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Protocolo de actuacion en las mucopolisacaridosis
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Protocolo de actuacion en las mucopolisacaridosis

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  • 1. PROTOCOLO DE ACTUACIÓN EN LAS MUCOPOLISACARIDOSIS A González-Meneses López, A Barcia Ramírez, JL Díaz Rodríguez González-Meneses López A, Barcia Ramírez A, Díaz Rodríguez JL. Protocolo de actuación en las mucopolisacaridosis. Protoc diagn ter pediatr. 2010;1:24-36.INTRODUCCIÓN El objetivo de este protocolo de actuación es ayudar al diagnóstico, tratamiento y segui-Las mucopolisacaridosis (MPS) son errores in- miento adecuado de estas enfermedades apo-natos del metabolismo secundarios a defec- yándonos en las nuevas herramientas tera-tos enzimáticos que producen un acúmulo li- péuticas, pero dentro de un enfoque multidis-sosomal de diversos tipos de glucosamino- ciplinar y multisistémico de las mismas, yaglucanos (GAG) provocando consecuente- que, de otro modo, no se puede dar una res-mente síntomas progresivos en todos los ór- puesta integral a una enfermedad global.ganos y sistemas. Son por tanto enfermeda-des multisistémicas que requieren un enfo-que multidisciplinar para su tratamiento y CLASIFICACIÓNmanejo adecuado. En los últimos años se hanproducido avances muy importantes en el Las MPS podemos clasificarlas según la enzi-tratamiento de estas enfermedades con la ma alterada y, dentro de cada tipo, en diversasaparición de tratamientos enzimáticos susti- manifestaciones clínicas. En la siguiente tablatutivos, inhibidores de sustrato y mejoras en podemos ver la clasificación de estas enferme-la supervivencia de los trasplantes de médula dades.ósea. Además, en el horizonte cercano se es-tán perfeccionando estos mismos tratamien-tos ayudados con detecciones muy precoces CLÍNICAen la prueba del talón, diagnósticos genéti-cos preimplantatorios, fármacos capaces de Mucopolisacaridosis tipo I (OMIN 252800)saltarse los codones de parada prematura, y La MPS I es la mucopolisacaridosis causadaotros que impiden que una enzima defectuo- por el déficit de la enzima a-1-iduronidasa, losa, pero aún con capacidad residual de actua- que provoca un acúmulo heparán y dermatánción se degrade (fármacos chaperones). To- sulfato.das estas novedades suponen una gran espe-ranza para los afectados por estas enferme- Es una enfermedad autonómica recesiva, y eldades y sus familias y un reto para los profe- gen responsable está localizado en el locussionales encargados del diagnóstico, trata- 4p16.3. Las mutaciones más frecuentementemiento y seguimiento de los mismos. encontradas en estos pacientes son W402X y 24 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  • 2. Protocolos • Protocolo de actuación en las mucopolisacaridosisQ70X, que provocan un déficit total de activi- los 3 y 8 años. Esperanza de vida de entre 20dad enzimática. La prevalencia varía según las y 30 años.distintas áreas geográficas, de 1:111000 a1:84000 nacidos vivos. En la MPS I las manifestaciones de la enferme- dad son multisistémicas, progresivas y hetero-Es una enfermedad progresiva y potencial- géneas, con distintos órganos involucradosmente mortal. Muestra un espectro muy di- con diferente nivel de gravedad.verso de síntomas que afectan a numerososórganos y aparatos. • Aspecto general:Dependiendo del grado de déficit de actividad – Rasgos faciales toscos: nariz aplastada,enzimática, podemos encontrar distintas ma- labios engrosados, macroglosia, altera-nifestaciones clínicas, clasificándose según su ción en la forma de los dientes, orejasgravedad en: de implantación baja, con lóbulos pro- minentes.a) Síndrome de Hurler: forma más grave de la enfermedad, de progresión rápida. – Macrocefalia con frente prominente. Diagnóstico antes de los 2 años de edad y una esperanza de vida menor a 20 años – Hipertricosis de la cara y del cuerpo. sin tratamiento. Pelo estropajoso.b) Síndrome de Scheie: forma más atenuada – Engrosamiento de la piel. de la enfermedad, de progresión más lenta. Diagnóstico a partir de los 10 años de edad – Cuello corto. con una esperanza de vida de 35 a 40 años. • Manifestaciones del sistema nervioso cen-c) Síndrome Hurler-Scheie: formas interme- tral (SNC) y sistema nervioso periférico dias de la