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Encefalopatías metabólicas

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  1. 1. 22 Encefalopatías metabólicas Antonio Martínez Bermejo, Ramón Velázquez, Carmen Roche Servicio de Neurología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario “La Paz”, MadridCONCEPTO de energía celular o anomalías en el metabo- lismo de los neurotransmisores.Comprende aquellos procesos en los que elsistema nervioso central (SNC) o periférico(SNP) se afecta de forma preeminente como CLÍNICAconsecuencia de un error congénito del me-tabolismo (ECM): metabolismo intermedia- Es muy variable y va a depender del tipo derio (aminoacidopatías, acidurias orgánicas, ECM de que se trate3. En ocasiones la afecta-trastornos del ciclo de la urea e intolerancia a ción del sistema nervioso puede ser aislada olos azúcares), enfermedades lisosomales (es- puede tener lugar únicamente en fases inicia-fingolipidosis, glucoproteinosis, mucopolisa- les del proceso. En otras ocasiones se asocia acaridosis), trastornos peroxisomales y los otras manifestaciones clínicas extraneuroló-trastornos en la producción de energía (glu- gicas (piel, pelo, hígado, ojos, huesos, cora-cogenosis, defectos en la oxidación de los áci- zón)2,4,5.dos grasos y enfermedades mitocondriales)1,2. La edad de presentación puede variar y aun- que su incidencia es más elevada en el perio- do neonatal, no es infrecuente que debutenETIOLOGÍA en periodos muy posteriores. Su presentaciónUna falta o déficit enzimático específico, ge- suele ser aguda, intermitente o de forma len-néticamente determinado, induce el fallo en tamente progresiva.la secuencia bioquímica. En la mayor partede las encefalopatías metabólicas es posible Formas de presentación 3-8.reconocer el enzima afectado, su nivel de ac-tividad y en muchos procesos, la mutación • En el periodo neonatal se sospechará unresponsable en el ADN. ECM cuando el neonato presente de forma no justificada (hipoxia, infección o hemorragia cerebral, patología car-PATOGENIA diopulmonar) signos tales como irrita- bilidad, letargia o coma, rechazo del ali-Al interrumpirse la reacción metabólica pue- mento o vómitos, convulsiones,de producirse alguno de los siguientes proce- hipotonía/hipertonía, respiración irre-sos: acumulo en el medio interno de metabo- gular o taquipnea. Antecedentes fami-litos tóxicos para el sistema nervioso, liares de muertes inexplicadas en neo-acumulo intracelular de productos no meta- natos o lactantes o la existencia debolizados, carencia de producción de otros consanguinidad en los padres deben sermetabolitos necesarios, falta de producción datos de sospecha así como también la © Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
  2. 2. 159 Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Neurología Pediátrica aparición de estos síntomas o su empe- • Trastornos de vías motoras. Espasticidad oramiento tras la ingesta de alimento. o hipotonía central. Hemiplejía aguda. En los dos primeros días de vida suelen Ataxia aguda o progresiva. debutar los trastornos del ciclo de la • Manifestaciones extrapiramidales (coreo- urea, ciertos defectos de la β-oxidación atetosis, distonía). y la deficiencia de piruvato deshidroge- • Afectación de la neurona motora, nervios nasa; entre el 2º y 4º día las acidurias orgánicas y entre el 5º y 10º día la en- periféricos y músculo. fermedad de la orina con olor a jarabe • Alteraciones en los movimientos oculares de arce y las aminoacidopatías3,6,7. y la visión. • Alteración del nivel de conciencia. Suele estar precedido de una fase de