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Indicaciones del estudio genetico
 

Indicaciones del estudio genetico

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    Indicaciones del estudio genetico Indicaciones del estudio genetico Document Transcript

    • INDICACIONES DEL ESTUDIO GENÉTICO E Galán Gómez Profesor Titular de Pediatría. Facultad de Medicina. Universidad de Extremadura. Hospital Materno-Infantil, Hospital Regional Universitario “Infanta Cristina”. Consulta de Genética. Departamento de Pediatría.. Badajoz. Galán Gómez E, Indicaciones del estudio genético. Protoc diagn ter pediatr. 2010;1:18-23.INTRODUCCIÓN genealógico. El pedigree, es simplemente un diagrama esquemático de la familia que nosEl estudio genético consiste en una historia proporciona de forma gráfica la relación entreclínica dirigida, una exploración clínica gene- los diferentes miembros de la familia y un re-ral y otra especifica (destinada a la valoración sumen breve de algunas enfermedades quede rasgos dismórficos) y una serie de exáme- podrían tener un significado genético. La ven-nes complementarios destinadas al diagnósti- taja principal del pedigree es su interpretaciónco y estudio de las enfermedades genéticas. fácil y su formato compacto. Su mayor incon-Ello determinará un consejo genético, que va- veniente es la confusión a que puede dar lugarlorará: 1) el pronóstico de la afección; 2) la gra- por utilizar símbolos oscuros.vedad y complicaciones de la misma; 3) las po-sibilidades de supervivencia del paciente que Tras la realización del árbol familiar es necesa-padece la enfermedad; 4) el manejo, segui- rio completar la historia familiar (Tabla 1). De-miento y tratamiento del paciente; 5) la edad be seguirse una sistemática ordenada, parade aparición del trastorno; 6) las posibilidades evitar olvidos que pueden ser importantes pa-de procreación del apaciente; y el grado de pe- ra el diagnóstico y posterior consejo genético.netrancia y expresividad. Examen clínico: exploración física Una vez que hemos realizado la historia clíni-ETAPAS DEL ESTUDIO GENÉTICO ca, el paso siguiente debe ser una exploración física completa. Este examen clínico, tieneHistoria clínica y construcción del pedigree tres características esenciales en genética clí-Antes de comenzar a realizar la historia clínica nica. En primer lugar, la exploración debe seres muy importante disponer de los informes estrictamente ordenada. Aunque toda explo-que tiene el paciente y otros miembros de la ración física en medicina debe ser realizadafamilia afectados. manera ordenada, en dismorfología debe ser- lo todavía más. En segundo lugar, esta explo-El paciente afectado se denomina probando. ración, además de la habitual debe ir acom-Debe obtenerse una historia clínica del pro- pañada de una definición precisa de posiblesbando y de todo aquel familiar que esté afecto. rasgos dismórficos (que son aquellas caracte- rísticas físicas que no están dentro del rangoLa forma mas práctica de recoger la historia normal de los individuos sanos normales). Porfamiliar es la construcción de pedigree o árbol ultimo, la impresión clínica (datos cualitati- 18 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
    • Protocolos • Indicaciones del estudio genéticovos) debe ser comprobada por una serie de cientes pequeños, es mejor realizarlo al final) ymedidas antropométricas, que posteriormen- colocarlos en sus correspondientes percentileste son valoradas según tablas de perceptibles. según edad y sexo.El rango normal de cada medida, varia con laedad y sexo. Habitualmente todas las medi-das están aproximadamente situadas en el DIAGNÓSTICOmismo percentil. Cuando esto no es así, signi-fica que esa medida puede indicar una ano- Cuando terminamos con la exploración físicamalía. Por ejemplo, si la altura y el perímetro debemos tener presente diversas consideracio-cefálico están situadas en el percentil 