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ATLAS 2 ACS TIMI 51
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ATLAS ACS 2 TIMI 51
Acute coronary syndromes
Rivaroxaban (Xarelto)

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  • ReferenceMackman N. Nature 2008;451:914–918
  • Academic Research ConsortiumDEF: Confirmación Angiográfica <48 hs + clínica isquémicaPROB: Muerte inexplicada <30d post PCI, IAM territorio del stent s/r tiempo sin confirmación PCIPOSIB: Muerte inexp >30d PCI o al final del trial
  • *: First occurrence of Non-CABG TIMI major bleeding events occurred between first dose to 2 days post last dose as adjudicated by the CEC across thienopyridine use strata; Two year Kaplan-Meier estimates, HR and 95% confidence interval estimates from Cox model stratified by thienopyridine are provided; Stratified log-rank p-values are provided; #: Raw percentage of subjects with abnormal value measured between first dose to 2 days post last dose among subjects with normal baseline measurement; ##: Raw percentage.
  • Transcript

    • 1. Lunes 08 de Marzo 2013 REUNION HEMODINAMIA RIVAROXABAN posterior a SCA Julián Vega Adauy, Becario Cardiología
    • 2. índice Introducción riesgo residual, riva Estudios ATLAS 1 TIMI 51 y ATLAS 2 subgrupo STEMI Repercusiones (aprobación, guías, prensa) Conclusiones
    • 3. TASA DE EVENTOS CV (muerte CV, IAM, ACV) 12 m post SCA CV death, MI or stroke Major bleeding 25 Reducciones relativas del tratamiento adicionado –25% 20 Event rate (%) –20% –16% –19% 15 10 5 0 20.0 0.8 None 15.0 1.3 ASA1,2 12.1 1.8* ASA + clopidogrel3 9.9 2.4* ASA + prasugrel3 9.8 2.8* ASA + ticagrelor4 *Major bleeding: non-CABG-related TIMI major bleeding Antiplatelet Trialists' Collaboration, 1994; 2. Antithrombotic Trialists' Collaboration, 2002; 3. Wiviott et al, 2007; 4. Wallentin et al, 2009
    • 4. TASA DE EVENTOS CV (muerte CV, IAM, ACV) 12 m post SCA CV death, MI or stroke Major bleeding 25 Reducciones relativas del tratamiento adicionado –25% 20 Event rate (%) –20% –16% –19% 15 ~ 10% riesgo residual 10 5 0 20.0 0.8 None 15.0 1.3 ASA1,2 12.1 1.8* ASA + clopidogrel3 9.9 2.4* ASA + prasugrel3 9.8 2.8* ASA + ticagrelor4 *Major bleeding: non-CABG-related TIMI major bleeding Antiplatelet Trialists' Collaboration, 1994; 2. Antithrombotic Trialists' Collaboration, 2002; 3. Wiviott et al, 2007; 4. Wallentin et al, 2009
    • 5. problema • Importante riesgo residual el 1er año post IAM (~10%) a pesar de la OMT • Existe un punto donde el riesgo de hemorragia sobrepasa el beneficio de la terapia anti-plaquetaria/coagulante – Distinto para cada paciente – Considerar el distinto perfil de eventos adversos para cada nivel de riesgo: trombóticos o hemorrágicos (HIC vs HDB, IAM vs Stroke isquémico) – La DAT clásica ASP+CLOP todavía esta lejos de este riesgo • 10- 12% eventos residuales al año • 2% sangrados mayores al año • Margen para escalar aún más en terapia post IAM