irritabili- DIAGNÓSTICO 3-8 dad o estupor. Puede presentarse en for- ma de episodios intermitentes de altera- Debe sospecharse en todo niño con alguno ción del nivel de conciencia, aislada o de los siguientes cuadros: asociada a ataxia y vómitos, de 2-4 días • Deterioro neurológico progresivo o es- de duración, a veces en relación con fie- bre u otros procesos intercurrentes. tático de causa no aclarada. • Cuadro neurológico agudo con afecta- • Síndrome de Reye. ción de la conciencia, vómitos y crisis. • Crisis convulsivas, habitualmente clóni- • Epilepsia resistente de causa no deter- cas y/o mioclónicas generalizadas, minada. constantes y resistentes al tratamiento anticonvulsivo. Son numerosas las en- • Retraso madurativo o alteración de las tidades que producen crisis incluidos el funciones cognitivas asociado a hepato- síndrome de DeVivo, errores del meta- esplenomegalia, facciones toscas, hipo- bolismo de los neurotransmisores, seri- acusia, cifoescoliosis, insuficiencia car- na, creatina, folatos, biotina y purinas. diaca, dificultad para la marcha, ataxia • Retraso psicomotor, habitualmente aso- y alteraciones de la conducta. ciado a crisis y alteraciones motoras y del tono muscular. El retraso suele ser Diagnóstico diferencial global afectando a todas las esferas del desarrollo. Retraso aislado del lenguaje • Encefalopatía hipóxico-isquémica, pa- también puede observarse. tología pulmonar, intoxicaciones inclui- do síndrome de Munchausen, procesos • Alteraciones de la conducta (autismo, infecciosos (sepsis, meningoencefalitis). agresividad, irritabilidad). • Enfermedades extrapiramidales de cau- • Regresión psicomotriz en un niño pre- sa no metabólica viamente normal. Puede predominar el deterioro mental, crisis o ceguera en • Encefalopatías estáticas (malformacio- los ECM con acumulo lisosomal y las nes, postinfecciosas, posthipóxicas). alteraciones motrices, del tono y del • Procesos heredodegenerativos del S.N. movimiento en los procesos desmieli- periférico de base genética no metabó- nizantes. lica. © Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
  3. 3. Encefalopatías metabólicas 160 pecha clínica alguna de los siguientes tests:Examen clínico 3-5 • Radiología de esqueleto; Ecografía renal,Básicamente va a depender del trastorno me- cardiaca y hepática.tabólico concreto por lo que la exploración • Neuroimagen (TAC, resonancia magné-neurológica puede mostrar una gran variabi- tica convencional y espectroscópica).lidad dado que suelen afectarse tanto el SNC • Cromatografía de aminoácidos en sangre,como el SNP. La afectación suele ser global y orina y L.C.R.simétrica. El examen de fondo de ojo es fun- • Cromatografía de gases y espectrometríadamental para descartar degeneración reti- de masas de ácidos orgánicos en orina.niana (mancha rojo cereza, etc.) • Pruebas de sobrecarga o de ayuno, depen- diendo del proceso (alteración del cicloExploraciones complementarias 2-11 de la urea, enfermedades mitocondria- En el recién nacido la sospecha de un les, forma intermitente del jarabe de ECM precisa el estudio urgente de: arce). • Orina: olor, cuerpos cetónicos, sustan- • Determinación de carnitina libre y esterifi- cias reductoras, pH, sulfitos, aminoáci- cada y acilcarnitinas séricas y urinarias en dos y ácidos orgánicos. sospecha de defectos de la β-oxidación • Sangre: hemograma, función hepática, y acidurias orgánicas. pH y gases, electrolitos, anion gap, glu- • Ácido láctico y pirúvico en sangre (y oca- cosa, amonio, lactato y piruvato, ácido sionalmente en LCR) en la sospecha de 3-OH butírico, acetoácidos, ácido