10, pero nes. En pacientes con rasgos dismórficos múlti-la distancia interpupilar está situada en el ples es necesario considerar un síndrome. Unpercentil 90, podemos decir que existe un hi- síndrome es la ocurrencia no al azar en un mis-pertelorismo relativo, aunque la medida ac- mo individuo de 2 o más anomalías que estántual de esa distancia interpupilar este dentro relacionadas etnológicamente. La mayoría dedel rango normal. los síndromes tienen muchos hallazgos, algu- nos de los cuales son patognomónicos (porLa exploración física se inicia por una valora- ejemplo el fenómeno miotónico en la distrofiación del aspecto general (estado general, color, miotónica de Steinert), y otro son inespecíficosnutrición, etc.). Posteriormente comenzamos tales como la talla corta o el paladar elevadouna descripción de la cabeza y cara. Después que pueden presentarse en pacientes con retra-valoramos sucesivamente cuello, tórax, abdo- so mental de cualquier etiología. Por otra parte,men, genitales externos, extremidades y ter- el patrón de rasgos dismórficos y de otros ha-minamos con la exploración neurológica bási- llazgos, es más importante que un signo aisla-ca y de la piel. do. Además, algunos rasgos dismórficos están relacionados con la edad, por lo que los pacien-Una vez que hemos terminado con el examen tes deben ser evaluados periódicamente.físico detallado, podemos concluir con el pesoy talla del paciente (otra posibilidad es hacerlo La historia clínica y la exploración física pue-al comienzo de la exploración, pero en los pa- den indicarnos un diagnóstico o la necesidadTabla 1. Puntos que debemos valorar en la historia familiar. 1. Historia Parental: 4. Periodo neonatal: • Edad de los padres al momento de la concepción. • Estado neonatal. • Ocupación y hábitos de los padres. • Alimentación. • Salud general de los padres. • Ganancia ponderal. • Historia y evolución de embarazos anteriores. • Signos neurológicos de alerta. 2. Historia Gestacional: • Olores especiales de la orina. • Factores maternos. • Infecciones. • Factores fetales. 5. Historia evolutiva del paciente: 3. Parto: • Salud general. • Trabajo de parto, duración, distocias. • Crecimiento y desarrollo: físico y motor. • Sufrimiento fetal, reanimación, test de Apgar. • Comportamiento. • Personalidad. 19 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
    • Protocolos • Indicaciones del estudio genéticode exploraciones complementarias. A veces ficar el mecanismo patogénico y la causa delpor la historia clínica y la exploración física defecto (secuencia oligoamnios: falta de lí-podemos tener ya una orientación diagnós- quido amniótico, hipoplasia pulmonar, de-tica (Algoritmo 1). En ocasiones puede ser de formidades esqueléticas, facies de Potter,utilidad la exploración física de determina- etc. La dismorfología es muy amplia, y condos miembros de la familia del paciente. frecuencia aparecen nuevos síndromes y en-Otras veces, los individuos afectados han fa- fermedades previamente no descritas. Es vir-llecido o no pueden ser evaluados. Por ello tualmente imposible el conocimiento de to-siempre debemos intentar que la familia dos los síndromes y enfermedades genéti-aporte información adicional con informes cas. Para ello es muy importante conocer elde diversos especialistas o conseguir infor- manejo de diversos catálogos y bases de da-mación de historias clínicas de centros hos- tos que pueden ayudarlos a conocer diversaspitalarios donde el paciente fue valorado entidades. Entre ellos tenemos los textos depreviamente. “Smiths´s Recognizable Patterns of Human malformations” de K.L. Jones, el “Birth De-Hay dos hechos fundamentales que debe- fects Encyclopedia” de M.L. Buyse, el “Anmos considerar siempre en el diagnóstico atlas of Clinical Syndromes. A visual to Diag-desde el punto de vista clínico. El primero, es nosis” de HR Wiedemann y “Syndromes ofconocer cuales son los signos