enfermedad. Diagnóstico entre (SNP):TIPO EPÓNIMO ENZYMA DEFICIENTE GAG AFECTADO LOCUS CROMOSÓMICO IH Hurler Dermatán y heparánMPS I IS Scheie a-1-iduronidasa 4p16.3 sulfato IH/S Hurler-ScheieMPS II Hunter Iduronato sulfatase Dermatán y heparán sulfato Xq28 A Heparan N-sulfatas 17q25.3 B a-N-Acetila-glucosaminidasa 17q21MPS III SanFilippo Heparan sulfato C a-glucosaminida acetiltransferasa 8p11.1 D N-Acetilglucosamina 6-sulfatasa 12q14 Galactosa Keratan sulfato, condroitinMPS IV A 16q24.3 Morquio 6-sulfatasa 6-sulfato B a-Galactosidasa Keratan sulfato 3p21.33MPS VI Maroteaux-Lamy Arylsulfatasa B Dermatan sulfato 5q13-q14 Dermatan y heparan sulfato,MPS VII Sly a-Glucuronidasa 7q21.11 condroitin 4 y 6 sulfatoMPS IX a-Hialuronidasa Ác. Hialurónico 3p21.2 – p21.3 25 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  • 3. Protocolos • Protocolo de actuación en las mucopolisacaridosis – Trastornos del aprendizaje. • Manifestaciones del aparato respiratorio: – Retraso mental. – Síndrome restrictivo y obstructivo. – Hidrocefalia comunicante. – Disnea. – Compresión de la médula espinal. – Infecciones de las vías respiratorias re- currentes. – Síndrome del túnel carpiano/mano en garra. – Insuficiencia respiratoria.• Manifestaciones oftalmológicas: – Hipertensión pulmonar, Cor pulmo- nale. – Opacidad corneal. • Manifestaciones del aparato cardiovascu- – Disminución de agudeza visual. lar: – Ceguera. – Displasia valvular/insuficiencia aórtica y mitral. – Glaucoma. – Obstrucción de las arterias coronarias. – Fotosensibilidad. – Arritmias.• Manifestaciones otorrinolargológicas (ORL): – Hipertrofia ventricular izquierda. – Rinorrea. – Miocardiopatía/insuficiencia cardíaca. – Otitis media e infecciones respiratorias • Manifestaciones del aparato digestivo: recurrentes. – Hepatosplenomegalia. – Pérdida de audición. – Hernia umbilical e inguinal recurrentes. – Respiración ruidosa. – Diarrea/estreñimiento. – Obstrucción de las vías aéreas supe- riores. • Manifestaciones osteoarticulares: – Apnea/hipopnea durante el sueño. – Rigidez articular. – Astenia y somnolencia diurna. – Contracturas articulares. 26 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  • 4. Protocolos • Protocolo de actuación en las mucopolisacaridosis – Disóstosis múltiple. cesivo ligado al cromosoma X. El gen de la I2S se localiza en Xq28 y se han descrito más de – Displasia de cadera. 300 mutaciones1. Aunque no cabría esperar el padecimiento de la enfermedad en el sexo fe- – Genu valgo. menino, hay descritos unos pocos casos de síndrome de Hunter en niñas2. – Cifosis lumbar. Su incidencia está estimada en 1,3 casos por – Baja estatura. cada 100.000 recién nacidos varones vivos3. – Atrapamiento de los nervios. Es una enfermedad multiorgánica y multisis- témica con una variabilidad clínica interindi- – Mano en garra. vidual considerable entre formas severas y formas más atenuadas (Tabla 2). En la actua- – Limitación de la movilidad y de la capa- lidad se considera la existencia de un espec- cidad de deambulación. tro clínico entre fenotipos graves y atenua- dos, siendo la afectación del sistema nervio-Mucopolisacaridosis tipo II o síndrome so central preponderante para clasificar a losde Hunter (OMIM 309900). diferentes individuos4. Al nacimiento la apa-Está causada por la deficiencia de la enzima li- riencia puede ser normal. Las característicassosomal, Iduronato 2 Sulfatasa (I2S). Esta enzi- faciales son muy similares a las de otrasma es el primer paso en el metabolismo de los MPS, facies tosca, macrocefalia con frenteGAG, heparan sulfato y dermatan sulfato. El prominente, naríz ancha, orejas de implan-fenotipo clínico va a estar caracterizado por el tación baja, labios gruesos y macroglosiadepósito de estos GAG en los diferentes teji- que puede protuir. Estos rasgos comienzan ados y órganos. ser evidentes entre los 18 y 24 meses de edad en formas graves 3. En estos casos laEs la única MPS con un patrón de herencia re- muerte ocurre en la primera o segunda déca-Tabla 2. Manifestaciones de MPS I según severidad de la enfermedad. Manifestación clínica Hurler Formas intermedias Scheie Retraso mental +++++ - Hidrocefalia comunicante +++ +/- - Compresión de médula espinal +++ +++ ++ Pérdida de audición +++ ++ +/- Opacidad corneal +++ +++ +++ Rigidez articular +++++ ++++ +++ Patología obstructiva de vías aéreas +++++ +++ ++ Patología cardíaca +++++ ++++ +++ Síndrome del túnel carpiano +++++ ++++ +++ Disóstosis múltiple +++++ +++ +/- Hernia umbilical o inguinal ++++ +++ +++ Rasgos faciales toscos +++++ +++ +/- 27 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  • 5. Protocolos • Protocolo de actuación en las mucopolisacaridosisda de la vida, habitualmente a causa de en- (déficit de a-N-Acetilglucosamina 6-sulfatasa)fermedad respiratoria obstructiva o fallo car- también va a ocurrir una alteración en el me-díaco asociado al deterioro de las funciones tabolismo del keratan sulfato.neurológicas. En las formas más atenuadaslos signos y síntomas clínicos aparecen más Su incidencia se estima en 1 de cada 70.000tardíamente siendo la disfunción neurológi- recién nacidos vivos, considerándose la MPSca mínima. Estos pacientes tienen una inteli- más frecuente en Europa, siendo el subtipogencia normal y pueden sobrevivir hasta A, el más prevalente en gran parte del conti-etapas tempranas de la edad adulta (algu- nente6,7,8. A pesar de esto, su diagnóstico esnos individuos pueden tener una supervi- dificultoso porque sus rasgos físicos son di-vencia hasta la quinta o sexta década de la ferentes al de otras MPS. También existe va-vida). riabilidad fenotípica entre los distintos sub- tipos, aunque la distinción entre los mismosMucopolisacaridosis tipo III o síndrome de suele ser difícil. Generalmente, el subtipo ASanFilippo (OMIN MPS IIIA 252900, MPS IIIB suele ser el más grave con un inicio más25920, MPS IIIC 252930, MPS IIID 252940) temprano y con mayor progresión sintomá-Está causada por la deficiencia de varias enzi- tica. El resto de subtipos tienen mayor hete-mas lisosomales encargadas de la degrada- rogeneidad en cuanto a la sintomatología.ción del GAG, heparan sulfato. Dependiendo La clínica va a girar entorno a la grave afec-del enzima deficitario van a clasificarse en tación del SNC. El inicio de la misma ocurre4 subtipos (Tabla 1). En el caso del subtipo D entre los 2 y 6 años con un retraso en la ad-Tabla 3. Manifestaciones clínicas de los pacientes con MPS tipo II (Síndrome de Hunter). Datos de pacientesespañoles registrados en Hunter Outcome Survey (HOS) Marzo 2008. Manifestación clínica Pacientes Porcentaje (N total = 30) Manos en “garra” 19 63% Hipertrofia Amígdalar 24 80% Otitis recurrentes 28 93% Macroglosia 25 83% Hernia (umbilical/inguinal) 25 83% Rigidez articular 30 100% Hepatomegalia 29 97% Esplenomegalia 21 70% Facies toscas 30 100% Enfermedad valvular 17 57% Soplo 12 40% Cardiomiopatía 2 7% Problemas cardiovasculares 21 70% Problemas respiratorios 23 77% Hidrocefalia 4 13% Retraso cognitivo 11 37% Hiperactividad 9 30% Problemas neurológicos 26 87% Síndrome del tunel del carpo 1 3% Rigidez cadera 11 36% Lesiones hipocromas en escápula (típicas de la enfermedad) 8 26% 28 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  • 6. Protocolos • Protocolo de actuación en las mucopolisacaridosisquisición de la deambulación y el lenguaje. tan sulfato, galactosa-6sulfatasa en el subti-Es frecuente el inicio posterior a esta etapa po A y la galactosidasa en el subtipo B. Estade una gran hiperactividad que dificulta última enzima también se sitúa en el meta-enormemente la convivencia. La hiperactivi- bolismo de los gangliósidos. Estas diferenciasdad, el hirsutismo y una leve hepatoesple- bioquímicas van a ser en muchos casos pri-nomegalia (menos evidente que en las otras mordiales en el diagnóstico diferencial deMPS) son muy características de este perio- ambos subtipos.do aunque pueden faltar. Los rasgos facialesno son tan claros como en las otras MPS pu- La incidencia, en conjunto, estimada es de 1 dediendo tener una fascies normal o sólo leve- cada 263.000 recién nacidos vivos, siendo elmente tosca, destacando lo poblado de las subtipo A el más frecuente8.cejas. Los defectos en el sistema esqueléticoson mínimos no viéndose alterada en gran Las manifestaciones clínicas van a girar en-medida la talla final ni el balance articular. torno a la afectación esquelética tan impor-La regresión neurológica ocurre entre los 6 y tante que se produce en la MPS IV y suelen10 años acompañada de un deterioro rápido aparecer en ambos subtipos, considerando alde las habilidades adquiridas y alteraciones subtipo A, el