• Like
Mass transport
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Thanks for flagging this SlideShare!

Oops! An error has occurred.

Published

 

  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Be the first to comment
    Be the first to like this
No Downloads

Views

Total Views
1,769
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0

Actions

Shares
Downloads
71
Comments
0
Likes
0

Embeds 0

No embeds

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
    No notes for slide

Transcript

  • 1. การขนสงสาร (Mass transport) อ.ภก. กรีพล แมนวิวัฒนกุล การขนสงสาร (Mass transport) การขนสงสาร หมายถึง การเคลื่อนยายโมเลกุลจากบริเวณหนึ่งไปอีกบริเวณหนึ่ง สามารถอธิบายไดดวยหลักการของอุณหณพลศาสตร (thermodynamic) และ จลนศาสตร (kinetic) อุณหณพลศาสตร (Thermodynamic) เกี่ยวของกับการเปลี่ยนแปลงพลังงานของกระบวนการอยางมีทิศทาง โดยระบบจะเกิดการเปลี่ยนแปลงไปในทิศทางที่ทําใหพลังงานอิสระ (free energy) ลดลงถาพิจารณาในแงของการเกิดปฏิกิริยา คือ ปฏิกิรยาจะเกิดไปในทิศทางที่ผลิตภัณฑมีพลังงานอิสระนอย ิกวาสารตั้งตน เมื่อรับประทานยา ยาจะละลายอยูในของเหลวในทางเดินอาหาร และถูกดูดซึมเมื่ออยูในรูปสารละลาย เมื่อพิจารณาในแงอุณหณพลศาสตร การดูดซึมยาจากทางเดินอาหารเขาสูกระแสเลือดเกิดขึ้นไดเพราะพลังงานอิสระของโมเลกุลในทางเดินอาหารสูงกวาในกระแสเลือด ซึ่งพลังงานอิสระในกรณีนี้มีความสัมพันธกับความเขมขนของโมเลกุลในทั้งสองบริเวณ คือ ความเขมขนของยาในทางเดินอาหารจะสูงกวาในกระแสเลือด การเคลื่อนยายของโมเลกุลยาจากทางเดินอาหารไปสูกระแสเลือดจะลดความไมสมดุลของพลังงานอิสระระหวางสองบริเวณดังกลาว โดยพลังงานอิสระของโมเลกุลในทางเดินอาหารจะลดลง (ความเขมขนลดลง) สวนพลังงานอิสระของโมเลกุลในกระแสเลือดจะเพิ่มขึ้น (ความเขมขนเพิ่มขึ้น) เมื่อถึงจุดสมดุลพลังงานอิสระของทั้งสองบริเวณจะเทากัน จะไมมีการเปลี่ยนแปลงของพลังงานอิสระอีก การเคลื่อนที่ของโมเลกุลจากทางเดินอาหารไปยังกระแสเลือดจะหยุดลง จลนศาสตร (Kinetic) เกี่ยวของกับผลของเวลาที่มีตอกระบวนการหรือปฏิกิริยา จากหลักการของอุณหณพลศาสตรจะบอกวาปฏิกิริยาจะเปนไปในทิศทางใด สวนจลนศาสตรจะบอกวาตองใชเวลาเทาใดในการเกิดปฏิกิริยา หรือบอกอัตราเร็วของปฏิกิริยานั่นเอง ในกรณีของการดูดซึมยา อุณหณพลศาสตรจะอธิบายวาการดูดซึมยาจะเกิดขึ้นเพื่อลดพลังงานอิสระของระบบ แตจลนศาสตรจะกลาวถึงปริมาณยาที่คงเหลืออยูในทางเดินอาหารที่เวลาตางๆ หรืออัตราเร็วในการดูดซึม ในทางเภสัชกรรม จะกลาวถึงการขนสงสารในกระบวนการปลดปลอยโมเลกุลยาจากตํารับหรือระบบนําสงยา กระบวนการดูดซึมยาเขาสูกระแสเลือด การกระจายยาในรางกาย การที่ยาเขาสูเซล เปนตนซึ่งกระบวนการขนสงโมเลกุลของยาที่เกิดขึ้นในรางกาย จะถูกควบคุมดวยหลักการทางอุณหณพลศาสตรและจลนศาสตรไปพรอมกันระบบการขนสงสาร (Transport system) กระบวนการขนสงสารในทางเภสัชกรรมแบงออกไดเปน 2 แบบหลักๆ คือ การขนสงตัวถูกละลาย เปนการเคลื่อนที่ของโมเลกุลผานเยื่อกั้น (membrane) และการขนสงตัวทําละลาย เปนการเคลื่อนที่ของตัวทําละลายผานเยื่อเลือกผาน (semipermeable membrane) ดวยกระบวนการออสโมซิส (osmosis)
