Enfermedades mitocondriales

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  • 1. 15 Enfermedades mitocondriales Jesús Eirís Puñal, Carmen Gómez Lado, Manuel Oscar Blanco Barca, Manuel Castro-Gago Hospital Clínico Universitario, Santiago de CompostelaINTRODUCCIÓN Y ASPECTOS (ADNn), implicado en la síntesis e importa-GENERALES ción de la mayor parte de sus proteínas. La procedencia exclusiva del óvulo del ADNmtLas mitocondrias son organelas citoplasmáti- condiciona que las enfermedades mitocon-cas implicadas en la fosforilación oxidativa. driales (EM) sigan un patrón de transmisión particular, bien de forma autosómica (domi-La cadena respiratoria mitocondrial (CRM) nante o recesiva) para las alteraciones queestá compuesta por cinco complejos (Tabla I) tienen lugar en el ADNn y vertical o mater-y dos moléculas que actúan a modo de nexo na para las alteraciones del ADNmt.de unión o lanzadera, la coenzima Q y el ci-tocromo c. El amplio abanico de alteraciones en el me- tabolismo oxidativo mitocondrial, condicio-La función mitocondrial está regulada por un na cuadros heterogéneos englobados bajo ladoble sistema genético, uno propio, el DNA denominación de enfermedades mitocondria-mitocondrial (ADNmt), integrado por les, reservándose el término citopatías mito-16569 pares de bases que codifica 22 ARN de condriales para disfunciones de la cadena res-transferencia, 2 ARN ribosómicos y 13 pép- piratoria mitocondrial. En su clasificación setidos de la CRM (Tabla I); el otro –común al han tenido en cuenta aspectos bioquímicosresto de la economía– el ADN nuclear (Tabla II) o genéticos (Tabla III), siendo difí- Tabla I. Complejos de la cadena respiratoria mitocondrial. Su acción y constituyentes principales. Entre paréntesis, el numero de péptidos codificados por el ADNmtComplejo Nombre Constituyentes Acción I NADH-CoQ oxidorreductasa 25 polipéptidos (7) Oxidación NADH Succinato CoQ oxidorreductasa 5 polipéptidos (0) Oxidación sustratos II FADH2 dependientes QH2 citocromo C 11 subunidades (1) Oxidación sustratos III oxidorreductasa NADH y FADH2 dependientes Citocromo C oxidasa 13 subunidades (3) Transfiere equivalentes IV reductores del Citocromo C al oxígeno molecular ATP sintasa 2 subunidades Convierte gradiente V 12-14 polipéptidos (2) transmembrana en energía (ADP pasa a ATP) © Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
  • 2. 106 Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Neurología Pediátrica Tabla II. Clasificación de las EM por cil una clasificación que correlacione ambas defectos del metabolismo energético con la clínica, por los motivos siguientes:Defectos de la oxidación de los ácidos grasos 1. Una misma anomalía bioquímica o mole-Defectos del metabolismo del piruvato cular se asocia con diferentes fenotipos Déficit de piruvato carboxilasa (PC) clínicos. Déficit de piruvato deshidrogenasa (PDH) 2. Un mismo fenotipo clínico puede obede-Defectos del ciclo de Krebs cer a anomalías bioquímicas o molecula-Defectos en el acoplamiento oxidación-fosfori- res diferentes.laciónDefectos de la cadena respiratoria mitocon- 3. La severidad de la afectación clínica no sedrial correlaciona con la intensidad del déficit Déficit de complejos I-V bioquímico. Deficiencia primaria de coenzima Q10 4. Un órgano bioquímica y molecularmente afectado, aunque clínicamente silente en un momento determinado, puede mani- Tabla III. Clasificación genética de las EM festar su disfunción con la evolución del proceso.Alteraciones del ADNmt 5. El continuo descubrimiento de nuevas ex-Deleciones únicas (habitualmente esporádicas) presiones clínicas y de nuevos fundamen-Duplicaciones o duplicaciones/deleciones (he- tos genético-moleculares.rencia materna)Mutaciones puntuales (herencia materna) CLÍNICA DE LAS CITOPATÍASAlteraciones del ADNn MITOCONDRIALESAlteraciones de los genes que codifican proteí-nas mitocondriales Si bien existen una serie de síndromes clíni-– Mutaciones en genes para subunidades de la cos bien definidos, su característica principal CRM (complejos I y II) (AR) es la heterogeneidad en sus manifestaciones,– Mutaciones en proteínas ancilares (comple- que viene en parte condicionada por los fe- jos III, IV y V) (AR) nómenos de heteroplasmia, segregación mitóticaAlteraciones