fenotipo más grave. Al naci-conductuales importantes merman la cali- miento la mayoría de los pacientes suelendad de vida del paciente y de la familia. En pasar desapercibidos, pudiendo presentaresta etapa de la enfermedad se va a produ- ocasionalmente, pie zambo o limitación a lacir un empeoramiento de los episodios con- abducción de la cadera. Los primeros signosvulsivos, alteraciones conductuales y del son evidentes al final de primer año de vida,sueño. El lenguaje suele ser pobre, falto de desarrollando giba toracolumbar, claramentearticulación y contenido, con un curso regre- visible sentado. Suele ser el primer motivo desivo añadido. En la última etapa se produce consulta. En el segundo año se va producien-un mayor deterioro físico por la falta de con- do el retraso estatural caracterizado por untrol muscular, apareciendo problemas para tronco corto con respecto a la longitud de loscaminar o mantenerse sentados, llevándo- miembros. La rigideces articulares tambiénlos a la postración en cama. En este período son importantes. Todos los pacientes conla alimentación se precisa a través de sonda MPS IV van a presentar alteraciones denta-nasogástrica y la aspiración de secreciones rias. La opacidad corneal es frecuente aun-es importante. La supervivencia va a depen- que puede pasar desapercibida en muchosder de la afectación neurológica, siendo es- casos. La hepatoesplenomegalia es poco fre-timada entre la segunda y cuarta década de cuente en el síndrome de Morquio. El des-la vida5. arrollo psicomotor es normal y se puede ver dificultado por la existencia de sordera neu-Mucopolisacaridosis tipo IV o síndrome de rosensorial o de conducción. La deambula-Morquio. (OMIN MPS IVA 253000 y MPS IVB ción se va a ver dificultada por el genu valgo.253010) En la primera infancia hay que vigilar los sig-Está causada por la deficiencia de dos enzi- nos de compresión de canal medular (agota-mas implicadas en el metabolismo del kera- miento rápido de la marcha o signos pirami- 29 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  • 7. Protocolos • Protocolo de actuación en las mucopolisacaridosisdales en extremidades inferiores). En la cuar- simple, aunque esta puede fallar en la MPS III.ta o quinta década de la vida, las importantes Recientemente se ha desarrollado por los Pro-deformidades torácicas producen dificulta- fesores Sanjurjo y Galdámiz Echevarría un sis-des en la función pulmonar y cardiaca, redu- tema de detección de GAG en orina simple a laciendo la esperanza de vida. cabecera del paciente muy barato y fiable, que puede usarse adecuadamente como test deMucopolisacaridosis tipo VI o síndrome screening en la consulta.de Maroteaux-Lamy (OMIN 253200)Se produce por la deficiencia de la enzima aril- Si se hallan en cantidades normales, podre-sulfatasa B, responsable de la degradación del mos descartar en gran medida que se tratedermatan sulfato. de una MPS, a excepción del síndrome de Sanfilippo, en el que unos GAG en orina nor-Su incidencia es menor que el de las anterio- males no descartan el cuadro, siendo precisares MPS (1 de cada 455.000 recién nacidos una determinación de GAG en orina de 24vivos)8. horas.Las características clínicas son similares a las Si los GAG en orina se hallan elevados, o existedel síndrome de Hurler, aunque en la MPS VI, el una alta sospecha de síndrome de Sanfilipo adesarrollo mental es normal. La variabilidad clí- pesar de unos niveles de GAG normales, habránica es importante pudiendo encontrar dife- que continuar con el proceso diagnóstico pararentes grados de severidad. Generalmente, en determinar qué tipo de MPS es la que padecela primera infancia, va a desarrollarse las alte- el paciente, aunque según el tipo de GAG queraciones en la curvatura vertebral, rigidez arti- se encuentre aumentado y la clínica, podamoscular y hernias umbilical e inguinal. La hepa- sospechar de qué MPS se trata, como se verátoesplenomegalia no es un signo constante. La más adelante en el algoritmo diagnóstico (Al-opacidad progresiva, así como la atrofia óptica goritmo 1).son especialmente frecuentes en esta MPS. Elretraso estatural desproporcionado es ya evi- Tras una determinación de GAG en orina com-dente entre los 8 y 10 años. El acúmulo de GAG patible con MPS, se debe realizar la determi-a nivel cardíaco va a producir una