Road map usmle farmacología

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  • 1. LANGE US M LE ROAD MAP FARMACOLOGÍABERTRAM KATZUNG, MD, PhDProfessor EmeritusDepartment of Cellular and Molecular PharmacologyUniversity of California, San FranciscoANTHONY TREVOR, PhDProfessor EmeritusDepartment of Cellular and Molecular PharmacologyUniversity of California, San FranciscoTraducción:Dr. Camilo de la Fuente Sandoval MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA • LISBOA MADRID • NUEVA YORK • SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL • NUEVA DELHI SAN FRANCISCO • SINGAPUR • ST. LOUIS • SIDNEY • TORONTO
  • 2. Editor sponsor: Javier de León FragaCorrección de estilo: Aurelio García MagañaSupervisor de edición: Camilo Heras MartínezSupervisora de producción: Olga A. Sánchez Navarrete NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosifi- cación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha infor- mación se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fárma- cos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.USMLE ROAD MAP PARA FARMACOLOGÍA Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorización escrita del editor.DERECHOS RESERVADOS © 2007, respecto a la primera edición en español por,McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V.A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C.P. 01376, México, D.F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. Núm. 736ISBN 13: 978-9-70-106141-1ISBN 10: 970-10-6141-1Translated from the second English edition of USMLE Road Map: PharmacologyCopyright © 2006, 2003 by McGraw-Hill Companies, Inc.All Rights ReservedISBN 0-07-144581-11234567890 09865432107Impreso en México Printed in Mexico
  • 3. CONTENIDOUso de la serie Road Map para una revisión satisfactoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . viiAgradecimientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ixCapítulo 1 - Principios generales de farmacología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 I. Definiciones 1 II. Principios de farmacocinética 1 III. Principios de farmacodinámica 6 IV. Regulación y desarrollo de fármacos 11 Problemas clínicos 11 Respuestas 13Capítulo 2 - Farmacología del sistema nervioso autónomo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 I. Anatomía autonómica 14 II. Bioquímica de transmisores 14 III. Fisiología de la acción autonómica 17 IV. Fármacos colinomiméticos 20 V. Fármacos colinolíticos y pralidoxima 22 VI. Simpatomiméticos 24 VII. Bloqueadores de adrenorreceptores 27 Problemas clínicos 29 Respuestas 30Capítulo 3 - Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 I. Hipertensión 31 II. Angina de pecho 36 III. Insuficiencia cardiaca 38 IV. Arritmias cardiacas 41 V. Diuréticos y otros fármacos que actúan en el riñón 44 Problemas clínicos 47 Respuestas 48Capítulo 4 - Fármacos para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 I. Histamina y antihistamínicos 49 II. Serotonina y fármacos relacionados 49 III. Eicosanoides 52 IV. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos y fármacos utilizados en fiebre, dolor leve y dolor de cabeza 53 V. Fármacos utilizados en la gota 54 VI. Fármacos antilípidos 55 VII. Anticoagulantes, fármacos antiplaquetarios y fibrinolíticos 56 VIII. Fármacos utilizados en anemias y otros trastornos de formación sanguínea 57 IX. Fármacos utilizados en el asma 59 Problemas clínicos 61 Respuestas 62Capítulo 5 - Fármacos del sistema nervioso central . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 I. Introducción a los fármacos para el sistema nervioso central (CNS) 64 II. Sedantes hipnóticos 64 III. Fármacos antiepilépticos (AED) 68 IV. Anestésicos generales 71 V. Anestésicos locales 72 iii
  • 4. iv Contenido VI. Relajantes del músculo esquelético 73 VII. Fármacos para el parkinsonismo y otros trastornos del movimiento 75 VIII. Fármacos para la psicosis y el trastorno bipolar 77 IX. Antidepresivos 79 X. Analgésicos opioides 81 XI. Fármacos de abuso 84 Problemas clínicos 85 Respuestas 87Capítulo 6 - Hormonas y otros agentes endocrinos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 I. Fármacos hipotalámicos e hipofisarios 89 II. Fármacos tiroideos 90 III. Esteroides suprarrenales y antagonistas 91 IV. Fármacos gonadales, antagonistas e inhibidores 93 V. Fármacos pancreáticos 95 VI. Fármacos que afectan el metabolismo mineral del hueso 98 Problemas clínicos 99 Respuestas 101Capítulo 7 - Agentes antimicrobianos: antibióticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102 I. Inhibidores de la síntesis de la pared celular: penicilinas 102 II. Inhibidores de la síntesis de la pared celular: cefalosporinas, carbapenems y vancomicina 104 III. Inhibidores de la síntesis de proteínas: macrólidos, clindamicina, tetraciclinas y cloranfenicol 106 IV. Inhibidores de la síntesis de proteínas: aminoglucósidos, estreptograminas y linezolida 108 V. Inhibidores de la síntesis de ácido fólico: sulfonamidas y trimetoprim 110 VI. Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos: fluoroquinolonas 112 VII. Fármacos antimicobacterianos 113 VIII. Antimicrobianos diversos 114 Problemas clínicos 115 Respuestas 117Capítulo 8 - Fármacos antimicóticos, antivíricos y antiparasitarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 I. Fármacos antimicóticos 119 II. Fármacos antivíricos 121 III. Fármacos antiparasitarios 125 Problemas clínicos 127 Respuestas 131Capítulo 9 - Fármacos antineoplásicos e inmunofarmacología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 I. Quimioterapia para el cáncer 132 II. Inmunofarmacología 137 Problemas clínicos 140 Respuestas 142Capítulo 10 - Toxicología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144 I. Introducción 144 II. Químicos ambientales 144 III. Químicos de la agricultura 145 IV. Metales pesados 146 V. Manejo del envenenamiento 147 Problemas clínicos 149 Respuestas 151Capítulo 11 - Temas especiales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153 I. Farmacología gastrointestinal 153