úri- una acidosis láctica o una enfermedad co, carnitina, acilcarnitina, glicina y mitocondrial. Una proporción entre aminoácidos. ambos superior a 25 es sugestiva de una • LCR: proteínas, glucosa, recuento celu- alteración en la cadena respiratoria mi- lar, lactato, aminoácidos, ácidos orgáni- tocondrial . cos y metabolitos de monoaminas, • Ácidos grasos de cadena larga en sangre GABA, aminas biógenas y pterinas. así como ácidos fitánico, pipecólico y • Recoger muestras para su envío a un labo- plasmalógenos de los hematíes con la ratorio especializado en el diagnóstico de sospecha de procesos peroxisomales. ECM . Previamente es importante po- • Oligosacáridos, sulfátidos y mucopoli- nerse en contacto con el laboratorio, el sacáridos en orina (queratán, dermatán y cual nos aconsejará el tipo de muestra y heparán sulfato) en la sospecha de en- la forma más conveniente de envío. fermedades lisosomales. Existen centros de referencia de alta ca- • Sialotransferrina sérica en la sospecha del lidad especializados en ECM*. síndrome de glicoproteínas deficientes En el niño mayor, además de los estudios en carbohidratos. anteriores en orina, sangre y LCR, espe- • Ácido úrico en sangre y orina en los tras- cialmente si el proceso es agudo o intermi- tornos de las purinas y pirimidinas. tente, será necesario realizar según la sos- • Cobre y ceruloplasmina séricos en sospe- cha de enfermedad de Menkes y Wilson.* Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares. Universi- • Exploración oftalmológica (córnea, fondodad Autónoma Madrid. Tfno 913974178 e Institut de Bioquími-ca Clínica. Barcelona. Tfno 932275600. de ojo). © Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
  4. 4. 161 Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Neurología Pediátrica • Estudios neurofisiológicos (EEG, ERG, con alto aporte energético (dextrino- vel. conducción, potenciales evocados, maltosa, grasas) restringiendo la ingesta EMG). proteica a 1,4 gr/100 Kcal • Estudios histopatológicos (biopsia de piel, • Corrección de la acidosis y del balance hi- hígado, médula ósea, nervio periférico). droelectrolítico con alto aporte de líqui- • Estudio del déficit enzimático específico a dos en sospecha de una acidemia orgá- través de cultivo de fibroblastos, leuco- nica y cobertura de las necesidades citos, tejido hepático o vellosidad intes- basales en hiperamoniemias que produ- tinal en dependencia del proceso. cen edema cerebral que habrá que tra- • También será necesario realizar estudio tar. de genética molecular del paciente y por- • Apoyo cardio-respiratorio. Tratamiento tadores. Si el niño falleciese antes del enérgico de factores de estrés (infec- inicio del estudio bioquímico, la obten- ción,etc) ción post-mortem de pequeñas cantida- • Infusión endovenosa de glucosa al 10% des de orina, plasma, piel y tejidos he- (10-15 mg/Kg/min) combinada con in- páticos y muscular, congelados a –80º, sulina rápida (0,05-0,2 U/Kg/h mante- es muy útil para estudios ulteriores. niendo cifras de glucemia altas ( >120 mg/dl) • Eliminación del tóxico (diálisis peritone-EVOLUCIÓN al o especialmente hemodiálisis) • Vitaminas y cofactores para estimularVa a depender de la enfermedad concreta. En cualquier actividad enzimática residual.las enfermedades lisosomales de depósito y en Dependerá del ECM concreto. Si éstelas leucodistrofias el curso será inexorable- se desconoce en la fase aguda, se aplica-mente progresivo hasta el éxitus. En las enfer- rán todos ellos hasta conocer la patolo-medades mitocondriales es variable aunque el gía exacta: vitamina B12, preferible-pronóstico