miocardiopa- nación de la actividad enzimática de aquellatía hipertrófica y/o insuficiencia valvular, re- enzima que sospechamos causal de la enfer-presentando la complicación más importante medad. Esta determinación se suele realizaren la segunda y tercera década de la vida. en leucocitos o fibroblastos, aunque la técnica más idónea (sobre todo para cribado neona- tal) es la Dryed Blood Spots (DBS), que es unaDIAGNÓSTICO técnica fluorimétrica o por espectometría de tándem masas en gota de sangre seca.Ante la sospecha clínica de que nos encontra-mos ante una MPS, la primera prueba a reali- Una actividad enzimática <10% es muy suges-zar es una determinación de GAG en orina. Pu- tiva de MPS, y <1%-2% es diagnóstica de lade emplearse una determinacion de orina misma. 30 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  • 8. Protocolos • Protocolo de actuación en las mucopolisacaridosisUna vez que confirmamos el diagnóstico me- necesariamente incompleto si no va acompa-diante determinación de la actividad enzimá- ñado de una actuación global sobre todos lostica, conviene realizar el diagnóstico genético, órganos y sistemas afectados.que busca la mutación génica responsable dela enfermedad. Sintomático Problemas esqueléticosTRATAMIENTO El ejercicio físico y las distintas medidas fisiote- rapéuticas (masajes, hidroterapia o electrotera-El tratamiento de las diversas MPS debe incluir pia) van a ir dirigidos a mejorar las deformacio-tanto un tratamiento específico según el tipo nes óseas y articulares, la estabilidad vertebral,de enfermedad de que se trate (trasplante de contracturas musculares y en resumen permitirmédula ósea (TMO) si es eficaz, terapia enzi- la movilidad del paciente. Habrá que tener es-mática sustitutiva si está disponible) como un pecial cuidado con los procedimientos extre-tratamiento global de las diversas manifesta- mos de hiperextensión articular, porque podríaciones clínicas que estas enfermedades multi- producir cambios degenerativos.sistémicas presenten. Un tratamiento única-mente centrado en administrar terapia enzi- Las indicaciones de uso de distintas ortesis ymática sustitutiva o en conseguir un TMO será de cirugía correctora deben seguir un plan deAlgoritmo 1. Algoritmo diagnóstico en MPS. Presentación clínica compatible con MPS No alterado Solicitar GAG Alterado en orina (test DMB, Berry) Pensar en Test y patrón urinario otro proceso de GAGs - Heparán sulfato: MPS III (A, B, C, D). - Heparán sulfato + Dermatán sulfato: Oligosacaridosis Otras enfermedades MPS I, II, VII, MSD. Glucoproteinosis hereditarias no - Dermatán sulfato: MPS VI. Mucolipidosis II / III lisosomales - Keratán sulfato: MPS IV (A, B) Estudio de actividad enzimática en leucocitos, fibroblastos, suero Estudio de mutaciones 31 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  • 9. Protocolos • Protocolo de actuación en las mucopolisacaridosistratamiento individualizado que responda a pia y si es posible, electrorretinografía). Tam-tres preguntas básicas: ¿Cuál es el problema bién la afectación neurológica va a ser un fac-ortopédico?, ¿qué beneficio vamos a obtener tor importante.con la cirugía? y ¿cuándo es el mejor momen-to para la misma? Problemas ORL El acúmulo de GAG en tracto respiratorio su-Problemas neurológicos: perior produce infecciones respiratorias deLos problemas de compresión medular, de ner- vias altas y otitis media recurrentes, y secun-vios craneales y periféricos (ej. síndrome de tu- dariamente una hipoacusia de transmisión.nel del carpo) deben ser valorados por un neu- Por lo cual, medidas como la adenoamigda-rocirujano. La colocación de válvulas de deriva- lectomía y colocación de tubos de drenajeción ventrículo-peritoneal representa una me- transtimpánico (DTT) van a mejorar estosdida paliativa contra la hidrocefalia no influ- síntomas (siempre de forma individualiza-yendo en la progresión de la enfermedad8. da). El uso de oxígeno nocturno suplementa- rio (BIPAP/CPAP) en el síndrome de apneaEl progresivo deterioro de funciones cerebra- obstructiva del sueño también ve a estar in-les (sobre todo en MPS II y III) va a llevar a dicado.una demencia importante acompañada detetraespasticidad generalizada. El uso de Problemas respiratoriosneurolépticos, psicoactivos y anticonvulsivos La afectación neurológica por un