  • 5. Contenido v II. Vacunas y otros materiales de inmunización 155 III. Productos herbolarios y suplementos nutricionales 156 IV. Interacciones farmacológicas 159 Problemas clínicos 160 Respuestas 163Apéndice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165Índice alfabético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
  • 6. Uso de la Se rie Ro ad Map p a ra u n a rev i s i ó n s at i s fa c t o ri a¿Qué es la serie Road Map?Si no se dispone de un tutor personal, la serie USMLE Road Map constituye el mejor método para revisar los con-ceptos principales y la información de las ciencias médicas.¿Por qué es necesario un Road Map?Se pueden consultar con rapidez y facilidad las notas y los libros de anatomía; además, es de gran utilidad para la pre-paración del USMLE y otros exámenes.¿Cómo funciona la serie Road Map?Forma sinóptica: vincula los datos en un marco de referencia conceptual de tal manera que se comprenden las ideasy se retiene la información.Negritas y cursivas: resaltan las palabras y frases para poder recordar con facilidad los conceptos relevantes.Explicaciones claras: se han depurado a través de años de interacción con los estudiantes. Destacados autores redac-taron el material, seleccionados por su excelencia académica o su experiencia en la preparación de estudiantes parapresentar diversos exámenes.Ilustraciones: ofrecen representaciones gráficas que favorecen la comprensión y memorización.CORRELACIÓN CLÍNICA Correlaciones clínicas: vinculan los temas con sus aplicaciones clínicas y, en consecuencia, simplifican también la comprensión y memorización. Problemas clínicos: ofrecen casos prácticos para responder las preguntas del USMLE basadas en situaciones hipotéticas. Explicación de las respuestas: constituyen herramientas de aprendizaje que permiten reconocer fortalezas y debilidades.
  • 7. AgradecimientosNuestras gracias a Jason Malley, Karen Edmonson y Regina Y. Brown por sus esfuerzos editoriales ix
  • 8. CAPÍTULO 1 PR I NCI PI OS GENERALES DE FAR MACOLOGÍAI. Definiciones A. La farmacología es la ciencia de la interacción a un nivel molecular de los químicos con los seres vivos. B. La toxicología es el área de la farmacología que trata con los efectos indeseados de los químicos en los seres vivos. C. Los fármacos son químicos que alteran la función de los seres vivos por interacciones a nivel molecular. Estos cambios funcionales suelen ser benéficos (terapéuticos) o tóxicos. D. Los sitios de unión de los fármacos son los componentes de los seres vivos con los que los fármacos interactúan. Si la unión de un fármaco produce un cambio funcional, el sitio donde ocurre se llama receptor. Si no hay alteración en la función después de la unión del fármaco, se le nombra sitio de unión inerte. E. La farmacocinética describe las acciones de los sistemas biológicos en los fármacos, incluyendo la absorción, distribución y eliminación. F. La farmacodinámica describe las acciones detalladas de los fármacos en los sistemas vivos.II. Principios de farmacocinética A. Movimiento de los fármacos en el cuerpo 1. Los fármacos, para que los absorba y distribuya el organismo humano, cruzan ba- rreras como la pared intestinal y la hematoencefálica. Esto requiere difusión pasiva o transporte activo. 2. La difusión pasiva a través de membranas de lípidos requiere cierto grado de solu- bilidad en los lípidos. a. La solubilidad en los lípidos la determina, en parte, la carga eléctrica de la molécula. b. Para los ácidos y bases débiles (las cuales incluyen la mayor parte de los fárma- cos), la carga es determinada por el pH del medio, de acuerdo con la ecuación de Henderson-Hasselbalch: Log (forma protonada/forma no protonada) ϭ pKa Ϫ pH donde la forma protonada de un ácido débil carece de carga y es más liposo- luble. La forma no protonada de una base débil es más liposoluble y carece de carga (fig. 1-1). 3. El transporte activo de los fármacos por moléculas acarreadoras especiales ocurre si los fármacos se estructuran en relación con moléculas endógenas, como los ami- noácidos o los azúcares. Algunos fármacos muy grandes o muy polares (vitamina 11
  • 9. 2 USMLE Road Map Farmacología Sangre Membrana Orina pH = 7.4 lipídica pH = 5.4 Difusión lipídica Forma soluble RNH2 RNH2 en lípidos (1 mg/L) (1 mg/L) H+ H+ Efecto Henderson- Hasselbalch Forma insoluble RN+H3 RN+H3 en lípidos (1 mg/L) (99 mg/L) Figura 1-1. El atrapamiento Henderson-Hasselbalch ocurre cuando un fármaco ácido débil o básico débil se equilibra separando regiones con diferente pH a través de la membrana. Para una base débil, como el fármaco hipotético que se muestra (pKa = 7.4), la región con un menor pH (mayor concentración de protones) atrapa más fármaco porque la forma protonada contiene menos lípido soluble y no puede difundirse cuando regresa a través de la membrana. La ecuación de Henderson-Hasselbalch predice que si la concentración total de esta base débil en la sangre es 2 mg/L con pH de 7.4 (50% neutral, 50% protonado), la concentración de equilibrio en la orina con pH de 5.4 será 100 mg/L (1 mg/L no protonada, 99 mg/L protonada). Este principio se usa en la desintoxicación de pacientes con sobredosis: se acelera la excreción acidificando la orina cuando el paciente ingiere una base débil, o alcalinizando si es un ácido débil. B12, hierro) forman un complejo con las proteínas y se transportan activamente hacia el interior de las células por endocitosis. 4. El tamaño de la molécula del fármaco también afecta el movimiento de un fár- maco a través del cuerpo. a. Las moléculas muy pequeñas (litio, alcohol y gases) se difunden rápido a las distintas partes del cuerpo. b. Las moléculas de proteína grandes (enzimas trombolíticas y toxina botulínica) se difunden poco. B. Absorción 1. Los fármacos pueden administrarse directo en su sitio de acción o absorberse por la circulación para distribuirse a sitios de acción distantes. 2. Existen numerosas vías de administración. a. La administración intravenosa provee absorción instantánea y completa.