final no es bueno. El diagnóstico y mente hidroxicobalamina 1-2 mg/díatratamiento precoz en los trastornos del meta- (en la acid.metilmalónica); biotina 50bolismo intermediario condicionan una evo- mg/d (acid. propiónica, defic. piruvatolución favorable. carboxilasa, defic múltiple de carboxi- lasas); tiamina 50-200 mg/d (ac. lácti- ca); piridoxina 50-500 mg/d (defic. car-TRATAMIENTO4,12,13,14 boxilasa, homocistinuria) ; vitamina C 500 mg/d y riboflavina 200-300 mg/dEn los trastornos del metabolismo interme- (acid. glutárica tipo I) ó 100-300 mg/ddiario la descompensación metabólica aguda (acid. glutárica tipo II) distribuidosdebe ser rápidamente corregida y debe ini- cada 8 h.ciarse antes incluso de conocer el diagnósti- • Detoxicación. En las alteraciones del ci-co específico. En este sentido, sin menoscabo clo de la urea usar fenilbutirato 500del traslado del paciente a una unidad espe- mg/kg/d o benzoato sódico 250 mg/kg/dcializada en esta patología, será necesario: iv o por sonda gástrica continua, suple- • Suspender alimentación oral de toda inges- mentados con arginina 200 mg/kg/día. ta proteica. Más tarde iniciar una dieta En las acidurias orgánicas o en los de- © Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
  5. 5. Encefalopatías metabólicas 162 fectos de la oxidación de los ácidos gra- medades lisosomales (Gaucher, Fabry, sos: carnitina 100 mg/kg/d iv o por vía Pompe, Hurler, Hunter y Maroteaux- oral dependiendo de los niveles séricos Lamy, leucodistrofia metacromática) se de la misma. En la hiperglicinemia no dispone de nuevos tratamientos como cetósica: diazepam 3-6 mg/kg/día, dex- el trasplante de precursores hematopo- trometorfano 20-35 mg/kg/d y benzoato yéticos, terapia de reemplazamiento en- 500-750 mg/kg/d. En la acidemia isova- zimático, terapia de reducción de sus- lérica: glicina 100-250 mg/kg/d iv. trato y terapia de mejora enzimática. • Tratamiento metabólico de mantenimien- • Terapia génica, mediante la introducción to. Requerirá la colaboración de un es- intracelular de ácidos nucleicos a través pecialista en nutrición. Será necesario de vectores retrovírales, se halla todavía suprimir o limitar a cantidades muy pre- en fase preclínica experimental. cisas el sustrato cuya vía metabólica está afectada (galactosa en la galactose- mia; fructosa, sorbitol y sacarosa en la INFORMACIÓN A LOS PADRES fructosemia; fenilalanina en la fenilce- tonuria; leucina, isoleucina y valina en • Cualquier información deberá basarse el jarabe de arce, etc). Junto a ello, cada en la certeza del diagnóstico exacto de proceso va a requerir suplementos far- la encefalopatía metabólica, dada la im- macológicos (d-penicilamina en la enf. plicación que va a tener en el pronósti- de Wilson; alopurinol en la enf de co y tratamiento de por vida en aquellas Lesch-Nyhan; vigabatrina y baclofen entidades en que ello sea posible. Una en la aciduria glutárica tipo I, etc), nu- explicación sencilla de la fisiopatología trientes y detoxicantes así como una de la enfermedad del niño resulta útil. dieta vigilada. • La información ha de ser simple y clara, • Tratamiento sintomático: fisioterapia, an- enfatizando los aspectos positivos que tiepilépticos, antiespásticos, etc. cada una de estas enfermedades pueda • Terapia enzimática. Encaminada a suplir presentar en su evolución. Una infor- la falta enzimática. Trasplante de médu- mación que sea totalmente pesimista la ósea es útil en las enfermedades liso- puede inducir en los padres una incre- somales con acumulo, especialmente en dulidad y abandono del tratamiento o las