en la importación de proteínas y efecto umbral, de tal modo que cada tejidomitocondriales (AR) requiere un determinado porcentaje de mito-Alteraciones en la comunicación intergenómica condrias afectadas para que se exprese el pro-– Deleciones múltiples del ADNmt (AD, AR) ceso. Así, la expresión fenotípica de una mu-– Depleción del ADNmt (AR) tación patogénica del ADNmt no sigue las– Defectos en la traducción del ADNmt (AR) reglas de la herencia mendeliana y dependeAlteraciones en el medio lipídico en gran medida de las proporciones de– Síndrome de Barth (XR) ADNmt normal y mutado que existen en un tejido en particular (heteroplasmia). El efec-Alteraciones en la motilidad/fusión/fisión mi-tocondrial to umbral representa la proporción mínima de ADNmt mutado necesaria para alterar el me-– Atrofia óptica (AD) tabolismo oxidativo a un nivel suficiente– CMT 2A para que se produzca la disfunción de un de-– Paraplejía espástica familiar (AR) terminado órgano o tejido. © Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
  • 3. Enfermedades mitocondriales 107Prácticamente, cualquier síntoma o constela- materna puede sugerirse por la presencia deción de síntomas relacionados con afectación “signos blandos”, como talla corta, sordera yde cualquier órgano o tejido puede ser reflejo migrañas en miembros de la rama materna.de disfunción mitocondrial, siendo especial- Las exploraciones habitualmente necesariasmente sugerentes los hechos siguientes: para establecer el alcance del proceso a estu- dio incluyen el examen de fondo de ojo,1. Evidencia de trastorno multistémico pro- EEG, potenciales evocados auditivos, poten- gresivo, que afecte en proporción y crono- ciales somatosensoriales, potenciales evoca- logía variable al SNC, sistema nervioso dos visuales, electrorretinograma, EMG y es- periférico, ojos, audición, musculatura es- tudio electroneurográfico así como pruebas triada y corazón. de neuroimagen, en concreto TAC cerebral2. Oftalmoplejía externa progresiva, en espe- y, especialmente, RM cerebral, pudiendo ser cial si va asociada a retinitis pigmentaria. muy útil la RM espectroscópica. Señales hi- perintensas bilaterales en los núcleos de la3. Asociación de polimioclonías y ataxia base son típicas de síndrome de Leigh; lesio-4. Existencia de ataxia cerebelosa con tras- nes tipo infarto en los hemisferios cerebrales tornos sensoriales propioceptivos. posteriores están presentes en el MELAS, mientras que señales difusamente anormales5. Debilidad muscular e intolerancia al ejer- de la sustancia blanca cerebral se visualizan cicio asociada a un síndrome neurológico. en el síndrome de Kearn-Sayre. Las calcifica- ciones de los ganglios de la base son comunes6. Episodios neurológicos recurrentes y par- en MELAS y síndrome de Kearn-Sayre. cialmente progresivos (stroke-like), tales como hemiparesia, hemianopsia, ceguera El estudio metabólico inicial se orientará a la cortical o migraña. demostración de una alteración en el estado7. Síndrome de talla baja y déficit de audi- de oxidorreducción plasmática, evidenciable ción progresivo. en la mayoría de los casos. Incluirá:En la Tabla IV se hace una aproximación a a) Determinación de ácido láctico y pirúvico enlos principales signos y síntomas de las cito- sangre y, eventualmente, en especial si pre-patías mitocondriales, relacionándose con la domina la afectación del SNC, en LCR.edad en el momento de su presentación, es- Una muestra aislada normal en ayunas nopecificándose además los principales síndro- descarta una disfunción mitocondrial y esmes clínicos reconocidos. preferible la valoración del comporta- miento del ácido láctico tras maniobras de provocación como: a) una hora des-DIAGNÓSTICO pués de la ingesta del desayuno habitual (en nuestra experiencia hemos encontra-Se fundamenta en la sospecha clínica, sugeri- do significativo un aumento de ácido lác-da por los datos de anamnesis y exploración tico superior a 5 mg/dL con respecto al ba-física y apoyada inicialmente por los resulta- sal); b) tras la administración de 1,5 g/Kgdos de exploraciones complementarias gene- de glucosa por vía oral o, c) tras la realiza-rales y más adelante, específicas de disfun- ción de un ejercicio físico leve-moderadoción mitocondrial. Una posible herencia (20 minutos de ejercicio, con una FC de © Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
