัตราเร็วในการปลดปลอยยาคงที่ (zero-orderrelease) โดยเม็ดยาจะมีแกนกลางที่ประกอบดวยตัวยาและสารที่ทําใหเกิดแรงดันออสโมติก (osmoticagent) เชน sodium chloride, polyethylene oxide แกนกลางจะถูกหุมไวดวยเยื่อเลือกผานที่ยอมใหโมเลกุล ของน้ําผาน แตไมยอมใหโมเลกุลของตัวถูกละลายผาน และดานบนของเม็ดยาจะถูกเจาะใหเปนรูปขนาดเล็กดวยแสงเลเซอร (รูปที่ 8)รูปที่ 8 Oral Osmotic System (OROS)
  • เมื่อเม็ดยาอยูในทางเดินอาหาร น้ําจากทางเดินอาหารจะแพรผานเยื่อกั้นเขาสูแกนกลางของเม็ดยาน้ําจะละลายตัวยาและสารที่ทําใหเกิดแรงดันออสโมติก ทําใหเกิดแรงดันออสโมติกในสารละลายที่อยูในเม็ดยา แรงดันที่เกิดขึ้นจะดันใหสารละลายยาปลดปลอยออกมาทางรูเล็กๆที่เจาะไวดวยอัตราเร็วคงที่ เนื่องจากความดันออสโมติกภายในเม็ดยามีคาคงที่ เพราะที่แกนกลางจะบรรจุสารที่ทําใหเกิดแรงดันออสโมติกในปริมาณที่มากเกินพอ ทําใหสารละลายมีความเขมขนคงที่เสมอ ระบบนําสงยาแบบ OROS มีขอดีหลายประการ เนื่องจากการปลดปลอยยาถูกควบคุมดวยแรงดันออสโมติก เพราะฉะนั้นจะสามารถควบคุมอัตราเร็วในการปลดปลอยยาไดโดยการเลือกใชสารที่ทําใหเกิดแรงดันออสโมติกเพื่อใหเกิดความดันตามที่ตองการ ระบบนําสงยาชนิดนี้จะสามารถนําสงยาชนิดตางๆกันโดยไมมีจํากัดเรื่องขนาดโมเลกุล อัตราการปลดปลอยจะไมถูกรบกวนดวยสภาวะความเปนกรดดางหรือความเขมขนของไอออนอื่นๆทีมีในทางเดินอาหาร ่ นอกจากระบบ OROS แลวยังไดมีการสรางระบบนําสงยาแบบ implantable mini pump (Alzet)ที่สามารถบรรจุสารละลายของยาไวภายใน ใชงานโดยการฝงไวที่ใตผวหนังหรือในชองทอง ิรูปที่ 9 Implantable mini pump (Alzet)ตารางที่ 4 ตัวอยางของระบบนําสงยาที่ใชหลักการของแรงดันออสโมติก Product Active ingredient Therapeutic indicationConcentra Methylphenidate Attention deficiencyDitropan XL Oxybutyin Overactive bladderGlucotrol XL Glipizide Diabetes mellitusProcardia XL Nifedipine Angina, HypertensionVolmax Albuterol Bronchospasm