  • 2. การขนสงตัวถูกละลาย Passive transport เปนการขนสงสารจากบริเวณหนึ่งไปยังอีกบริเวณหนึ่ง โดยไมตองมีการใชพลังงานจากภายนอกในการเคลื่อนยายโมเลกุลของสาร มี 2 กรณี คือ กรณีที่เปนการเคลื่อนที่ของโมเลกุลแบบ Brownianmovement โดยอาศัยความแตกตางระหวางความเขมขนของสารในสองบริเวณ (concentration gradient)เรียกวา การแพร (diffusion) แตถาเปนกรณีที่โมเลกุลเคลื่อนที่ไปโดยมีของเหลวหรือกาซเปนตัวนําพาไปเรียกวา การพา (convection) แรงขับดันที่ทําใหเกิดการแพร คือ ความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient) แมวาการเคลื่อนที่ของโมเลกุลจะเปนแบบ Brownian movement แตระบบก็จะพยายามลดพลังงานอิสระของระบบลง โดยโมเลกุลจะเคลื่อนที่จากบริเวณที่มีความเขมขนสูงไปบริเวณที่มีความเขมขนต่ํากวา อุณหภูมิจะมีผลตอพลังงานจลนซึ่งมีบทบาทสําคัญตอการเคลื่อนที่ของโมเลกุล เมืออุณหภูมิเพิ่มจะทําใหโมเลกุลมี ่พลังงานจลนสงขึ้น เคลื่อนที่ไดเร็วขึ้น และเมื่อระบบถึงจุดสมดุลจะไมมีความแตกตางของความเขมขน ูการแพรจะสิ้นสุดลง การแพรของโมเลกุลที่ไมแตกตัวจะขึ้นกับความแตกตางของความเขมขน แตกรณีของโมเลกุลที่มประจุ การแพรจะขึ้นอยูกบความแตกตางทางไฟฟาดวย (electrical gradient) ตัวอยางของ ี ัการแพรที่เกี่ยวของทางเภสัชกรรม เชน การปลดปลอยยาจากระบบนําสงยาทางผิวหนัง การดูดซึมยาผานทางผิวหนังและทางเดินอาหาร การกระจายของยาในรางกาย เชน การแพรของยาผานเนื้อเยือตางๆ ่ การพา จะเกิดขึ้นโดยมีของเหลวหรือกาซเปนตัวพาโมเลกุลของตัวถูกละลาย ทําใหการพาขึ้นกับคุณสมบัติการไหลของเหลวหรือกาซดวย ตัวอยางของกระบวนการพาที่เกิดในรางกาย เชน การขนสงกาซสารอาหาร ยา ในกระแสเลือด หรือการขนสงโมเลกุลขนาดเล็กที่ละลายน้ําผานทางชองวางระหวางเซลทีมี ่น้ําแทรกอยู (paracellular mechanism) Facilitated transport บางกรณีการแพรจะเกิดขึ้นโดยโมเลกุลของตัวถูกละลายจะยึดติดกับโมเลกุลที่เปน carrier ทําใหเกิดการแพรไดดีขึ้น เชน การเกิดสารประกอบเชิงซอนของตัวถูกละลายกับ carrier จะทําใหตวถูกละลาย ัสามารถแพรผานเนื้อเยื่อตางๆไดดีกวาตัวถูกละลายแบบดั้งเดิม การขนสงสารลักษณะนี้พบทั่วไปในการขนสงโมเลกุลผานเยื่อกั้นตางๆในรางกาย เชน การขนสงวิตามิน B12 จากทางเดินอาหารเขาสูกระแสเลือดการขนสงสารแบบนี้สามารถเกิดขึ้นไดทั้งกับโมเลกุลที่มีประจุและไมมีประจุ ในกรณีของโมเลกุลยาที่มีประจุจะมีการเกิดเปนสารประกอบเชิงซอนที่เปนกลางกับโมเลกุลที่ทําหนาที่เปน carrier เมื่อโมเลกุลของสารประกอบเชิงซอนถูกดูดซึมเขาสูกระแสเลือดแลว โมเลกุลของยาจะถูกปลดปลอยออกใหเปนอิสระดวยกระบวนการแลกเปลี่ยนไอออน ตัวอยางเชนยา propanolol มีคุณสมบัติเปนดาง จะเกิดสารประกอบเชิงซอนกับ oleic acid จะเกิดการดูดซึมจากทางเดินอาหารไดดีกวายา propanolol รูปแบบดั้งเดิม Active transport โมเลกุลของสารจะเคลื่อนที่จากบริเวณที่มีความเขมขนต่ําไปบริเวณที่มีความเขมขนสูง จะตองมีการใชพลังงานจากภายนอก เชน กระบวนการที่เซลนําโมเลกุลของสารอาหารหรือโมเลกุลที่มีประจุเขาสูเซล เซลจะมี pump ที่ทําหนาที่ขนสงสารเขาเซล และนําเอา metabolite หรือโมเลกุลทีถูกสังเคราะหขึ้น ่