lado, y lavan a ser necesarios para el control de los afectación de paréquima pulmonar (hiperten-problemas conductuales y los episodios con- sión pulmonar) y deformidades torácicas, porvulsivos que se producen en esta periodo. Los otro, van a disminuir la función pulmonar oca-cambios aislados en el trazado EEG no indi- sionando frecuentes episodios de déficit decan la introducción de antiepilépticos. Espe- oxígeno. La adenoamigdalectomia, los DTT ycialmente en la MPS III se producen alteracio- BIPAP/CPAP van a paliar estos episodios. Estasnes en el sueño recomendando el uso de sis- alteraciones también van a provocar un au-temas de fijación a la cama y la administra- mento de infecciones pulmonares con lo cualción de melatonina (3 -30 mg/día) van a me- la fisioterapia respiratoria va a ser imprescin-jorar estos síntomas y la calidad de vida del dible.paciente y de la familia. Problemas cardiológicosProblemas oftalmológicos La esperanza de vida de muchos pacientesLa opacidad corneal, principalmente en MPS I, está limitada a causa de las manifestacionesVI y VII, va a necesitar un trasplante corneal cardíacas (cardiomiopatía hipetrófica e insu-para restaurar la capacidad visual. Sin embar- ficiencia valvular). La profilaxis antibióticago, la aparición de otros problemas como el de endocarditis debería realizarse ante pro-glaucoma, la degeneración retiniana y la atro- cedimientos invasivos, una vez que se com-fia óptica va a mermar el éxito de esta medi- prueba la afectación cardíaca. Los digitálicosda; de ahí, la importancia de un estudio oftal- y diuréticos se usarán en la insuficiencia car-mológico exhaustivo (tonometría, fundusco- díaca. 32 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  • 10. Protocolos • Protocolo de actuación en las mucopolisacaridosisProblemas con la anestesia: • No es un procedimiento exento de riesgoLos pacientes con MPS van a metabolizar de ya que la mortalidad inducida por el proce-distinta manera los anestésicos utilizados. La dimiento está en torno a un 20% según lasintubación endotraqueal se ve dificultada por series consultadas.la macroglosia, la laringe estrecha y la rigidezcervical aumentando las complicaciones de • Presenta problemas psicosociales por la di-los procedimientos anestésicos. La intubación ficultad de encontrar donantes y el aisla-con la ayuda de fibrobroncospio agiliza la mis- miento del paciente al que obliga la inmu-ma. Hay que prestar especial atención a la in- nosupresión.estabilidad atlantoaxoidea a la hora de hipe-rextender el cuello durante la intubación, es- • No mejora sustancialmente los proble-pecialmente en el síndrome de Morquio. La in- mas musculoesqueléticos ni corneales,suficiencia cardíaca, aunque sea leve, debería pero estabiliza los neurológicos y mejoraser premedicada antes de cualquier interven- en gran medida la hepatoesplenomega-ción que requiere anestesia. Por esta razones, lia, la patología cardíaca, la patologíaestos procedimientos deberían llevarse a cabo obstructiva de las vías aéreas y los tras-en unidades con experiencia. tornos del oído.Trasplante de progenitores • Se puede combinar con la terapia enzima-hematopoyéticos (TMO) tica sustitutiva para optimizar los resulta-Aunque este tratamiento se ha realizado en dos, ofreciendo este tratamiento desde elcasi todos los tipos de MPS, sólo se han com- momento del diagnóstico hasta la realiza-probado resultados satisfactorios en los pa- ción del trasplante y permitiendo la esta-cientes afectos de MPS I o síndrome de Hurler- bilización de la enfermedad, mejorandoScheie, en los que es el tratamiento de elec- así la situación en la que el paciente llegación siempre y cuando sean menores de 2-3 al trasplante. Debe mantenerse tras elaños y, sobre todo, tengan un CI mayor de 70, mismo hasta que se detecten niveles enzi-y en MPS II cuando se realiza antes del año de máticos normalizados.edad y sin afectación neurológica ya presente. Terapia de sustitución enzimáticaPueden emplearse tanto células madre provi- MPS I: nombre de la enzima, Laronidasa.nientes de médula ósea, como células de san-gre de cordón umbilical. Es el único procedi- Forma de administración: 100 Unidades/kgmiento disponible actualmente capaz de me- /semana iv, administrado con solución salinajorar la afectación neurológica de aquellas en- fisiológica