    • 6. xarelto Rivaroxaban C19H18ClN3O5S • Pequeña molécula sintética dirigida contra el sitio activo del Factor Xa – – – – – – – – máximo efecto 3-4h post-ingesta vo alta biodisponibilidad 80% Vida media RIVA 4-9 hs (prolongada >12 hs en pacientes añosos) Factor Xa vida media 1-2 días, posibilita dosificación OD excreción 65% renal (contraindicado TFG<15 ml/m) intervalo de dosis 12-24 hs Flat dose response 5-40mg od (eficacia prevención TVP) presentación (2,5 - 5 mg) 10 - 15 - 20 mg
    • 7. RIVA LINEZOLID
    • 8. RIVA mecanismo de acción
    • 9. MECANISMO DE ACCIÓN “COMPLEMENTARIOS” Cascada Coagulación Plaquetas Anticoagulantes Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Colageno + otros mediadores Factor Xa ASA Tromboxano Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor ADP Inflammation Cellular proliferation Trombina Antiplaquetarios Trombina Plaqueta activada Fibrinógeno Agregación Plaquetaria Fibrina Clot Mackman, 2008 GPIIb/IIIa inhibitors GPIIb/IIIa
    • 10. índice Introducción riesgo residual, riva Estudios ATLAS 1 TIMI 51 y ATLAS 2 subgrupo STEMI Repercusiones (aprobación, guías, prensa) Conclusiones
    • 11. Estudios con Rivaroxaban Edad ATLAS ACS TIMI 46 57.8 a Mujeres 23.7% STEMI 52% NSTEMI 30.6% AI 17.4% PCI por evento 64.2% The Lancet Julio 2009 1. 2. 3. 4. Fase II, RCT, n 3491 Estabilizados post SCA 1era semana hasta 6 meses RIVA 5-20 mg ( od y bid investigar mejor dosis) 5. Riesgo sangrado elevado 6. Mejor perfil seguridad dosis 5mg ATLAS ACS 2 TIMI 51 ATLAS ACS 2 TIMI 51 subgrupo STEMI
    • 12. Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome - Thrombolysis in Myocardial Infarction 51 Trial (ATLAS ACS 2 - TIMI 51): A Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Rivaroxaban in Subjects with Acute Coronary Syndrome Funded by a research grant from Johnson and Johnson and Bayer to Brigham & Women’s Hospital. Dr. Gibson has received honoraria & consulting fees from J&J and Bayer.
    • 13. 5 Enero 2012, NEJM
    • 14. INVESTIGADORES Trial Leadership: TIMI Study Group Chairman: Eugene Braunwald, Principal Investigator: C. Michael Gibson Investigator: Jessica Mega, Statisticians: Sabina Murphy, Charles Contant Executive Committee Jean-Pierre Bassand, Deepak Bhatt, Christoph Bode, Keith Fox, Marc Cohen, Shinya Goto, David Schneider, Freek Verheugt Sponsors: Johnson & Johnson and Bayer Health Care J&J: Paul Burton, Peter DiBattiste, Alexei N. Plotnikov, Linda DeCaprio, Xiang Sun Bayer: Nancy Cook Bruns, Scott Berkowitz, Frank Misselwitz Data Safety Monitoring Board Douglas Weaver (Chair) , Christian Hamm, Judith S. Hochman, Jeffrey Anderson, Hiroyuki Daida, Statistician: Allan Skene