y síntomas the Head and Neck” de R.J. Gorlin. Entre lasguías o claves en algunos pacientes desde el bases de datos, probablemente la de mayorpunto de vista dismorfológico. A veces, un utilidad es la de “Condón Dysmorfology da-signo, síntoma o dato puede ponernos en la tabase y London neurogenetics Database”sospecha del diagnostico (antecedente de de R.M. Winter y M. Baraitser. Esta últimateratógeno, brida amniótica, ciertas tumora- nos permite no solo una revisión de los dife-ciones, manchas de la piel, etc.). Otras veces, rentes síndromes (incluye imágenes y citasdebemos intentar buscar si existe relación bibliográficas) sino también la posibilidad deentre los diferentes signos y síntomas identi- realizar determinados diagnósticos diferen-Algoritmo 1. Genealogía Antecedentes positivos Antecedentes negativos Monogénico Cromosomopatías Poligénico Edad materna elevada: cromosomopatía Edad paterna elevada: mutaciones Consanguinidad: herencia A.R. Abortos: herencia dominante lig. Al X Cromosomopatía balanceada Exposición a teratógenos: SAF, S. Hidantoínico, S. Warfarínico, etc. 20 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
    • Protocolos • Indicaciones del estudio genéticociales a partir de determinados hallazgos sas malformaciones. Por este motivo debe-importantes en el paciente. En segundo lu- mos realizar un cariotipo si estas anomalíasgar, para el diagnóstico y seguimiento de los están presentes, sobre todo si se acompa-pacientes en dismorfología es fundamental ñan de retraso mental. Las indicaciones dela obtención de fotografías. Ello nos permite cariotipo quedan reflejadas en la tabla 3. Espoder comparar con otros pacientes, revisar importante recordar que nuestra capacidadla exploración escrita y observar como evolu- para identificar alteraciones cromosómicascionan determinados rasgos del paciente. estructurales depende del desarrollo tecno- lógico. Así, hace unos años solo disponía-Para el diagnóstico necesitamos en muchas mos del bandeo cromosómico con un nivelocasiones consultar con determinados espe- inferior a 500 bandas. Hace unos años, concialistas, tales como cardiólogos, radiólogos, la posibilidad de realizar estudios cromosó-endocrinólogos, etc. Frecuentemente, necesi- micos prometafásicos, aumento el nivel detamos determinadas exploraciones comple- bandas, pudiendo realizarse cariotipos conmentarias como comentamos anteriormente. mas de 800 bandas. En la actualidad las téc-Estos incluyen cariotipo en sangre y otros teji- nicas de citogenética molecular nos permi-dos, análisis bioquímicos de sangre y orina y ten reconocer microdeleciones cromosómi-de cultivos celulares, estudios radiológicos, es- cas que no se pueden realizar con las técni-tudios moleculares, etc. En la tabla 2 describi- cas de bandeo de alta resolución. Por todomos los principales exámenes complementa- ello, ante un niño con defectos congénitos,rios que pueden ser útiles para el diagnóstico hay que realizar siempre un cariotipo conde enfermedades de origen genético. bandas de alta resolución (cromosomas pro- metafásicos). Si un paciente tuviera un ca-Las anomalías cromosómicas pueden ser las riotipo previo normal pero con menos deresponsables de rasgos dismórficos y diver- 500 bandas, habría que repetírselo. De igualTabla 2. Exámenes complementarios para los grupos de enfermedades genéticas. Tipo Test diagnóstico 1. Trastornos cromosómicos Cariotipo 2. Enfermedades monogénicas Análisis bioquímicos Estudios Moleculares-ADN 3. Enfermedades multifactoriales Análisis bioquímico Estudio Moleculares-ADN Otras investigaciones: - Radiología, neuroimagen - Estudios funcionales 4. Enfermedades mitocondriales Estudios enzimáticos Estudios moleculares-ADN 5. Enfermedades genéticas de células somáticas Histopatología Estudios moleculares-ADN Cariotipo 21 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