a lo largo de 3-4 horas, aumentan-fermedades en las que es eficaz. do paulatinamente la velocidad de infusión hasta 30-40 mL/h aproximadamente.Ventajas e inconvenientes del TMO: Su indicación es el tratamiento enzimático sus-• Precisa una elevada histocompatibilidad a titutivo de los pacientes afectos de mucopolisa- nivel del HLA. caridosis tipo I. No atraviesa la barrera hemato- 33 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  • 11. Protocolos • Protocolo de actuación en las mucopolisacaridosisencefálica por lo que no es efectiva para el trata- en muchos casos y bien tolerada. Tampocomiento del depósito de GAG a nivel cerebral. atraviesa la barrera hematoencefálica por lo que no es útil para los síntomas del sistemaPuede requerir premedicación para disminuir nervioso central asociados a esta enfermedad.la incidencia de efectos adversos. Habitual-mente se emplean antihistamínicos, paraceta- MPS VI (Maroteaux-Lamy): nombre de la enzi-mol y, ocasionalmente, corticoides de 30 a 60 ma, Galsulfasa.minutos antes de la infusión. Ocasionalmentese ha requerido premedicación adicional unas Forma de administración: 1 mg/kg/semana iv,12 horas antes de la infusión. diluido en 100 mL de solución salina fisiológica para menores de 20 kg o en 250 ml de soluciónLa mayor incidencia de efectos adversos relacio- salina en los mayores de 20 kg. Se administra anados con la infusión del medicamento se pro- lo largo de unas 4 horas con un aumento paula-duce entre la 4.ª y 6.ª infusión y suelen desapa- tino de la velocidad de infusión si es bien tolera-recer con la premedicación y el enlentecimiento da. Se recomienda la administración de preme-de la velocidad de infusión. Los más frecuentes dicación como en los medicamentos citadosson fiebre, rash cutáneo, sensación de ahogo o previamente. La producción de anticuerpos tipodificultad respiratoria. Habitualmente no son IgG está también constatada en los tratamien-graves y no suelen obligar a la suspensión del tos con Glasulfasa pero su significado continúatratamiento. Se han descrito casos aislados de siendo incierto. Los efectos secundarios másshock anafiláctico. Varias semanas tras la infu- habituales son dolor abdominal, conjuntivitis ysión es habitual la generación de anticuerpos dolor auditivo, que suelen mejorar enlentecien-contra el fármaco tipo IgE, con significado in- do la velocidad de infusión. Se han descritocierto, aunque no parece que aumenten los también reacciones tipo anafilactoides o reac-riesgos de reacciones adversas ni disminuyan ciones adversas severas tipo edema angioneu-significativamente la efectividad del fármaco. rótico, dificultad respiratoria o dolores intensos de cabeza que igualmente suelen ceder conMPS II (Hunter): nombre de la enzima, Idursul- una interrupción temporal del tratamiento y lafasa. administración adicional de antipiréticos, antihistamínicos o corticoides.Forma de administración: 0,5 mg/kg/semanaiv, diluido en 100 mL de solución salina fisioló- Se recomienda la explicación clara de los posi-gica a lo largo de 3-4 horas, aumentando pau- bles efectos adversos de la medicación, sus limi-latinamente la velocidad de infusión hasta 30- taciones y expectativas mediante la firma de un40 mL/h aproximadamente. consentimiento informado al paciente o su fa- milia.Los efectos secundarios y la necesidad de pre-medicación son similares a la Laronidasa, des- Actualmente no existe un tratamiento especí-arrollándose también anticuerpos anti Idursul- fico eficaz ni para la MPS tipo III ni para la IV.fasa en las mismas condiciones que con la La- Se encuentran actualmente activos diversosronidasa. La premedicación suele ser necesaria estudios de investigacion animal y en líneas 34 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  • 12. Protocolos • Protocolo de actuación en las mucopolisacaridosiscelulares, pero ninguno ha dado aún el salto a dades, bien de forma exclusiva, bien apoyan-la experimentación en humanos. Los trata- dose en centros más cercanos al domicilio delmientos actualmente en estudio para estos ti- enfermo pero coordinados con el centro ex-pos de MPS son inhibidores de sustrato, vecto- perto (centro de referencia).res virales de terapia génica y terapias enzimá-ticas sustitutivas. No obstante, actualmente Este seguimiento periódico tiene como objetolas