  • 10. Capítulo 1: Principios generales de farmacología 3 b. La vía oral es la vía de administración más frecuente por su comodidad; sin em- bargo, la mayor parte de los fármacos presentan una absorción lenta y menos completa que por otras vías. c. La mayor parte de las otras vías de administración (p. ej., intramuscular, sub- cutánea y rectal) cae entre ambos extremos. d. La vía transdérmica, en la cual un fármaco desde un vehículo especial se libera lentamente, se utiliza para obtener una acción prolongada.ABSORCIÓN DE UN FÁRMACO CORRELACIÓN CLÍNICA• Las formulaciones especiales se utilizan con frecuencia para modificar la tasa de absorción de los fárma- cos. Por ejemplo, la inyección intramuscular de fármacos disueltos en aceite provee una absorción lenta; la ingesta oral de fármacos encapsulados, que se disuelven despacio, provee, de manera similar, una absor- ción lenta y continua. 3. El efecto de primer paso se refiere a la eliminación que ocurre cuando un fármaco lo absorbe primero el intestino y pasa a través del hígado vía la circulación portal. Como el hígado es el principal órgano metabolizador de fármacos en el cuerpo, los metaboliza con facilidad logrando un gran efecto de primer paso y una baja biodisponibilidad. 4. La biodisponibilidad (F) para cualquier vía de administración se calcula de una gráfica de concentración plasmática contra el tiempo. El área bajo la curva de la concentración plasmática (AUC) se utiliza para cuantificar la absorción hacia la circulación sistémica: F ϭ AUC(vía)/AUC(IV) C. Distribución 1. Una vez que el torrente sanguíneo absorbe los fármacos, éstos se distribuyen a otros tejidos. 2. La tasa y extensión de la distribución depende de muchos factores. a. Flujo sanguíneo al tejido: los tejidos con un alto flujo sanguíneo (vísceras, cere- bro y músculo) reciben cantidades significativas del fármaco en corto tiempo. Los órganos con una perfusión pequeña (hueso y grasa) lo reciben con más lentitud. b. Tamaño del órgano: los órganos muy grandes (p. ej., el músculo esquelético) pue- den absorber grandes cantidades de fármaco si se le permite llegar al estado estable. c. Solubilidad del fármaco: los fármacos con solubilidad alta en las grasas alcan- zan, en estado estable, concentraciones mayores en tejidos con un gran conte- nido graso (p. ej., tejido adiposo y cerebro). d. Unión: los fármacos que se unen a macromoléculas en un tejido pueden tener una distribución restringida. Por ejemplo, los que se unen ávidos a la albúmina plasmática (p. ej., la warfarina) pueden restringirse con eficacia al comparti- miento vascular. e. Volumen de distribución: el volumen de distribución (Vd) de un fármaco es una constante proporcional definida como Vd = cantidad de fármaco en el cuerpo/concentración plasmática D. Eliminación 1. Los fármacos se eliminan (su acción concluye) en formas moleculares inactivas por el metabolismo o por excreción. Los metabolitos de los fármacos eventualmente son excretados, pero el término de su acción es de mayor importancia. 2. La mayor parte de los fármacos siguen una cinética de eliminación de primer orden, esto es, la tasa de eliminación es proporcional a la concentración plasmática (fig. 1-2A).