  • 4. 108 Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Neurología Pediátrica Tabla IV. Principales signos, síntomas y síndromes específicos en relación con la edad. RN ó prenatal – 1 mes 1 mes – 1 año 1 años – 10 años 10 años – 20 añosSíntomas o signos Hipotonía central o Debilidad miopática Debilidad miopática Debilidad miopática principales periférica Retraso psicomotor Intolerancia ejercicio Intolerancia ejercicio- Cualquiera puede ser Encefalopatía Defecto crecimiento Ptosis palpebral Oftalmoplejía el de presentación. Defecto crecimiento Trastorno hematológico Oftalmoplejía Convulsiones- Aislados o Insuficiencia hepática Regresión neurológica Regresión neurológica Atrofia óptica combinados en Miocardiopatía Convulsiones Convulsiones Retinitis pigmentaria distintas asociaciones. Trastorno alimentario Trastorno Defecto crecimiento Regresión neurológica Trastorno hematológico gastrointestinal Retraso psicomotor Miocardiopatía Dismorfia facial Coma Ataxia Migraña Hipoventilación Alteraciones oculares Diabetes Ataxia Apneas Miocardiopatía Hipoacusia Convulsiones Disfunción neurológica neurosensorial Microcefalia intermitente Ptosis palpebral Hipoacusia neurosensorial Retinitis pigmentaria Trastorno hematológico Síndrome malabsorción Otros trastornos endocrinosSíndromes principales Leigh MERRF CPEO MILS MELAS LHON Alpers Kearns-Sayre MERRF Pearson NARP MELAS Déficit benigno de la MNGIE Kearns-Sayre CIT-C oxidasa CPEO MNGIE Pearson NARP Miopatía Leigh MiocardiopatíaLeigh: Encefalomielopatía necrosante subaguda; MILS: Síndrome de Leigh con herencia materna; Alpers: Poliodistrofia con crisisconvulsivas recalcitrantes; MERRF: Encefalopatía mioclónica con RRF; MELAS: Encefalomiopatía mitocondrial con acidosis lác-tica y accidentes vasculares cerebrales; Kearns-Sayre: Oftalmoplejía externa progresiva, retinitis pigmentaria y al menos 1 de: sín-drome cerebeloso, hiperproteinorraquia o bloqueo cardíaco, con inicio antes de los 20 años; NARP: Neuropatía sensitivo-motora,ataxia y retinitis pigmentaria; MNGIE: Neuropatía gastrointestinal mitocondrial con encefalopatía; CPEO: Oftalmoplejía externaprogresiva, con o sin ptosis palpebral; Pearson: Anemia siderobástica, neutropenia, trombopenia e insuficiencia pancreática exocri-na; LHON: Atrofia óptica hereditaria de Leber. 130-140 lpm pueden triplicar el lactato complejo piruvato deshidrogenasa o de basal en condiciones normales, multipli- las enzimas gluconeogénicas, mientras cándose por 10 en algunos casos de dis- que un cociente sostenidamente elevado función mitocondrial). (mayor de 20 y especialmente de 25) su-b) Relación láctico/pirúvico. Indicador del es- gerirán una deficiencia de piruvato carbo- tado redox citoplasmático. Un valor infe- xilasa o un defecto de la cadena respirato- rior a 20 puede indicar defectos a nivel del ria mitocondrial. © Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
  • 5. Enfermedades mitocondriales 109c) Relación hidroxibutirato/acetoacetato. Indi- manifiesto la existencia del marcador princi- cador del estado redox intramitocondrial; pal, las fibras rojo rasgadas o desestructuradas su elevación también será indicativa de (RRF), indicativas de proliferación mitocon- disfunción mitocondrial. drial. En relación con este hallazgo hay que tener en cuenta 2 aspectos: 1) no constituyend) Concentración plasmática de carnitina y sus un signo patognomónico, pues pueden estar fracciones. Un incremento en la forma este- presentes en algunas miopatías inflamatorias rificada con descenso de la forma libre pue- o distrofias musculares y 2), su ausencia no de ser reflejo de un deficiente metabolismo descarta patología mitocondrial, pues su pre- intramitocondrial de los ácidos grasos. sencia puede depender del momento evoluti-e) Cuantificación de aminoácidos en sangre. vo de la enfermedad o de la existencia de una Una alanina elevada en sangre y/o LCR baja proporción de DNA mutado que no im- se encuentra en especial en los déficits de plica una proliferación mitocondrial sufi- PDH. ciente para formar RRF. También es conoci- do el hecho de que algunos procesos comof) Acidos orgánicos en orina. Puede