    • 15. SCA reciente STEMI, NSTEMI, AI Estabilizado, revascularizado, 1-7 dias post evento (<55ª + DM2 o IAM previo) Exclusión: elevado riesgo sangrado (plat<90k, TFG<30, Hb<10) TACO, HD, ACV previo Aleatorización 1:1:1 STRATUM 2 (93%) ASA 75-100 + Tienopiridina (Clopidogrel, Ticlopidina) n=5,176 Rivaroxaban 2.5 mg BID 5.0 mg BID n=5,174 Placebo Rivaroxaban n=5,176 ENDPOINTS PRIMARIOS: EFICACIA: Muerte CV, IAM, Stroke (Ischemic, Hemorrhagic, or Uncertain Origin) SEGURIDAD: TIMI major bleeding no asociado a CRM Event driven trial with 1,002 primary efficacy events
    • 16. RUSSIA (1756) M. Ruda INDIA (1469) V. Chopra POLAND (1062) M. Tendera CHILE (213) R. Corbalan FRANCE (213) G. Montalescot CANADA (190) M. Le May P. Theroux SLOVAKIA (178) T. Duris LITHUANIA (177) TURKEY (119) Z. Yigit SERBIA (117) Z. Vasiljevic PORTUGAL (115) J. Morais N. Gotcheva UNITED STATES (684) C.M. Gibson UKRAINE (629) A. Parkhomenko BRAZIL (529) J. Nicolau ARGENTINA (404) M. Amuchastegui JAPAN (400) S. Goto NETHERLANDS (377) T. Oude Ophuis M. van Hessen ISRAEL (353) S. Meisel GERMANY (332) E. Giannitsis H. Katus ROMANIA (304) D. Vinereanu COLOMBIA (269) R. Botero MEXICO (254) G. Llamas B. Petrauskiene TUNISIA (177) H. Haouala BELGIUM (173) F. Van de Werf EGYPT (159) A. Mowafy S. Eggert Jensen NEW ZEALAND (98) H. White MALAYSIA (97) K. Hian Sim GREECE (69) AUSTRALIA (510) P. Aylward CZECH REPUBLIC (485) P. Widimsky HUNGARY (412) R. Kiss UNITED KINGDOM (254) I. Squire ITALY (235) D. Ardissino SPAIN (230) A. Betriu KOREA, REPUBLIC OF (150) K. Seung SWEDEN (144) M. Dellborg THAILAND (140) P. Sritara CROATIA (62) M. Bergovec MOROCCO (57) CHINA (901) R. Gao BULGARIA (792) 44 Countries 766 Sites LATVIA (100) A. Erglis DENMARK (99) PHILIPPINES (38)
    • 17. CARACTERISTICAS BASALES Rivaroxaban 5.0 mg BID 61.5 (± 9.4) 61.8 (± 9.2) 61.9 (± 9.0) Sexo, honbres (%) 75.0 74.9 74.2 IAM previo (%) 27.3 26.3 27.1 Diabetes, (%) 31.8 32.3 31.8 STEMI, (%) 50.9 50.3 49.9 NSTEMI, (%) HOSPITAL Rivaroxaban 2.5 mg BID Edad, media (SD) PRE HOSPITAL Placebo 25.6 25.5 25.8 UA, (%) 23.6 24.2 24.3 Revasc en el evento, (%) 60.7 60.4 60.4 ASA+Tienopiridina, (%) 93.1 93.3 93.3
    • 18. ANALISIS ESTADISTICO Pre-specified Primary Efficacy Analysis Rivaroxaban global vs. Placebo Si <0.05, entonces…. RIVA 2.5 mg BID vs. Placebo Riva 5 mg BID vs. Placebo Seguimiento promedio 13 meses, máximo 31 meses •Análisis con log rank test (estratificado por uso de tienopiridina) con intención de tratar •ITT: Todos los eventos todos los pacientes aleatorizados hasta el término del estudio •miTT: eventos hasta 30 dias luego de suspendida droga protocolo
    • 19. ENDPOINT PRIMARIO DE EFICACIA CV Death / MI / Stroke 2 Yr KM Estimate Estimated Cumulative Incidence (%) 12 HR 0.84 (0.74-0.96) Placebo 10.7% mITT p = 0.008 ITT p = 0.002 10 8 8.9% ARR 1.8% NNT = 56 6 Rivaroxaban (both doses) 4 2 Months After Randomization 0 0 4 8 12 16 20 24 No. at Risk Placebo 5113 4307 3470 2664 1831 1079 421 Rivaroxaban 10229 8502 6753 5137 3554 2084 831 HR and 95% confidence interval estimates from Cox model stratified by thienopyridine use are provided per mITT approach; Stratified log-rank p-values are provided for both mITT and ITT approaches.