  • 11. 4 USMLE Road Map Farmacología A Eliminación de primer orden B Eliminación de orden cero Concentración plasmática (Cp) Concentración plasmática (Cp) 35 35 Etanol, 30 30 altas concentraciones Resto de los fármacos de fenitoína, aspirina 25 25 20 20 15 15 10 10 5 5 0 0 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 Tiempo (h) Tiempo (h) Figura 1-2. A, en la eliminación de primer orden, la tasa de eliminación es proporcional a la concentración. B, tres fármacos siguen la eliminación de orden cero: el etanol en todas las concentraciones clínicas relevantes, y la aspirina y la fenitoína a concentraciones altas o tóxicas. La tasa de eliminación es constante durante la eliminación de orden cero. a. Sólo tres fármacos clínicos importantes siguen una cinética de eliminación de orden cero (fig. 1-2B), esto es, la tasa de eliminación es fija e independiente de la concentración plasmática. b. La cinética de orden cero se aplica al etanol en todas las concentraciones clíni- cas importantes y a la fenitoína y aspirina en concentraciones altas. 3. La eliminación de los fármacos que siguen una cinética de primer orden se carac- teriza por la depuración, Cl, una constante de proporcionalidad. La depuración se define como CI ϭ tasa de eliminación/concentración plasmática 4. La vida media (t½) de eliminación de los fármacos que siguen a una eliminación de primer orden se define como el tiempo requerido (después de una distri- bución completa) para que la cantidad de fármaco en cualquier compartimiento caiga 50%. Se puede obtener si se deriva de las gráficas de concentración plasmá- tica contra tiempo (fig. 1-3), o calcularla como: t1/2 ϭ 0.693 ϫ Vd / CI 5. Para la mayor parte de los fármacos, la eliminación se lleva a cabo por metabo- lismo hepático o excreción renal. a. Pocos fármacos son metabolizados por los riñones. b. La excreción de fármacos y sus metabolitos ocurre con regularidad por la orina, sin embargo algunos se secretan por la bilis. c. Los gases con frecuencia se excretan por los pulmones. 6. El metabolismo de los fármacos involucra dos grandes vías químicas. a. Las vías de fase I involucran alteraciones que hacen al fármaco más reactivo y capaz de combinarse con grupos polares conjugados.
  • 12. Capítulo 1: Principios generales de farmacología 5 4.0 3.0 Dosis Fase de 2.0 Distribución distribución Concentración sérica (C) (mg/ml) Sangre Tejidos t 1/ 2α 1.0 (escala logarítmica) Eliminación, t 1/ 2β 0.5 Fase de eliminación 0.25 t1/ 2β 0.12 0.0625 0 4 8 12 24 36 48 Tiempo (h) (escala lineal)Figura 1-3. Una curva típica de concentración plasmática contra tiempo después deuna inyección intravenosa. Observe que el eje de la concentración es logarítmico. A unperiodo inicial de distribución rápida en los tejidos, la concentración sigue un cursode eliminación en línea recta, y la vida media de eliminación se determina midiendo eltiempo en una disminución de 50 por ciento. b. Las vías de fase II incluyen la conjugación de un grupo polar (sulfato, acetato y glucuronato) a la molécula del fármaco. 7. La fase I del metabolismo con regularidad involucra a uno o más miembros de la gran familia de enzimas hepáticas del citocromo P-450 (CYP450). Las enzimas del citocromo catalizan la oxidación (lo más importante), la reducción y la hidrólisis. 8. Los miembros más importantes de esta familia CYP450 (1A2, 2C9, 2D6 y 3A4) y otros son susceptibles a inhibición por ciertos fármacos y a amplificación (induc- ción) por otros. La inhibición o inducción producen importantes interacciones fármaco-fármaco. E. Regímenes de dosificación 1. El cálculo del régimen de dosificación requiere el conocimiento de la concentra- ción plasmática terapéutica efectora y de los parámetros farmacocinéticos para el fármaco en el paciente. 2. La dosis de carga debe “llenar” el volumen de distribución del fármaco (Vd) para alcanzar la concentración plasmática efectora (Cp): Vd ϫ Cp Dosis de carga = F
  • 13. 6 USMLE Road Map Farmacología 3. La dosis de mantenimiento debe sustituir al fármaco que se elimina del cuerpo a través del tiempo para mantener una concentración plasmática efectora estable (Cp), lo cual involucra a la depuración (Cl): Cl ϫ Cp Dosis de mantenimiento ϭ F a. El intervalo en la dosificación para un régimen de dosis de mantenimiento por lo general se basa en la vida media del fármaco, de tal manera que las concen- traciones pico y estacionarias no varíen en exceso de la Cp efectora. b. La mayor parte de los fármacos orales se administran una o más veces al día, rara vez más de cuatro veces. c. Los fármacos con vida media muy corta se administran por una vía diferente (p. ej., infusión intravenosa) o en fórmulas de liberación lenta o prolongada.CORRECCIÓN EN LOS REGÍMENES DE DOSIFICACIÓN CORRELACIÓN CLÍNICA• La corrección en los regímenes de dosificación puede ser necesaria en un paciente específico tomando en cuenta las variaciones en la farmacocinética.• La enfermedad afecta en forma significativa la depuración de los fármacos. Por ejemplo, los pacientes con una enfermedad hepática o renal grave suelen presentar una disminución en la depuración de fármacos que se eliminan por estas vías.• En contraste, el volumen de distribución rara vez cambia de manera significativa con la enfermedad.III. Principios de farmacodinámica A. Tipos de receptor 1. Los receptores de los fármacos pueden dividirse en cinco grupos. 2. Estos grupos tienen diferentes localizaciones y efectos (cuadro 1-1). B. Interacciones fármaco-receptor 1. La mayor parte de los fármacos agonistas (activadores del receptor) y antagonistas (bloqueadores del receptor) se unen al receptor con enlaces débiles y reversibles. 