  • 3. ออกจากเซล ตัวอยางของระบบ pump ที่พบในรางกายคือการขนสง sodium (Na+) และ potassium (K+)เขาออกเซล หรือ proton (H+) pump ที่พบในกระเพาะอาหาร จะทําหนาที่ขนสง H+ เขาสูกระเพาะอาหารเพื่อทําหนาที่ยอยอาหาร ยาในกลุม proton pump inhibitor เชน Omeprazole จะสามารถยับยั้งกระบวนการนี้ และทําใหปริมาณกรดที่หลั่งออกมาในกระเพาะอาหารนอยลง การขนสงตัวทําละลาย เมื่อมีตัวทําละลายที่ระเหยไมไดอยูในตัวทําละลาย จะทําใหคุณสมบัติทางกายภาพบางอยางของสารละลายเปลี่ยนไปเมื่อเทียบกับตัวทําละลายบริสทธิ์ คุณสมบัติที่เปลี่ยนไปไมขึ้นกับคุณสมบัติของตัวถูก ุละลาย แตจะขึ้นอยูกับจํานวนโมเลกุลของตัวถูกละลายที่อยูในสารละลาย คุณสมบัติดังกลาวเรียกวาคุณสมบัตคอลลิเกทีฟ ไดแก ิ 1. การลดลงของความดันไอ 2. การเพิ่มขึ้นของจุดเดือด 3. การลดลงของจุดเยือกแข็ง 4. ความดันออสโมติก (osmotic pressure) Van’t Hoff พบวาความดันออสโมติก ความเขมขนของสารละลาย และอุณหภูมิ มีความสัมพันธกันคลายกับกรณีของ ideal gas π V = nRT (1) เมื่อ π = ความดันออสโมติก (atm) V = ปริมาตรของสารละลาย (ลิตร) n = จํานวนโมลของตัวถูกละลาย R = gas constant = 0.082 liter atm K-1 mol-1 T = absolute temperature (Kelvin) เมื่อแสดงในรูปของความเขมขน π = (n / V) RT = CRT (2) C = ความเขมขนของตัวถูกละลาย (mole/L) น้ําเปนตัวทําละลายที่สําคัญที่สุดในรางกายและทางเภสัชกรรม การขนสงโมเลกุลน้ําผานเยื่อกั้นจะเปนแบบ selective permeable หรือ semi-permeable คือ ยอมใหโมเลกุลของน้ําซึ่งเปนตัวทําละลายผานได แตไมยอมใหโมเลกุลของตัวถูกละลายผาน โมเลกุลน้ําจะเคลื่อนที่จาก solvent ไปยัง solution chamberเปนผลมาจากความแตกตางของความดันออสโมติกระหวางสารละลายทั้งสองขางของเยื่อเลือกผาน (semi-permeable membrane) เมื่อถึงจุดสมดุลสารละลายทั้งสองขางจะมีความดันออสโมติกเทากัน จะไมมีแรงผลักดันใหโมเลกุลของตัวถูกละลายเคลื่อนที่อีก (รูปที่ 1) ปรากฏการณนี้เรียกวาออสโมซิส (osmosis)
  • 4. รูปที่ 1 กระบวนการออสโมซิส การแพรผานเยื่อกั้น (Diffusion through a membrane)เยื่อกั้น (membrane) เยื่อกั้น (membrane) หมายถึง สิ่งกีดขวางทางกายภาพที่แยกพื้นที่ 2 บริเวณหรือมากกวานั้นออกจากกัน อาจจะเปนเยื่อกั้นตามธรรมชาติที่พบในรางกาย หรือแบบสังเคราะหก็ได ตัวอยางของเยื่อกั้นที่พบในรางกาย เชน ผิวหนังทําหนาที่เกี่ยวกับการดูดซึมยาผานทางผิวหนัง, เยื่อเมือก (mucosal membrane)ในทางเดินอาหาร ที่ทําหนาที่เกี่ยวกับการดูดซึมสารอาหารและยา, blood brain barrier ทําหนาที่เกี่ยวกับการขนสงยาเขาสูระบบประสาทสวนกลาง เปนตน เยื้อกั้นที่เปนสารสังเคราะหสวนมากจะเปนสารกลุมโพลิเมอร สามารถสังเคราะหใหมีคุณสมบัติตางๆตามที่ตองการได ถูกนํามาใชในระบบนําสงยาที่ควบคุมการปลดปลอยได (controlled drug delivery)หรือยาที่ออกฤทธิ์นาน (sustained drug delivery) เชนการใช silicone rubber ควบคุมอัตราเร็วในการปลดปลอยยาจากระบบนําสงยาทางผิวหนัง (transdermal patch)Fick’s law of diffusion ปริมาณสาร (M; g หรือ mol) ที่แพรผานพื้นที่ (S; cm2) ในชวงเวลาหนึ่ง (t; sec) เรียกวา flux (J) dM J = (3) SdtFlux แปรผันกับความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient) dC J α (4) dxเมื่อ dC/dx คือ ความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient) dC J = −D (5) dxD คือ diffusion coefficient หรือ diffusibility (cm2/s) เปนคาที่บอกวาความสามารถของโมเลกุลวาจะแพรผานไดเร็วหรือชา เครื่องหมายลบแสดงใหเห็นวาความเขมขนจะลดลงเมื่อระยะทางของการแพรเพิ่มขึ้นแตคา flux จะเปนคาบวกเสมอ