    • 20. ENDPOINT PRIMARIO DE EFICACIA CV Death / MI / Stroke DOSIS RIVA 5mg bid CV DEATH / MI / STROKE MUERTE CV Estimated Cumulative Incidence (%) HR 0.85 10 HR 0.94 p ns 10.7% Placebo mITT, p=0.028 ITT, p=0.010 Placebo 4.1% 4.0% 8.8% 5 Rivaroxaban 5 mg BID Rivaroxaban 5 mg BID NNT=53 0 0 24 1 Months 0 24 Months
    • 21. ENDPOINT PRIMARIO DE EFICACIA CV Death / MI / Stroke DOSIS RIVA 2.5mg bid Muerte CV EP Compuesto Mortalidad global 5% 5% 12% HR 0.66 HR 0.84 Placebo p ** p ** 10.7% Placebo HR 0.68, p ** 4.1% Placebo 4.5% 9.1% 2.9% (%) 2.7% Riva Riva NNT = 71 NNT = 63 12 0 1 meses 24 0 Riva NNT = 63 12 meses 24 0 12 meses 24
    • 22. TROMBOSIS DE STENT ARC Definite / Probable / Possible 2 Yr KM Estimate 2.9% 3 Estimated Cumulative Incidence (%) Placebo 2.3% 2 HR 0.69 mITT p = 0.016, ITT p = 0.008 Rivaroxaban 1 (0.51- 0.93) (both doses) ARC Definite/probable: HR=0.65, p ** 0 0 4 8 12 Months After Randomization 16 20 24
    • 23. EFICACIA POR SUBGRUPOS (RIVA todos vs pcb)
    • 24. ENDPOINTS de SEGURIDAD TIMI Major Bleeding Treatment-Emergent Non CABG Analysis Placebo RIVA 2.5 RIVA 5.0 2 Yr KM Estimate 0.6% 1.8% 2.4% HR 3.46 p** HR 4.47 p** 0.4 p** 0.7 p** HIC 0.2 NNH Global 94 Liver Function Test (ALT > 3xULN) # ALT > 3X ULN 1.6% 1.3% 1.4% p=NS p=NS There was no excess of either combined ALT > 3x ULN and Total Bilirubin > 2x ULN cases among patients treated with Rivaroxaban, or SAEs.
    • 25. SANGRADOS FATALES + HIC eventos númericos y % a 24 meses 1,2 Placebo 1 2.5 mg Rivaroxaban RIV 2.5 p 0,45, RIV 5 p 0,20 vs Placebo 5.0 mg Rivaroxaban n=18 0,7 0.7 0,8 Percent (%) p 0.04 0,6 n=15 0,4 0.4 0,4 0,2 n=9 0,2 0.2 n=6 0.1 0,1 n=14 0,4 0.4 n=5 0,2 0.2 p=NS para todas las comparaciones 0,2 n=8 0,1 n=4 0,1 n=5 0 Fatal ICH Fatal ICH
    • 26. CONCLUSIONES 1. 2. 3. 4. RIVA redujo el objetivo primario en todo el espectro de SCA Tasas de sangrado mayor + ICH fueron mayores con RIVA No hubo exceso de sangrados fatales Mejor perfil de seguridad se obtuvo con RIVA 2.5 BID. Se prevendria 1 muerte si se trataran 56 pacientes con RIVA 2.5 + DAT durante 2 años
    • 27. TIMI 51 Todos los SCA Jessica Mega Brigham and Women's Hospital, Boston, US JACC In press Aceptado 15 Enero 2013 5 Enero 2012 ATLAS 2 TIMI 51 Subgrupo STEMI
    • 28. Subgrupo STEMI • 7.817 ATLAS2 se presentaron con STEMI • Mismo protocolo descrito, 1:1:1 – RIVA 2.5-5, PCB • Análisis de pacientes que mantuvieron DAT
    • 29. CARACTERÍSTICAS BASALES RIVA 2.5 RIVA 5 Placebo 2601 2584 2632 Edad, media, SD 61.5 (8.8) 61.3 (8.6) 60.8 (8.9) >65ª 881 (33.9) 875 (33.9) 816 (31) >75a 186 (7.2) 178 (6.9) 19 (7.2) 2059 (79.2) 2042 (79) 2056 (78) 89.1 89.1 89.6 411, 15.8% 449, 17.4% 441, 16.8% HTA 57.9% 58.3% 59.3% DM 29.3% 28.5% 30.2% DLP 41% 40.6% 40.3% N Hombres TFG IAM previo