2. Unos cuantos antagonistas forman enlaces covalentes fuertes, creando una acción irreversible. C. Relaciones dosis-respuesta graduadas 1. Cuando un fármaco antagonista se aplica en dosis crecientes a un sistema que res- ponde muy bien y los incrementos en la actividad se graban, se obtiene entonces una curva dosis-respuesta (fig. 1-4). La unión del fármaco a sus receptores sigue una cur-va similar. 2. Dos propiedades importantes del fármaco se derivan de: la concentración o dosis para el efecto máximo medio (EC50 o ED50) y el efecto máximo (Emáx). a. La EC50 es una medición de la potencia del fármaco y la afinidad por su receptor. b. El Emáx es la medición de la respuesta máxima que se espera de un fármaco en este sistema. c. Las mediciones que corresponden a las gráficas de concentración-unión son Kd y Bmáx. D. Relaciones dosis-respuesta cuantitativas 1. Cuando una intensidad específica de una respuesta a un fármaco debe defi- nirse y las dosis requeridas para obtenerla se miden en una población grande de
  • 14. Capítulo 1: Principios generales de farmacología 7Cuadro 1-1. Tipos de receptores de fármacos Tipo de Receptor Acción Localización Ejemplos de fármacos Esteroide Modula la expresión Citoplasma o núcleo Estrógeno, del gen en el núcleo corticosteroide, celular hormona tiroidea Canal iónico Se abre para permitir Membrana celular Acetilcolina (en la difusión iónica el receptor nicotínico de acetilcolina) Tirosina cinasa Fosforila proteínas Membrana celular Insulina transmembrana citoplasmáticas JAK-STAT Activa una proteína Membrana celular Citocinas cinasa citoplasmática y citoplasma (STAT) Unido a proteína G Activa una proteína G Membrana celular Noradrenalina, membranal que modula acetilcolina (en un una enzima o un canal receptor muscarínico) sujetos, las variaciones biológicas resultan en un rango de dispersión de estas dosis (fig. 1-5). 2. La dosis definida puede tener un efecto terapéutico o tóxico. La comparación de la dosis media para producir un efecto tóxico se utiliza para determinar el índice terapéutico (IT). Cambio en la frecuencia cardiaca 100 Emáx (latidos/min) 50 EC50 0 0 0.5 5.0 50 500 Dosis (escala log) Figura 1-4. Curva graduada de dosis-respuesta. Cuando la dosis se grafica en un eje logarítmico, el incremento en la respuesta describe una curva sigmoidal. La dosis que produce 50% de la respuesta máxima es llamada EC50 o ED50 y el efecto máximo es llamado Emáx.
  • 15. 8 USMLE Road Map Farmacología 100 Porcentaje acumulado Porcentaje acumulado Porcentaje de individuos que responden 90 que refleja un efecto de muerte en terapéutico cada dosis 80 70 60 50 40 30 20 10 ED50 LD50 0 1.25 2.5 5.0 10 20 40 80 160 320 640 Dosis (mg) Figura 1-5. Curvas dosis-respuesta cuantitativas. Las variaciones biológicas causan una dispersión de las dosis requeridas para producir una respuesta específica en una población. En este estudio, las dosis requeridas para producir un efecto terapéutico (izquierda) y un efecto letal (derecha) fueron graficadas contra el porcentaje de ratones que muestran el efecto. IT ϭ LD50/EC50 3. El índice terapéutico en ocasiones se utiliza en investigación para comparar la se- guridad de diferentes miembros de una familia de fármacos. E. Antagonismo fármaco-fármaco 1. Un fármaco que se une a un receptor sin activarlo actúa como antagonista. 2. De manera similar, un fármaco que se une a cualquier porción de la molécula del receptor y lo inactiva por una acción química, producirá antagonismo a la acción de los agonistas. 3. Antagonismo farmacológico competitivo: la unión reversible a un receptor que es superada por un agonista, aumenta el EC50 medida del fármaco agonista pero no tiene efecto sobre el Emáx (fig. 1-6A). 4. Antagonismo farmacológico irreversible: si la unión irreversible no es superada a cualquier concentración del agonista disminuirá en consecuencia el Emáx, pero no afectará la EC50 para los agonistas (fig. 1-6B). Sin embargo, si existen receptores sobrantes, la EC50 se desvía hacia la derecha por dosis pequeñas del agonista hasta que todos los receptores sobrantes se bloqueen. Incrementos posteriores en la dosis del antagonista disminuirán el Emáx. 5. Antagonismo fisiológico: la unión de un fármaco antagonista a un receptor que produce el efecto opuesto a los de otro fármaco antagonista que actúa como se- gundo receptor se llama antagonismo fisiológico. Los efectos en el Emáx y en la EC50 son farmacodependientes y dosisdependientes.
  • 16. Capítulo 1: Principios generales de farmacología 9 A B 100 100 Porcentaje del máximo Porcentaje del máximo 75 75 Efecto del Efecto del antagonista antagonista 50 50 Agonista Agonista más Agonista Agonista más un 25 solo un antagonista 25 solo antagonista competitivo irreversible 0 0 0.0 0.1 1.0 10 100 1 000 0.0 0.1 1.0 10 100 1 000 Dosis del agonista (escala log) Dosis del agonista (escala log)Figura 1-6. Curvas de agonista dosis-respuesta en la presencia de antagonistas competitivo eirreversible. A, un antagonista competitivo desvía la curva graduada dosis-respuesta hacia laderecha pero no altera el efecto máximo. B, un antagonista irreversible reduce el efecto máximopero no altera la ED50 a menos que haya receptores sobrantes. 100 Agonista total Porcentaje del máximo 75 50 Agonista parcial 25 0 0.0 0.1 1.0 10 100 1000 Dosis (escala log)Figura 1-7. Efectos de los agonistas parciales en las curvas graduadas dosis-respuesta.Cuando se dan por separado, los agonistas parciales producen un efecto máximomenor al que crea un agonista total. La ED50 puede ser menor o mayor que la delagonista total. Cuando un agonista parcial se administra en dosis crecientes en presenciade una concentración fija alta de un agonista total, el agonista parcial disminuye larespuesta siguiendo el desplazamiento del agonista total (no se muestra en la figura).