mucopolisacaridosis. Estabiliza la la búsqueda de terapias inadecuadas en enfermedad en la leucodistrofia meta- aquellos procesos de lenta evolución. cromática, adrenoleucodistrofia ligada al X y en la forma tardía de la enferme- • Se deberá informar de las consecuen- dad de Krabbe, especialmente en fases cias para futuros hijos dado el carácter precoces o presintomáticas del proceso. hereditario de estos procesos. La heren- El trasplante hepático resulta útil en las cia suele ser mendeliana (la mayoría formas severas de enfermedad de Wil- son recesivos) o materna (en los defec- son y en otros ECM intermediario de tos de la cadena mitocondrial). Infor- difícil control metabólico (jarabe de mar de la posibilidad, si la hubiese, de arce, deficiencia en ornitina transcar- diagnóstico prenatal y de portadores bamilasa). Finalmente, en ciertas enfer- heterocigotos © Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
  6. 6. 163 Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Neurología PediátricaBIBLIOGRAFÍA Rodríguez Valverde V, Carbonell J, Gómez- Reino JJ, (eds.). Tratado de Reumatología.1. Pérez Cerdá C, Ugarte M. Bases moleculares Madrid : Arán Ed., 1998:1201-1206. de los errores congénitos del metabolismo. 8. Campistol J, Málaga I, García Cazorla A, Ponencia al XX Congreso Español Extraordi- Krauel Vidal X, Vilaseca MA. Errores congé- nario de Pediatría. Málaga. An Esp Ped 1999 nitos del metabolismo con sintomatología en (Supl. 1); 15-19. el periodo neonatal. Rev Neurol 2005; 40:2. Pàmpols T. Conceptos generales sobre las en- 321-326. fermedades metabólicas hereditarias y su 9. Lyon G, Kolodny EH, Pastores G. Neurology diagnóstico, tratamiento y prevención. En: of Hereditary Metabolic Diseases of Chil- Pàmpols T. Del Cromosoma al Gen. Diputa- dren. 3ª ed. McGraw-Hill: New York; 2006. ción de Barcelona, Institut de Bioquímica Clínica. Barcelona, 1995:173-230. 10. Castro-Gago M, Novo Rodríguez M I, Eirís Puñal J. Encefalomiopatías mitocondriales de3. Martínez Bermejo A. Errores Congénitos del comienzo en la infancia y adolescencia. Rev Metabolismo. Aspectos neurológicos. Ponen- Neurol 1998; 26 (Supl 1): s61-s71. cia al XX Congreso Español Extraordinario de Pediatría. Málaga. An Esp Ped 1999 (Supl. 11. Puche Mira A, Domingo Jiménez R. Protoco- 1); s1-s7. lo de actuación ante la sospecha de una ence- falopatía metabólica en la infancia. Rev Neu-4. Fernandes J, Saudubray JM, Van den Berghe rol 2006; 43 (Supl 1): S209-16. G, Walter JH. Inborn Metabolic Diseases: 12. Sanjurjo P, Baldellou A. Diagnóstico y trata- Diagnosis and Treatment. 4th ed. Berlín: miento de las enfermedades metabólicas he- Springer; 2006. reditarias. Madrid: Ergon; 2001.5. Saudubray JM, Charpentier Ch. Clinical 13. Martínez Pardo M. Errores Congénitos del phenotypes: Diagnosis/Algorithms. En: Scri- Metabolismo. Avances en el tratamiento. Po- ver Ch, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (eds.). nencia al XX Congreso Español Extraordina- The Metabolic and Molecular Bases of Inhe- rio de Pediatría. Málaga. An Esp Ped 1999 rited Disease. 7ª edición. New York: (Supl. 1); 8-14. McGraw-Hill, 1995. p. 327-400. 14. Gutiérrez-Solana LG. Avances en el trata-6. Pearl PL, Gibson KM. Clinical aspects of the miento de las enfermedades lisosomales en la disorders of GABA metabolism in children. infancia. Rev Neurol 2006; 43 (Supl 1): Curr Opin Neurol 2004; 17: 107-113. S137-44.7. Martínez Bermejo A, Pascual-Castroviejo I. Mucopolisacaridosis. En: Pascual Gómez E, © Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

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