  • 5. เมื่อรวมสมการ 3 และ 5 เขาดวยกัน dM dC = − DS (6) dt dxความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient; dC/dx) เขียนใหอยูในรูปแบบที่งาย = (C2 − C1 )/h dC (7) dx C1 = ความเขมขนในเยื่อกั้นดานที่ติดกับ donor compartment C2 = ความเขมขนในเยื่อกั้นดานที่ติดกับ receptor compartmentรูปที่ 2 ความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient) ของตัวถูกละลายที่แพรผานเยื่อกั้น เมื่อนําสมการ 7 ไปแทนใน 6 เพราะฉะนั้นอัตราเร็วของการขนสงสาร (dM/dt) dM ⎛ DS ⎞ =⎜ ⎟ (C2 − C1 ) (8) dt ⎝ h ⎠คาความเขมขน C1 และ C2 ไมสามารถวัดได เนื่องจากเปนความเขมขนของสารที่อยูภายในเยื่อกั้น แตเนื่องจากความเขมขน C1 และ C2 ที่อยูภายในเยื่อกั้นจะมีความสัมพันธกับความเขมขนของสารละลายในdonor compartment (Cd) และ receptor compartment (Cr) โดยมีคาสัมประสิทธิ์การแบงภาค, K (partitioncoefficient) มาเกี่ยวของ K = C1 / Cd และ K = C2 / Cr (9)เพราะฉะนั้น C1 = KCd และ C2 = KCr (10)แทนคา C1 และ C2 ในสมการ 8 จะสามารถทราบอัตราการแพรของสารผานเยื่อกั้น dM ⎛ DSK ⎞ =⎜ ⎟ (Cd − Cr ) (11) dt ⎝ h ⎠อัตราการแพรของสารจะขึ้นอยูกับความแตกตางของความเขมขน (Cd - Cr) เมื่อตัวแปรอื่นๆในระบบเปน คาคงที่
  • 6. Sink condition ในทางเภสัชกรรม ความเขมขนของยาใน receptor compartment (Cr) จะมีคานอยมากเมื่อเทียบกับ donor compartment (Cd) เชน เมื่อใชระบบนําสงยาทางผิวหนังแปะที่ผิวหนัง ความเขมขนของยาดานที่ติดกับผิวหนังจะนอยมากเมื่อเทียบกับความเขมขนของยาในแผนแปะ เนื่องจากยาที่ถูกดูดซึมผานผิวหนังจะถูกกระแสเลือดพาไปยังอวัยวะเปาหมาย พรอมกับถูกกําจัดจากรางกาย เมื่อความเขมขน Cr ใกลเคียงกับศูนย จะเรียกสภาวะนี้วา sink condition สภาวะนี้จะเกิดเมื่ออัตราการกําจัดยาออกมากกวาอัตราการแพรของยาเขาสูรางกาย ในสภาวะ sink condition จะถือวาคา Cr ใกลเคียงกับศูนย จึงตัด Cr ออกจากสมการ 11 dM ⎛ DSK ⎞ =⎜ ⎟ Cd (12) dt ⎝ h ⎠ หรือ dM = PSC d (13) dt เมื่อกําหนดให P = DK/h เปนคาคงที่ คือคา permeability coefficient (cm/s) เขียนสมการไดเปน dM = PSC d dt (14) อินทิเกรตสมการ 14 จาก 0 ถึง infinity จะไดสมการสําหรับคํานวณปริมาณสารที่ผานเยื่อกั้นที่เวลาตางๆ M = PSC d t (15) กราฟแสดงความสัมพันธระหวางปริมาณสารที่ผานเยื่อกั้นกับเวลาจะเปนเสนตรง (รูปที่ 3) โดยความชันของกราฟจะเทากับ PSCd กระบวนการขนสงสารแบบนี้เรียกวา zero-order process หมายความวาอัตราเร็วที่สารผานเยื่อกั้นจะเปนคาคงที่เสมอ ซึ่งจะเกิดขึ้นเมื่อความเขมขน Cd ไมมีการเปลี่ยนแปลง การที่จะทําให Cd เปนคาคงที่ไดนั้นทําไดโดยการเติมสารปริมาณที่มากเกินคาการละลายของสารนั้นใน donordepartment ตัวอยางของการนําเอาหลักการของการขนสงสารแบบนี้ไปใชในทางเภสัชกรรม คือ ระบบนําสงยาทางผิวหนัง (Transdermal patch) ที่จะใสตัวยาในรูปแบบสารแขวนตะกอนในสวนกักเก็บยา(drug reservoir) ทําใหความเขมขนของยาที่ละลายอยูมีคาคอนขางคงที่รูปที่ 3 ความสัมพันธระหวางปริมาณที่ผานเยื่อกั้นกับเวลา เมื่อเปนการขนสงแบบ zero-order process
  • 7. Lag time และ Burst effect การปลดปลอยยาจากระบบนําสงยาที่ควบคุมอัตราเร็วในการปลดปลอยได (controlled-releasesystem) เชน Transdermal patch จะไมเปนแบบ zero-order process อยางสมบูรณแบบ เนื่องจากในชวงเริ่มตนของการปลดปลอยยาตองใชเวลาเพื่อใหตวยาอิ่มตัวในเยื่อกั้นกอน (lag time effect) หรือบางกรณียา ัจะปลดปลอยอยางรวดเร็วในชวงแรกเนืองจากมียาอิ่มตัวในเยื่อกั้นแลว (burst effect) ่ Lag time effect พบในระบบยาที่แปะที่ผิวหนังหรือเยือบุตําแหนงตางๆของรางกาย ยาที่ปลอย ่ออกจากระบบนําสงยาจะตองอิ่มตัวในเยื่อกันที่ควบคุมการปลดปลอยยาจากระบบ และเนื้อเยื่อบริเวณนั้น ้กอน แลวยาจึงจะเขากระแสเลือด ซึ่งคา lag time (tL) จะขึ้นกับความหนาของเยื่อกั้น และคา diffusioncoefficient ของยา h2 tL = (16) 6Dคา h คือความหนาของเยื่อกั้น (cm) และ D คือ diffusion coefficient (cm2/s) เมื่อนําคา lag time ไปแทนคาในสมการ 15 M = PSC d (t - t L ) (17) Burst effect พบในระบบนําสงยาที่เก็บไวเปนระยะเวลานาน ทําใหมีตัวยาไปละลายจนอิ่มตัวอยูในเยื่อกั้นที่ทําหนาที่ควบคุมการปลดปลอยยา ระยะเวลา burst effect (tB) จะขึ้นกับความหนาของเยื่อกั้นและคา diffusion coefficient ของยา h2 tB = (18) 3Dเมื่อนําคา burst effect ไปแทนคาในสมการ 15 M = PSC d (t + t B ) (19)รูปที่ 4 การปลดปลอยยาแบบ zero-order ที่เกิด lag-time และ burst effect
  • 8. ความสําคัญของการแพรการปลดปลอยยาโดยการแพร การแพรเปนกลไกการปลดปลอยที่สําคัญในระบบนําสงยาหลายชนิด การปลดปลอยยาดวยการแพรจะถูกควบคุมโดยเยื่อกันที่ควบคุมอัตราเร็วในการปลดปลอย (rate-controlling membrane) การปลดปลอยยาดวยกลไกนี้แบงไดเปน 2 ระบบ คือ reservoir system และ matrix system Reservoir system ระบบนี้ตัวยาจะมีอยูเปนแกนกลาง และหุมดวยโพลิเมอรชนิดที่ไมละลายน้ําที่ทําหนาที่ควบคุมการปลดปลอยยา การปลดปลอยยาจะเปนแบบ zero-order ตาม Fick’s law ระบบนี้มีขอดีคืออัตราเร็วในการปลดปลอยยาจะคงที่ และสามารถควบคุมใหมอตราเร็วในการปลดปลอยตามตองการดวยการปรับ ีัคุณสมบัติของโพลิเมอรที่นํามาหุม แตเนื่องจากระบบนี้จะมีการบรรจุยาไวเปนจํานวนมาก จึงอาจทําใหเกิดอันตรายไดถาโพลิเมอรที่ควบคุมการปลดปลอยเกิดการฉีกขาด ยาปริมาณมากจะถูกปลดปลอยออกมาเปนจํานวนมากในระยะเวลาสั้นๆ เรียกวาปรากฏการณนี้วา dose dumping ทําใหผูปวยไดรับพิษจากการที่ไดรับยาเกินขนาดรูปที่ 5 การปลดปลอยยาดวยการแพรจาก reservoir system Matrix system ระบบนี้ตัวยาจะกระจายตัวอยูในโครงสราง matrix ที่อาจจะเปนโพลิเมอรที่ไมละลายน้ําหรือสาร จําพวกไข (wax) ก็ได การแพรของยาจาก matrix system จะชากวา reservoir system เนื่องจากในชวงแรกของการปลดปลอยยา ยาที่อยูบริเวณผิวจะแพรออกมากอน หลังจากนั้นยาที่อยูบริเวณแกนกลางถึงจะแพร ออกมา ทําใหมีระยะทางที่ยาจะตองแพรผาน matrix ยาวขึ้นเรื่อยๆ การปลดปลอยยาจะขึ้นกับแปรผันตามรากที่สองของเวลา ตามสมการของ Higuchi M = [Cs D m (2C0 − Cs )t ] (20) 1/2เมื่อ CS = คาการละลายของยาใน matrix C0 = ความเขมขนของยาที่มีใน matrix Dm = Diffusion coefficient ของยาใน matrixในกรณีที่ matrix มีลักษณะเปนรูพรุน จะตองเพิ่มตัวแปร porosity (σ) และ tortuosity (ε) ในสมการ 20 1/2 ⎡ ⎛σ ⎞ ⎤ M = ⎢Ca Ds ⎜ ⎟(2C0 − σ Ca )t ⎥ (21) ⎣ ⎝ε ⎠ ⎦
  • 9. เมื่อ DS = Diffusion coefficient ของยาใน release medium Ca = คาการละลายของยาใน release mediumสมการที่ 20 และ 21 สามารถเขียนใหสั้นลง M = kt1/2เมื่อ k คือคาคงที่ตางๆจากสมการที่ 20 และ 21รูปที่ 6 การปลดปลอยยาดวยการแพรจาก matrix systemตารางที่ 1 ตัวอยางของระบบนําสงยาดวยการแพรจาก reservoir system Route of Product Active ingredient Therapeutic indication administrationOral Nico-400 Niacin Hyperlipidemia Nitro-BID Nitroglycerine Angina Cerespan Papaverine Smoot muscle relaxant Measurin Aspirin Analgesic, AntipyreticTransdermal Catapress-TTS Clonidine Hypertension Duragesic Fentanyl Chronic pain Estraderm Estradiol Post-menopause symptom Nicoderm CQ Nicotine Smoking cessation Tranderm-Scop Scopolamine Motion sickness Transder-Nitro Nitroglycerine AnginaOphthalmic Ocusert Pilocarpine GlaucomaUterine cavity implant Pregestasert Progesterone Contraception Norplant Levonorgestrel Contraception