únicas herramientas terapéuticas disponi- monitorizar la evolución del paciente, anticipar-bles son un adecuado enfoque multidisplina- se a la aparición de complicaciones y prevenirlasrio que permita minimizar las consecuencias si es posible, corregir las disfunciones que vayandel depósito de GAG en estos pacientes. apareciendo y evaluar la efectividad de los trata- mientos aplicados. En caso de mucopolisacari- dosis sin tratamiento eficaz, es igualmente ne-SEGUIMIENTO (Tabla 4) cesario el tratamiento de las complicaciones que se irán produciendo a lo largo del tiempo.El seguimiento de los pacientes con mucopoli-sacaridosis requiere una actuación multidisci- En la tabla 4 exponemos una indicación de se-plinar y mantenida en el tiempo. Es conve- guimiento en los diversos tipos de mucopoli-niente que este seguimiento se realice en cen- sacaridosis, aunque éste debe, no obstante,tros con experiencia en este tipo de enferme- individualizarse.Tabla 4. Monitorización mínima en las MPS. Evaluación inicial Cada 6 meses Cada 12 meses Cada 2 años Evaluación clínica de MPS Neurológico/SNC RMN cerebral I, II, III I, II, III RMN espinal I, II, IV, VI I, II, IV, VI Estudio oftalmológico (Tonometría, agudeza visual, I, II, III, IV, VI I, II, IV, VI examen de retina y córnea) Audición (Audiometría) I, II, III, IV, VI I, II, III, IV, VI Potenciales evocados somatosensoriales I, II, III, IV, VI I, II, III, IV, VI Estudio cardiológico (ECG, ecografía) I, II, IV, VI * I, II, IV, VI I, II, IV, VI *Si alteraciones Respiratorio CVF/VEF1 I, II, IV, VI * I, II, IV, VI *Si alteraciones Estudio de sueño I, II, IV, VI I, II, IV, VI Gastrointestinal Volumen del hígado I, II, III, IV, VI I, II, VI Musculoesquelético Examen rehabilitador I, II, III, IV, VI I, II, III, IV, VI Signos vitales y pruebas de laboratorio Estatura y peso I, II, III, IV, VI I, II, III, IV, VI Perímetro craneal I, II, III, IV, VI I, II, III, IV, VI Presión arterial I, II, III, IV, VI I, II, III, IV, VI Niveles de actividad enzimática I, II, III, IV, VI Niveles de GAG en orina I, II, III, IV, VI *I, II, VI *Si Terapia de sustitución enzimática 35 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  • 13. Protocolos • Protocolo de actuación en las mucopolisacaridosis7. BIBLIOGRAFÍA 6. Baehner F, Schmiedeskamp C, Krummenauer F, Miebach E, Bajbouj M, Whybra C et al. Cumula-1. Martin R, Beck M, Eng C, Giugliani R, Harmatz P, tive incidence rates of the mucopolysacchari- Muñoz V et al. Recognition and diagnosis of doses in Germany. J Inherit Metab Dis. Mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). 2005;28(6):1011-7. Pediatrics. 2008;121:e377-87. 7. Nelson J. Incidence of mucopolysaccharidoses2. Tuschl K, Gal A, Paschke E, Kircher S, Bodamer in Nothern Ireland. Hum Genet. 1997;101 OA. Mucopolysaccharidosis type II in females: (3):355-8. case report and review of literature. Pediatr Neurol. 2005;32:270-2. 8. Kircher SG, Bajbouj M, Miebach E, Beck M. Mu- copolysaccharidoses: A guide for physicians3. Wraith JE, Scarpa M, Beck M, Bodamer OA, De and parents. 2007. Uni-med. Merleir L, Guffon N et al. Mucopolysaccharido- sis type II (Hunter syndrome): a clinical review 9. Kakkis ED, Muenzer J, Tiller G, Waber L, Belmont and recommendations for treatment in the era J, Passage M et al. Enzyme-replacement the- of enzyme replacement therapy. Eur J Pediatr. rapy in Mucopolysaccharidosis I. N Eng J Med. 2008;167(3):267-77. 2001;344:182-8.4. Muenzer J, Wraith JE, Beck M, Giugliani R, Har- 10. Casas Fernández C. Actualización clínica del matz P, Eng CM, et al. A phase II/III clinical study síndrome de Hunter (MPS II); Rev Neurol. 2007; of enzyme replacement therapy with idursulfa- 44(Supl. 1). se in mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome). Gen Med. 2006;8(8):465-73. 11. Tolar J, Grewal SS, Bjoraker KJ, Whitley CB, Sha- piro EG, Charnas L et al. Combination of enzyme5. Neufeld EF, Muenzer J. The Mucopolysacchari- replacement and haematopoietic stem cell doses. The metabolic and molecular bases of transplantation as therapy for Hurler syndrome. inherited disease, Chapter 136, Vol III, 8ht ed. Bone Marrow Transplant. 2008;41(6):531-5. New York: Ed. McGraw-Hill; 2001. 36 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172

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