poner de NARP o LHON pueden cursar sin RRF. manifiesto la existencia de aciduria dicar- boxílica. La tinción para la actividad de COX muestra que las fibras RRF se acompañan frecuente-Las pruebas de confirmación diagnóstica mente por fibras COX negativas. La mayortienen un doble objetivo, a) la demostración parte de las RRF son COX negativas, pero nodel defecto enzimático (déficit aislado o com- todas las fibras COX negativas son RRF, sugi-binado de complejos de la CRM, déficit de riendo que el defecto enzimático precede a lapiruvato deshidrogenasa o piruvato carboxi- proliferación mitocondrial.lasa) y b) despistaje genético molecular demutaciones, deleciones o depleción del b) Microscopía electrónica. Puede demostrarADNmt y de las alteraciones que se eviden- cambios estructurales en las mitocondriascien en el ADNn. aún en ausencia de RRF. Los hallazgosEl estudio se efectúa a nivel tisular. El tejido más sugestivos incluyen un incrementode elección es el cultivo de fibroblastos para en el número y tamaño de las mitocon-los trastornos de la betaoxidadación y del drias, crestas anómalas e inclusiones para-metabolismo del piruvato, mientras que en cristalinas. También pueden observarselas citopatías mitocondriales lo es el músculo inclusiones lipídicas o de glucógeno. Suesquelético, por su accesibilidad y su elevada normalidad no excluye una citopatía mi-actividad enzimática oxidativa. Deben obte- tocondrial.nerse varios fragmentos, de los que dos o al c) Estudio bioquímico. Suele efectuarse enmenos uno deben de congelarse inmediata- homogenado muscular (muestra previa-mente a –70 a –80 ºC, previo paso por nitró- mente congelada). Tiene por objeto la va-geno líquido. Engloba varios aspectos: loración de la actividad de los diferentesa) Estudios morfológicos e histoenzimáticos. complejos de la cadena respiratoria mito- condrial.La tinción con tricrómico de Gomori modifi-cado o mejor, por su sensibilidad, con succi- d) Estudio genético. Encaminado a la demos-natodeshidrogenasa (SDH) puede poner de tración de alteraciones en el ADNmt y en © Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
  • 6. 110 Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Neurología Pediátrica el futuro también del ADNn. Los casos de TRATAMIENTO transmisión materna deben de investigar- se en búsqueda de mutaciones puntuales No existe un tratamiento específico curativo del ADNmt, mientras que en los casos es- para las EM porádicos pueden estar en relación con deleciones-duplicaciones. Si la transmi- a) Medidas generales: sión es dominante pueden existir de base a) – Evitación de estrés térmico (fiebre o deleciones múltiples, mientras que si es temperaturas bajas) recesiva hay que descartar una posible de- pleción del ADNmt. a) – Evitar ejercicio físico intenso. El ejerci- cio aeróbico puede mejorar la capacidadEn la figura 1 se especifica un algoritmo diag- energética muscular. Si existe mioglobi-nóstico para las EM. nuria inducida por ejercicio o fiebre seFigura 1. Algoritmo diagnóstico de las encefalomiopatías mitocondriales. © Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
  • 7. Enfermedades mitocondriales 111 proveerá una adecuada hidratación y al- (200 mg/día) y riboflavina (200 mg/día), de- calinización urinaria. bido a que actúan como cofactores en la ca- dena de transporte de electrones mitocon-a) – Evitación de fármacos depresores de la drial. En la deficiencia del complejo IV CRM (fenitoína, barbitúricos) así como puede ser eficaz el ácido lipoico (600 mg en 3 inhibidores de la síntesis de proteínas dosis/día) al aumentar la síntesis de ATP ce- mitocondriales (cloranfenicol, tetraci- lular y facilitar la utilización y oxidación de la clinas) o del metabolismo de la carniti- glucosa. na (ácido valproico). Corticosteroides e inhibidores de la monoamino-b) Medidas farmacológicas: xidasa. Pueden ser eficaces, debido a que in-Coenzima Q10 (ubiquinona). Potente antio- hiben la peroxidación y a que protegen lasxidante que transfiere electrones desde los membranas.complejos I y II al citocromo C. Su uso se aso- L-carnitina. Si se asocia deficiencia y/o insufi-cia a un beneficio indudable en casos de defi- ciencia de carnitina plasmática (carnitina es-ciencia primaria de ubiquinona