  • 10. ตารางที่ 2 ตัวอยางของระบบนําสงยาดวยการแพรจาก matrix system Route of Product Active ingredient Therapeutic indication administrationOral Deoxyn-Gradumate Methamphetamine Hyperactivity disorder Fero-Gradumate Ferrous sulfate Iron supplement Procan SR Procainamide Arrhythmia Choledyl SA Oxytriptaline BronchodilatorTransdermal Nitrodur Nitroglycerine Anginaการดูดซึมและกระจายยาในรางกาย การดูดซึมยาจากทางเดินอาหารและบริเวณอืนๆของรางกายเกิดดวยกระบวนการแพร เมื่อยาเขา ่ไปอยูในทางเดินอาหารจะตองละลายเปนสารละลายกอนที่จะถูกดูดซึม โมเลกุลของยาจะแพรจากบริเวณที่มีความเขมขนสูงไปยังบริเวณที่มีความเขมขนต่ํากวา การดูดซึมยาจากทางเดินอาหารจะถูกควบคุมดวยปจจัยหลายอยาง เชน ความเขมขนของยา ขนาดโมเลกุลของยา สัมประสิทธิ์การแบงภาค การแตกตัวของยา พื้นที่ผิวและการหมุนเวียนเลือดบริเวณที่เกิดการดูดซึม ในกรณีของยาที่ละลายน้ําไดดี ความเขมขนของยาในทางเดินอาหารจะขึ้นกับขนาดของยาที่รับประทานเขาไป แตถาเปนยาที่ละลายน้ําไดนอย ยาจะละลายไดชาในทางเดินอาหาร เพราะฉะนั้นในยากลุมนี้อัตราเร็วในการละลายจะเปนตัวกําหนดอัตราเร็วในการดูดซึม ระบบนําสงยาที่ควบคุมการปลดปลอยถูกออกแบบมาเพื่อใหปลดปลอยยาอยางชาๆ เพราะฉะนั้นอัตราเร็วในการดูดซึมยาจะขึ้นกับปริมาณยาที่มีอยูที่บริเวณที่เกิดการดูดซึม ในกรณีนี้อัตราการปลดปลอยยาจากระบบนําสงจะเปนตัวกําหนดอัตราเร็วในการดูดซึม น้ําหนักโมเลกุลหรือขนาดของโมเลกุลมีผลตอการดูดซึมยา สารที่มีน้ําหนักโมเลกุลสูงมาก เชนโพลิเมอร จะไมถูกดูดซึมในทางเดินอาหาร สัมประสิทธิ์การแบงภาค เปนคาที่บอกถึงความไมชอบน้ําของโมเลกุล บอกถึงความสามารถในการแพรผานผนังเซลได ยาสวนมากจะมีคานี้ประมาณ 10-100 ซึ่งมีความเหมาะสมสําหรับเกิดการดูดซึมจากทางเดินอาหาร การดูดซึมยาเกิดขึ้นมากในลําไสเล็กสวน duodenum และ jejunum ในลําไสเล็กจะมี microvilliทําใหมีพ้นที่ผิวที่สามารถเกิดการดูดซึมเปนจํานวนมาก การดูดซึมยาจาก lumen ผานเขาสู epithelial cell ืเกิดไดทั้งแบบ paracellular และ trancellular โดยที่แบบ paracellular โมเลกุลของยาที่ละลายจะเคลื่อนที่ไปตามชองวางระหวางเซลที่มน้ําอยูภายในดวยกระบวนการพา (convention) สวนแบบ trancellular ยาจะ ีเคลื่อนที่ผานผนังเซลโดยการกระบวนแพร (diffusion) นอกจากนี้การไหลเวียนของเลือดก็มีบทบาทสําคัญ ตอการขนสงยา เมื่อยาถูกขนสงมาจนถึงระบบไหลเวียนเลือดกระบวนการแพรจะลดความสําคัญลง ทั้งนี้เนื่องจากในกระแสเลือดยาจะถูกขนสงดวยกระบวนการพา หลังจากโมเลกุลของยาเขาสูกระแสเลือดแลว
  • 11. จะถูกขนสงไปที่ตับผานทางเสนเลือด hepatic portal vein ยาบางสวนจะถูกตับเปลี่ยนแปลงกอนจะถูกกําจัดออกจากรางกาย กระบวนการนี้เรียกวา first pass metabolism ยาบางกลุมเชน corticosteroid จะถูกกําจัดดวยกระบวนการนี้สูงถึง 50-60% ของปริมาณยาที่ดูดซึมเขาไปรูปที่ 7 ชองทางการดูดซึมสารแบบ paracellular และ transcellular ปจจัยที่มีผลตอการดูดซึมยาจากบริเวณอื่นของรางกาย เชน ปอด ผิวหนัง เยื่อเมือกตางๆ จะคลายคลึงกับการดูดซึมยาเมื่อรับประทาน การดูดซึมยาทางปอด จะเกิดขึ้นไดมากบริเวณถุงลมปอด (alveolar) เนื่องจากมีพื้นที่ผิวมากและมีเลือดมาหลอเลี้ยงมาก ปจจุบันมีการศึกษาวิจัยเพื่อพัฒนาเทคนิคการนําสงยาที่มีโครงสรางโมเลกุลขนาดใหญ ที่ใชรักษาโรคเรื้อรัง เชน insulin ในผูปวยเบาหวาน ทําใหสามารถใหยากับผูปวยไดโดยไมตองใช การฉีด เยื่อเมือก (mucosal membrane) ที่บริเวณตางๆ เชน ตา โพรงจมูก ชองปาก ชองคลอด เปนบริเวณที่ยาสามารถเกิดการดูดซึมได ซึ่งการดูดซึมยาจากชองทางเหลานี้มีขอดีคือจะไมเกิด first pass metabolism ผิวหนังเปนอีกบริเวณหนึ่งที่สามารถเกิดการดูดซึมยาเขาสูรางกายได การดูดซึมยาทางผิวหนังยา จะตองผานผิวหนังชั้น stratum corneum ซึ่งเปนชั้นที่ประกอบดวยเซลที่ตายแลวเปนสวนหลัก มีคุณสมบัติไมชอบน้ํา เมื่อยาสามารถแพรผานชั้น stratum corneum ก็จะเขาสูชั้น epidermis, dermis แลวเขาสูระบบไหลเวียนเลือดได ไดมีการพัฒนาระบบนําสงยาทางผิวหนังขึ้นมากมาย เชน nitroglycerin, nicotine,estradiol เปนตน และไดมีการศึกษาวิจัยที่จะนําสงยาที่มีโมเลกุลขนาดใหญผานทางผิวหนัง เชน โปรตีนโดยการใชสารเพิ่มการดูดซึม การใชกระแสไฟฟาแรงดันต่ําเพื่อนําสงสารที่มีประจุ (iontophoresis) การใชคลื่น ultra sound เปนตน เนื่องจากยาสวนมากจะมีคุณสมบัติเปน weak electrolyte เพราะฉะนั้นปจจัยที่สําคัญในการควบคุมการดูดซึมยาจากทางเดินอาหารหรือบริเวณอื่นๆคือคา pH ในบริเวณดังกลาว และคาคงที่การแตกตัวของยานั้นๆ (dissociation constant; Ka หรือ Kb) ทฤษฎี pH partition hypothesis อธิบายไววาเยื่อกัน ้ตางๆที่อยูในรางกายจะมีคุณสมบัติ hydrophobic ยาที่จะผานไดตองอยูในรูปที่ไมแตกตัว เพราะฉะนั้น
  • 12. ขอมูลเกี่ยวกับคา pH ของบริเวณที่จะจะถูกดูดซึมและคา Ka หรือ Kb ของตัวยาสามารถใชทํานายการดูดซึมยาได จากสมการ Handerson-Hasselbalch ของกรดออน เชน aspirin, penicillin pH = pKa + log [ionized]/[unionized]หรือ % ionized = 100/[1 + antilog(pKa – pH)และ % unionized = 100 - % ionized กรณีของดางออน เชน codeine, pilocarpine pH = pKa + log [unionized]/[ionized]เมื่อ pKa = pKw – pKb หรือ 14 – pKbหรือ % ionized = 100/[1 + antilog(pH - pKa)และ % unionized = 100 - % ionized Morphine เปนดางออน มีคา pKb = 7.4 x 10-7 ถาเลือดมี pH = 7.4 จะมีตัวยาที่อยูในรูปที่แตกตัวและไมแตกตัวเทาใด pKb = – log Kb = – log 7.4 x 10-7 = 6.13 pKa = 14 – pKb pKa = 14 – 6.13 = 7.87 % ionized = 100/[1 + antilog(pH - pKa) = 100/[1 + antilog(7.4 – 7.87) = 74.7% % unionized = 25.3%ตารางที่ 3 ปริมาณ Aspirin (pKa = 3.5) ที่แตกตัวและไมแตกตัวที่ pH ตางๆ pH % ionized % unionized 1.2 0.50 99.5 2.0 3.10 96.9 3.5 50.0 50.0 5.0 96.9 3.10 6.5 99.9 0.10 7.4 99.98 0.02 จาก %unionized ของยาที่เปนกรดออนหรือดางออนที่ pH ตางๆ จะสามารถทํานายการดูดซึมยาที่จะเกิดในทางเดินอาหารได ในกระเพาะอาหารตอนที่ทองวางจะมี pH 1.2-2.0 ในขณะที่มีอาหาร pH จะเพิ่มเปน 3-4 สวนที่ลําไสเล็กสวนตนและกลางจะมี pH ประมาณ 6.5