    • 30. CARACTERÍSTICAS BASALES RIVA 2.5 RIVA 5 Placebo 4.7 (1.7) 4.6 (1.7) 4.6 (1.7) 55.6% 56.1% 54.1% FEVI 50.7±10.6 50.8 ±10.6 50.3 ±10.6 PCI 71.8% 71.2% 71.2% PTCA 4.1% 4.2 % 4.6 % BMS 46.3 % 44.3 % 44.0 % DES 21.4 % 22.8 % 22.6 % CRM por EI 0.3 % 0.1 % 0.3 % Líticos 25.9 % 24.5 % 26.4 % dias evento-aleat IAM Anterior
    • 31. CARACTERÍSTICAS BASALES RIVA 2.5 RIVA 5 Placebo Duración RIVA 403 d 382 d 394 d AAS 98.7% 98.9 % 98.8 % ADP 96.4 % 97.2 % 96.9 % 538 542 547 BB 66.7 % 68 % 67.1 % RAAS 37.5 % 37.1 % 38.2 % Estatina 85.3 % 86.3 % 85.1 % BCC 10.5 % 9.7 % 9.9 % Duración ADP
    • 32. RESULTADOS • EP Eficacia (muerte CV, IAM, ACV) • ITT 8.4% vs 10.6% HR 0.81 [0.67 – 0.97] p 0.019 • mITT 8.3% vs 9.7% HR 0.85 [0.70 – 1.03] p 0.09 • RIVA 2.5mg – – – – Muerte CV ITT 2.5% vs 4.2% p 0.006 Sangrado TIMI major 2.2% vs 0.6 p** HIC no fatal 0.6 vs 0.1% p* Sangrado fatal ns 0.2 vs 0.1%
    • 33. Diferencias significativas ya a los 30 días
    • 34. Perfil de mortalidad NNT cálculo RIVA 2.5, 54/2573, Riesgo 2.1% Placebo 85/2599, Riesgo 3,3% OR 0,634, RRR 35.8%, RAR 1.2%, NNT 85
    • 35. CONCLUSIONES Mismo set de conclusiones que estudio global Disminuyó EP compuesto Disminuyó muerte CV Aumento sangrados no fataes (Timi mayor, ICH) Mejor perfil 2.5 bid
    • 36. índice Introducción riesgo residual, riva Estudios ATLAS 1 TIMI 51 y ATLAS 2 subgrupo STEMI Repercusiones (aprobación, guías, prensa) Conclusiones
    • 37. REPERCUSIONES • Prensa, Congresos, Publicaciones • Agencias: FDA, EMA • Guías Clínicas
    • 38. Redujo endpoint primario de eficacia 19%, diferencia apreciada a 30 días Aumento riesgo de hemorragias no fatales, perfil de seguridad mejor para RIVA 2.5mg
    • 39. 23 Mayo 2012 • Basados en ATLAS ACS 2 TIMI 51 • 6 vs 4 (1 abstención) no aprobar Xarelto en SCA • Requirió información adicional sobre pacientes – 12% seguimiento incompleto – 1294 pacientes discontinuaron el estudio de forma prematura – Diferencias en mortalidad podrían estar sobre-estimadas
    • 40. 21 Marzo 2013
    • 41. índice Introducción riesgo residual, riva Estudios ATLAS 1 TIMI 51 y ATLAS 2 subgrupo STEMI Repercusiones (aprobación, guías, prensa) Conclusiones
    • 42. RIVA 2.5 + DAT post SCA Disminuye mortalidad, eventos CV Aumento riesgo de sangrado no fatal
    • 43. Balance de objetivos pacientes de bajo riesgo de sangrado mortalidad 1.2% <1.0% Sangrado no fatal
    • 44. Lunes 08 de Marzo 2013 REUNION HEMODINAMIA Julián Vega Adauy, Becario Cardiología

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