y controver- tatificada/carnitina libre > 0.25), su adminis-tido en los déficits de complejos, en los que se tración (50-200 mg/kg/día en 4 dosis),ha usado a dosis elevadas (150-300 mg/día) mejora la debilidad muscular, la cardiomio-con resultados dispares, incluyendo acciones patía y ocasionalmente la encefalopatía.prooxidantes en especial en deficiencias decomplejos III y IV. En estos casos, sería acon- L-Triptófano. A la dosis de 300-900 mg/díasejable su determinación previa, indicándolo puede ocasionalmente ejercer mejoría delsólo en casos de déficit. Dosis moderadas pa- mioclonus y de la ventilación en algunos pa-recen prevenir el daño oxidativo y podrían cientes con MERRF.mejorar la tasa de oxidación del NADH, por Dicloroacetato sódico. A la dosis de 25-50lo que su indicación principal sería en los de- mg/kg/día, inhibe la síntesis hepática de glu-fectos del complejo I. cosa y estimula su utilización por los tejidosIdebenona. Semejante a la CoQ10. Atraviesa periféricos, favoreciendo el descenso de áci-la barrera hematoencefálica y tiene poder an- do láctico en sangre y LCR por su efecto di-tioxidante. Se recomienda su uso en asocia- recto sobre el complejo de la PDH, mejoran-ción a la CoQ10 en dosis crecientes, orales, de do el metabolismo oxidativo cerebral. Se30-120 mg/día en las formas encefalopáticas. debe usar en asociación a tiamina.Vitaminas. En la deficiencia del complejo I se En algunos casos se han ensayado la creatinahan usado altas dosis de riboflavina (200 y la asociación parenteral de citocromo Cmg/día) y de succinato sódico (2-4 g/día). En con flavina mononucleótido y fosfato de tia-las deficiencias del complejo II, el tratamien- mina.to con vitamina K3 (60 mg/día) y C (2 g/día)mejora la fosforilación oxidativa. En las de-más alteraciones de la cadena respiratoria mi- PRONÓSTICOtocondrial se han comunicado observacionesaisladas de mejoría clínica y bioquímica me- Aunque habitualmente constituyen procesosdiante la administración de otras vitaminas, degenerativos, pueden tener un curso cróni-como tiamina (100 mg/día), niacinamida co estacionario, en forma de manifestaciones © Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
  • 8. 112 Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Neurología Pediátricaneurológicas recurrentes e incluso mostrar BIBLIOGRAFÍAuna mejoría espontánea hasta la recupera-ción, como ocurre con el déficit benigno de De Vivo DC. The expanding clinical spectrum ofCOX. Habitualmente, el pronóstico es mejor mitochondrial diseases. Brain Dev 1993; 15: 1-22.en las formas miopáticas puras que en las en- DiMauro S, Ho M. Mitochondrial encephalom-cefalopáticas. El tratamiento en general no yopathies. An update. Neuromuscul Disord 2005;consigue más que un enlentecimiento del 15: 276-86.proceso natural, con algunas excepciones en-tre las que se encuentran procesos primarios Castro-Gago M, Eirís J. Encefalopatías mitocon- driales. En: Cruz M. Tratado de Pediatría. 9ª ed.de deficiencia en CoQ10 o carnitina. Madrid, 2006. p. 1958-1968.Asesoramiento genético. Cuando la altera- García Silva MT. Clasificación y aspectos clínicosción reside en el ADNn (deleciones múlti- de las enfermedades mitocondriales. An Esp Pe-ples, depleción del ADNmt, defectos en la diatr 1996; 83: S285-290.traducción del ADNmt, alteración en genesnucleares que codifican proteínas mitocon- Arenas J, Cabello A, Campos Y. Bioquímica e his- toquímica de las enfermedades mitocondriales.driales, alteraciones en el medio lipídico y al- An Esp Pediatr 1996; 83: S290-292.teraciones en la motilidad/fusión/fisión mito-condrial), la herencia es mendeliana. Para las Campos Y, Martín MA, Arenas J. Genética mole-deleciones múltiples puede ser autosómica re- cular de las enfermedades de la cadena respirato-cesiva o dominante y, para el resto, autosómi- ria mitocondrial. Rev Neurol 2002; 35: 153-8.ca recesiva. Cuando se conoce el gen podrá Castro-Gago M, Novo MªI, Eirís J. Tratamientoposibilitarse un diagnóstico prenatal y, en las de las enfermedades mitocondriales durante lademás circunstancias, únicamente podrá aler- infancia y adolescencia. Rev Neurol 1998; 26 :tarse sobre la existencia genérica del riesgo. S92-98.NOTAS © Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/