  • 17. 10 USMLE Road Map FarmacologíaANTAGONISTAS FISIOLÓGICOS CORRELACIÓN CLÍNICA• Los antagonistas fisiológicos pueden ser muy efectivos y de acción rápida.• Por ejemplo, la adrenalina es el tratamiento de elección en la anafilaxis.• En esta condición potencial fatal, la adrenalina actúa como antagonista fisiológico a los leucotrienos y otros mediadores que no actúan en los receptores de adrenalina. 6. Antagonismo químico: un fármaco que se une químicamente a un agonista y evita que actúe sobre sus receptores es un antagonista químico. F. Efecto de agonista parcial 1. Algunos fármacos de una misma familia se unen al mismo receptor, pero no todos producen el mismo efecto máximo (Emáx). 2. Los fármacos que producen un menor efecto completo observado para ese sistema de receptores, aun cuando se administren dosis que saturen completamente los receptores, se llaman agonistas parciales (fig. 1-7).Cuadro 1-2. Tipos de pruebas de fármacos Tipo de prueba Propósito Sujetos Pruebas en animales Perfil Determinar todas las acciones útiles y Ratones, ratas, farmacológico tóxicas del fármaco y sus mecanismos perros, otros Toxicidad Determinar efectos teratogénicos, Ratones, ratas, reproductiva mutagénicos y en la fertilidad conejos, otros Toxicidad crónica Pruebas a largo plazo para efectos tóxicos Ratones, ratas, otros Ensayos en humanos (requiere aprobación de una solicitud IND1) Fase 1 Determinar el rango de dosis útil, la 25 a 30 voluntarios farmacocinética y los efectos tóxicos mínimos normales pagados Fase II Determinar la eficacia del fármaco en la Cientos de pacientes con enfermedad blanco bajo condiciones la enfermedad blanco altas de control Fase III Determinar la eficacia del fármaco en la Cientos a miles enfermedad blanco bajo condiciones de pacientes de uso frecuente Comercialización para uso en humanos (requiere aprobación de una NDA2) Fase IV Vigilancia de toxicidades que se Pacientes reportan durante el uso normal1 IND: la Solicitud de Exención de un Nuevo Fármaco en Investigación tramita el permiso para probar el fármaco en humanos.2 NDA: la Solicitud de Nuevo Fármaco tramita el permiso para comercializar el fármaco.
  • 18. Capítulo 1: Principios generales de farmacología 11 3. Los agonistas parciales que se unen de manera reversible a los mismos receptores, actúan como antagonistas farmacológicos competitivos cuando se combinan con agonistas totales.IV. Regulación y desarrollo de fármacos A. En Estados Unidos la Food and Drug Administration (FDA) es la agencia guber- namental que regula las condiciones en que se desarrollan, prueban y comercializan los fármacos previstos para uso médico. B. Las pruebas de fármacos siguen un patrón de pruebas en animales y ensayos en humanos (cuadro 1-2). C. En Estados Unidos, los fármacos de prescripción contienen instrucciones comple- jas de acuerdo a su uso. 1. Algunos fármacos sólo pueden comprarse con las instrucciones de la persona que prescribe (prescripción). 2. Los fármacos más simples y seguros, los de venta libre al público, se comerciali- zan para su venta sin necesidad de una prescripción. D. En Estados Unidos, los fármacos controlados son considerados con un potencial significativo para uso ilícito (debido a su potencial adictivo y otras razones). 1. Los fármacos controlados se clasifican de acuerdo al peligro social percibido. 2. Los fármacos controlados clase I, que se emplean para investigación, son prohibidos para su prescripción u otro uso. 3. Los fármacos controlados clase II incluyen fármacos altamente adictivos (opioides y estimulantes fuertes) que, sin embargo, tienen importantes usos médicos. 4. Los fármacos controlados clases III, IV y V incluyen los que son progresivamente menos adictivos.PROBLEMAS CLÍNICOSUn niño de 35 kg con enfermedad cardiaca requiere tratamiento inmediato con un fármacoantiarrítmico, la procainamida. El libro de texto menciona los siguientes valores farmacoci-néticos para la procainamida en una persona de 70 kg: Vd: 130 L, Cl: 36 L/h, disponibilidadoral: 83% y concentración terapéutica: 5 mg/L. 1. ¿Qué dosis intravenosa de carga debe administrarse? A. 180 mg. B. 225 mg. C. 270 mg. D. 325 mg. E. 783 mg. 2. ¿Qué cantidad de infusión intravenosa debe utilizarse para mantener la concentración terapéutica de 5 mg/L? A. 90 mg/h. B. 108 mg/h. C. 180 mg/h.