  • 13. จากขอมูลในตารางที่ 3 ทํานายไดวา aspirin จะถูกดูดซึมที่กระเพาะอาหารไดดีกวาที่ลําไสเล็ก แตเนื่องจากที่กระเพาะอาหารมีพื้นที่ผิวนอยกวาที่ลําไสเล็ก เพราะฉะนั้นถึงแมวาที่ลําไสเล็กจะมียาที่อยูในรูปที่ไมแตกตัวนอย แตก็สามารถดูดซึมยาได แตเมื่อยาถูกดูดซึมเขาสูกระแสเลือดแลวยาจะแตกตัวเกือบทั้งหมด การแตกตัวของยานอกจากจะมีผลตอการดูดซึมแลว ยังมีผลตอการไปถึงอวัยวะเปาหมายดวยเชน ผูปวยโรค Parkinson มีสาเหตุมาจากความผิดปรกติของการหลั่งสาร dopamine ที่สมอง การรักษาทําไดโดยการใหสาร dopamine ทดแทน แต dopamine มีคุณสมบัติเปนดางออน มีคา pKa 10.6 เพราะฉะนั้นเมื่อ dopamine อยูในกระแสเลือดจะอยูในรูปแตกตัวเกือบทั้งหมด ทําให dopamine ไมสามารถผาน bloodbrain barrier เขาไปออกฤทธิ์ในสมองได จึงไดมีการคิดคนยา levodopa ซึ่งเปนสารตั้งตน (precursor) ของdopamine โดยที่ยา levodopa เมื่ออยูในกระแสเลือดจะอยูในรูปไมแตกตัว จึงผาน blood brain barrier เขาสูสมองได และเมื่ออยูในสมอง levodopa จะถูกเอนไซมที่มีอยูในสมองเปลี่ยนใหเปน dopamine ที่สามารถออกฤทธิ์รักษาโรคได ตัวยาที่มีลักษณะเดียวกับ levodopa จะมีชื่อเรียกวา prodrug ในกรณีของผูปวยไดรับยา phenobarbital เกินขนาด เมื่อยาตัวนี้ผาน blood brain barrier เขาสูสมองเปนจํานวนมากจะทําใหเกิดพิษตอระบบประสาทสวนกลาง ทําการรักษาโดยฉีดสารละลาย sodiumbicarbonate เขาสูกระแสเลือด ความเปนดางที่เกิดจาก sodium bicarbonate จะทําใหยา phenobarbital ที่มีคุณสมบัติเปนกรดออนเกิดการแตกตัว จึงไมสามารถผาน blood brain barrier เขาสูสมองได ยาที่ละลายอยูในเลือดจะถูกขับออกทางปสสาวะตอไป ความสําคัญของกระบวนการออสโมซิสการปลดปลอยยาดวยกระบวนการออสโมซิส จากหลักการของการขนสงตัวทําละลายผานเยื่อเลือกผาน ซึ่งเปนผลมาจากความแตกตางกันของความดันออสโมติก ไดมีการพัฒนาระบบนําสงยาที่มีอัตราเร็วในการปลดปลอยยาคงที่ (zero-orderrelease) โดยเม็ดยาจะมีแกนกลางที่ประกอบดวยตัวยาและสารที่ทําใหเกิดแรงดันออสโมติก (osmoticagent) เชน sodium chloride, polyethylene oxide แกนกลางจะถูกหุมไวดวยเยื่อเลือกผานที่ยอมใหโมเลกุล ของน้ําผาน แตไมยอมใหโมเลกุลของตัวถูกละลายผาน และดานบนของเม็ดยาจะถูกเจาะใหเปนรูปขนาดเล็กดวยแสงเลเซอร (รูปที่ 8)รูปที่ 8 Oral Osmotic System (OROS)
  • 14. เมื่อเม็ดยาอยูในทางเดินอาหาร น้ําจากทางเดินอาหารจะแพรผานเยื่อกั้นเขาสูแกนกลางของเม็ดยาน้ําจะละลายตัวยาและสารที่ทําใหเกิดแรงดันออสโมติก ทําใหเกิดแรงดันออสโมติกในสารละลายที่อยูในเม็ดยา แรงดันที่เกิดขึ้นจะดันใหสารละลายยาปลดปลอยออกมาทางรูเล็กๆที่เจาะไวดวยอัตราเร็วคงที่ เนื่องจากความดันออสโมติกภายในเม็ดยามีคาคงที่ เพราะที่แกนกลางจะบรรจุสารที่ทําใหเกิดแรงดันออสโมติกในปริมาณที่มากเกินพอ ทําใหสารละลายมีความเขมขนคงที่เสมอ ระบบนําสงยาแบบ OROS มีขอดีหลายประการ เนื่องจากการปลดปลอยยาถูกควบคุมดวยแรงดันออสโมติก เพราะฉะนั้นจะสามารถควบคุมอัตราเร็วในการปลดปลอยยาไดโดยการเลือกใชสารที่ทําใหเกิดแรงดันออสโมติกเพื่อใหเกิดความดันตามที่ตองการ ระบบนําสงยาชนิดนี้จะสามารถนําสงยาชนิดตางๆกันโดยไมมีจํากัดเรื่องขนาดโมเลกุล อัตราการปลดปลอยจะไมถูกรบกวนดวยสภาวะความเปนกรดดางหรือความเขมขนของไอออนอื่นๆทีมีในทางเดินอาหาร ่ นอกจากระบบ OROS แลวยังไดมีการสรางระบบนําสงยาแบบ implantable mini pump (Alzet)ที่สามารถบรรจุสารละลายของยาไวภายใน ใชงานโดยการฝงไวที่ใตผวหนังหรือในชองทอง ิรูปที่ 9 Implantable mini pump (Alzet)ตารางที่ 4 ตัวอยางของระบบนําสงยาที่ใชหลักการของแรงดันออสโมติก Product Active ingredient Therapeutic indicationConcentra Methylphenidate Attention deficiencyDitropan XL Oxybutyin Overactive bladderGlucotrol XL Glipizide Diabetes mellitusProcardia XL Nifedipine Angina, HypertensionVolmax Albuterol Bronchospasm