    • Protocolos • Indicaciones del estudio genéticoforma, si la clínica lo indica (pacientes con 72 horas. Si se necesita muestra para estu-rasgos dismórficos, defectos congénitos, re- dio cromosómico de tejidos (para descartartraso de crecimiento y retraso mental), ha- mosaicismos), deben obtenerse al menos 5bría que realizar estudios de citogenética mm de piel que deben colocarse en un me-molecular (FISH, CGH) y moleculares para dio especial para tejidos.descartar microdeleciones cromosómicas.Para recoger una muestra para realizar ca- Los estudios de genética molecular deben serriotipo se necesitan 2-3 cc de sangre (perifé- considerados sobre todo en enfermedadesrica o de corazón en casos de fetos muertos) monogénicas, enfermedades multifactorialesen un tubo con heparina litio. Si tenemos y enfermedades mitocondriales. En la tabla 4,que remitir la muestra a otro centro, se debe señalamos las indicaciones para realizar estu-enviar a temperatura ambiente para que lle- dio molecular. En muchas ocasiones es impor-gue al destino y pueda ser cultivada en 48- tante obtener el ADN de determinados pa-Tabla 3. Indicaciones para realizar un cariotipo. 1) Periodo Prenatal: 4) Periodos preescolar-escolar: • Edad mayor de 35 años. • Trastornos del crecimiento. • Ansiedad materna. • Retraso psicomotor. • Triple screening alterado. • Rasgos dismórficos. • Oligoamnios-polihidramnios. 5) Periodo de adolescencia: • Retraso de crecimiento intrauterino (CIR). • Ginecomastia. • Arteria umbilical única. • Falta de desarrollo puberal. • Sospecha ecográfica de cromosomopatía. • Amenorrea primaria o secundaria. • Antecedentes de cromosomopatía balanceada • Retraso mental. en un progenitor. • Rasgos dismórficos. 2) Periodo neonatal: 6) Periodo del adulto: • Malformaciones mayores aisladas. • Padres de niños con anomalías cromosómicas • Presencia de 3 o más defectos congénitos menores. estructurales. • Recién nacido con rasgos dismórficos. • Abortos de repetición. • Recién nacido con genitales ambiguos. • Infertilidad inexplicable. • Parto con producto muerto de causa inexplicable. • Diagnóstico prenatal (líquido amniótico y biopsia de • Muerte neonatal de causa inexplicada. corion). 3) Periodo de lactancia: • Rasgos dismórficos. • Niños con dificultades para el aprendizaje. 7) En todas las edades: • Niños con rasgos dismórficos. • Procesos malignos (cariotipo constitucional y tumoral). • Niños con retraso psicomotor. • Control de transplantes de medula ósea.Tabla 4. Indicaciones para realizar estudios moleculares. 1. Paciente con trastorno monogénico conocido o sospechado. 2. Trastorno monogénico conocido (estudio familiar sí se necesita estudio de ligamiento). 3. Tejidos tumorales. 4. Muerte neonatal con sospecha de trastorno metabólico. 5. Algunos trastornos multifactoriales. 6. Enfermedad mitocondrial (conocida o sospechada). 22 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
    • Protocolos • Indicaciones del estudio genéticocientes y almacenarlo para poder realizar es- habitualmente se obtienen de 5-10 ml de san-tudios en un futuro, sobre todo ante pacientes gre periférica que se colocan en tubos defallecidos con sospecha de trastornos genéti- EDTA, o de otro tejido que se deposita tambiéncos no definidos, tales como algunas displa- en medios para tejidos lo mismo que los estu-sias óseas, cuyo trastorno genético no esté dios de citogenética.precisado. Las muestras para estudio de ADN,BIBLIOGRAFÍA • Jones KL, Jones MC. A clinical approach to the dysmorphic child. En: Rimoin DL, Connor JM,• Aase J. Dysmorphologic diagnosis for the pe- Pyeritz RE (eds.). Emery and Rimoin´s Principles diatric practitioner. Pediatr Clin North Am. and Practice of Medical Genetics, Vol. 1. New 1992;39:135-56. York: Churchill Livinstone. p. 687-96.• Carey JC, Viskochil DH. Current status of the hu- man malformation map. Birth Defects Original Series. 1996;32:13-33. 23 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172