  • 19. 12 USMLE Road Map Farmacología D. 217 mg/h. E. 650 mg/h. 3. ¿Cuál es la vida media de la procainamida prevista en este niño? A. 2.1 h. B. 2.5 h. C. 3.6 h. D. 5.0 h. E. 10 h.Una compañía está desarrollando un nuevo fármaco para la hipertensión en pacientes ambu-latorios. Las curvas de dosis-respuesta que se muestran en la figura 1-8 son el resultado de laspruebas de este fármaco en animales. Cambio en la frecuencia cardiaca 100 Isoproterenol Isoproterenol solo a solo dosis alta (latidos/min) 50 Isoproterenol + dosis crecientes Fármaco del fármaco nuevo solo 0 Dosis (escala log) Figura 1-8. Curvas dosis-respuesta. 4. ¿Cuál de los siguientes términos describe mejor a este nuevo fármaco? A. Antagonista farmacológico competitivo completo. B. Antagonista farmacológico irreversible. C. Agonista farmacológico competitivo parcial. D. Antagonista fisiológico. E. Antagonista químico. 5. ¿Cuál de los siguientes no necesita terminarse antes de que un fármaco pueda probarse en humanos? A. Pruebas de toxicidad aguda en animales. B. Pruebas de toxicidad reproductiva en animales. C. Aprobación de una Solicitud de Exención de un Nuevo Fármaco en Investigación (IND). D. Aprobación de una Solicitud de Nuevo Fármaco (NDA).
  • 20. Capítulo 1: Principios generales de farmacología 13RESPUESTAS1. La respuesta es D. Este paciente tiene la mitad del peso de un adulto promedio, al que le corresponden los valores de farmacocinética dados. Por tanto, el volumen de distribución y la depuración en este niño se aproximan a la mitad de estos valores. El fármaco se admi- nistra por vía intravenosa así que la biodisponibilidad oral es irrelevante. La dosis de carga llena el volumen de distribución por lo que la dosis requerida es Dosis de carga ϭ Vd ϫCp (blanco) ϭ 130 L/2 ϫ 5 mg/L ϭ 325 mg2. La respuesta es A. Para mantener una concentración plasmática constante, la tasa de admi- nistración se iguala a la tasa de eliminación: Tasa de infusión ϭ tasa de eliminación (en estado estable) ϭ Cl ϫ Cp (blanco) En este niño de 35 kg, Cl es 18 L/h, por lo que Tasa de infusión ϭ 5 mg/L ϫ 18 L/h ϭ 90 mg/h3. La respuesta es B. La vida media se determina por el cociente de Vd y Cl: t½ ϭ 0.693 ϫ Vd/Cl ϭ 0.693 ϫ 130 L/36 L/h ϭ 2.5 h4. La respuesta es C. Las curvas dosis-respuesta muestran que el nuevo fármaco tiene la misma acción cualitativa en la frecuencia cardiaca que el agonista total isoproterenol. El efecto máximo del nuevo fármaco es menor al que se observa en el isoproterenol, por lo que el nuevo fármaco actúa como un agonista parcial en los receptores de isoproterenol (adre- norreceptores β).5. La respuesta es D. La NDA es la solicitud formal de permiso para comercializar un fármaco para uso médico general. Ésta no puede preceder a la colección de datos clínicos pero se somete a pruebas después de que los ensayos clínicos han sido completados.
  • 21. CAPÍTULO 2 FARM ACOLOGÍA DEL SIS TEMA N E RVI OSO AUTÓNOMOI. Anatomía autonómica A. El sistema nervioso autónomo (ANS) controla las funciones involuntarias del cuerpo como la respuesta pupilar a la luz, el foco visual, la presión sanguínea, la digestión y la excreción. 1. El ANS contiene componentes sensoriales (aferentes) y motores (eferentes). 2. Los músculos y tejidos inervados incluyen al músculo liso, músculo cardiaco y las glándulas (fig. 2-1). 3. El ANS difiere del sistema motor somático (voluntario) en que tiene una sinapsis ganglionar en la vía eferente. B. El ANS se divide en sistemas simpático y parasimpático. 1. En el sistema simpático, los ganglios se localizan cerca de la columna vertebral, así que las neuronas preganglionares son cortas y las posganglionares, largas. 2. En el sistema parasimpático, los ganglios se encuentran próximos a los órganos inervados, así que las neuronas preganglionares son largas y las posganglionares, cortas.II. Bioquímica de transmisores A. Neurotransmisores del sistema nervioso parasimpático 1. La acetilcolina es el principal neurotransmisor del miembro motor del sistema parasimpático en las sinapsis de células efectoras ganglionares y posganglionares. 2. Otras sustancias que se encuentran en las vesículas transmisoras (trifosfato de ade- nosina [ATP] y péptidos) funcionan como cotransmisores cuando se libera acetil- colina. 3. La acetilcolina sintetiza la colina, la cual es transportada desde el espacio extrace- lular hacia la neurona, y la acetilcoenzima A (AcCoA) es sintetizada en la mito- condria en la terminación nerviosa (fig. 2-2). 4. La acetilcolina se bombea a las vesículas de almacenamiento con un acarreador, y permanece en la vesícula hasta que se libera por la interacción de proteínas espe- cíficas de membrana relacionadas con la vesícula (VAMP) con proteínas de la terminación nerviosa de la membrana celular, conocidas como proteínas relacio- nadas con el sinaptosoma (SNAP). 5. La liberación del transmisor ocurre cuando el calcio entra en la terminación ner- viosa y dispara una interacción entre VAMP y SNAP, y produce la formación de un poro desde la vesícula a la hendidura sináptica extracelular. La toxina botulí- nica es una enzima que se une a ciertas VAMP o SNAP, y así bloquea la liberación del transmisor desde las terminaciones nerviosas colinérgicas. 14 14
  • 22. Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 15 ACh N ACh Parasimpático M Músculo cardiaco y liso, Médula oblonga células glandulares, terminaciones nerviosas ACh N ACh Simpático M Glándulas sudoríparas ACh N NE Simpático α, β Músculo cardiaco y liso, células glandulares, Médula ACh terminaciones nerviosas espinal N D Simpático D1 Músculo liso renal vascular ACh Epi, NE N ACh Médula suprarrenal N Somático Nervi Músculo esquelético o motor voluntario Figura 2-1. Diagrama esquemático del sistema eferente autónomo. Además de las fibras parasimpáticas de los nervios craneales que se muestran, otras abandonan la columna espinal a nivel del sacro. Se muestran los transmisores primarios y los tipos de receptor. 6. La terminación de la acción de la acetilcolina ocurre a través de hidrólisis del transmisor por la acetilcolinesterasa, la cual se encuentra en la sinapsis.USO DE LA TOXINA BOTULÍNICA CORRELACIÓN CLÍNICA• La toxina botulínica se encuentra disponible como fármaco. Puede inyectarse en áreas localizadas para producir una inhibición controlada de la liberación de acetilcolina, útil en el alivio de condiciones espásti- cas, reducción de arrugas faciales y hasta en el control de la sudación excesiva. B. Neurotransmisores del sistema nervioso simpático 1. El transmisor en los ganglios simpáticos es la acetilcolina, pero el transmisor en las sinapsis de las células efectoras posganglionares varía con el tejido inervado. 2. Para las glándulas sudoríparas termorreguladoras y para algunas fibras vasodilata- doras que llegan a los vasos sanguíneos del músculo esquelético, la acetilcolina es el transmisor que se libera desde la fibra posganglionar. 3. Los procesos de síntesis, almacenamiento, liberación y terminación de acetilcolina en las neuronas simpáticas son idénticos a los procesos que ocurren en las fibras parasimpáticas. 4. Para la mayor parte de los tejidos, la norepinefrina (noradrenalina) es el transmi- sor que se libera desde las fibras simpáticas posganglionares. 5. Síntesis de norepinefrina: la tirosina se bombea hacia el citoplasma de la termi- nación nerviosa con un acarreador, es hidroxilada a dopa (paso limitado por fre- cuencia) y entonces se convierte a dopamina.
  • 23. 16 USMLE Road Map Farmacología COLINÉRGICA NORADRENÉRGICA Hemicolinio – Colina Tirosina Tirosina – Colina + Transportador TH Metirosina Acetil-CoA DOPA ChAT – ACh Dopamina – Vesamicol Reserpina ACh NE Ca2+ Ca2+ + + ACh NE – Botulínica Captura 1 – Guanetidina Colina Cocaína, – Difusión, ACh + NE AChE TCA metabolismo Acetato Colinorreceptor Adrenorreceptor Figura 2-2. Diagrama esquemático de terminaciones nerviosas colinérgicas y noradrenérgicas típicas. a. La dopamina se bombea hacia vesículas transmisoras donde se transforma en norepinefrina (fig. 2-2). b. La hidroxilación de tirosina puede inhibirla el fármaco metirosina. 6. La dopamina y la norepinefrina reciclada se bombean hacia vesículas de almace- namiento, donde se les protege de la monoaminooxidasa que se encuentra en la mitocondria de la terminación nerviosa. 7. La norepinefrina se libera de la terminación nerviosa por una interacción del cal- cio con las VAMP y SNAP, similar a lo que ocurre en las neuronas colinérgicas. 8. La norepinefrina no se metaboliza en la sinapsis. En cambio, su acción termina cuando regresa hacia la terminación nerviosa (se le recaptura) o se difunde hacia fuera de la sinapsis.NEURONAS SINTETIZADORAS DE NOREPINEFRINA Y TOXINA BOTULÍNICA CORRELACIÓN CLÍNICA• Las neuronas sintetizadoras de norepinefrina no poseen el mecanismo endocítico para capturar a la toxina botulínica. Por tanto, a diferencia de las neuronas colinérgicas, las sintetizadoras de norepinefrina no son inhibidas.
  • 24. Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 17III. Fisiología de la acción autonómica A. Tipos de receptor y segundos mensajeros 1. Los transmisores que se liberan de los nervios autónomos activan receptores en la membrana celular postsináptica. Los principales tipos de receptor para acetilcolina y norepinefrina (y agentes relacionados) se listan en el cuadro 2-1. 2. Los receptores muscarínicos y de norepinefrina se acoplan a enzimas efectoras y canales con proteínas G, las cuales traducen la activación del receptor a un efecto enzimático apropiado para el tipo particular de célula involucrada. 3. Después de la activación de una enzima efectora por parte de una proteína G, sur- gen los segundos mensajeros (inositol, 1,4,5-trifosfato [IP3], diacilglicerol [DAG] y AMP cíclico [cAMP]) para producir la acciones posteriores de los transmisores. 4. Además de activar a los receptores postsinápticos, los transmisores activan con fre- cuencia receptores presinápticos (véase Modulación presináptica, más adelante). B. Efectos de la activación del ANS 1. La activación de cualquier sección del ANS por lo general desencadena múltiples efectos, en ocasiones involucrando a todo el cuerpo (cuadro 2-2). 2. Estos efectos proveen blancos terapéuticos importantes para fármacos autónomos. Las nemotecnias frecuentes son: Efectos simpáticos: pelear o volar Efectos parasimpáticos: descansar y digerirCuadro 2-1. Tipos de receptores mayores para los transmisores autónomos y fármacos relacionados. Tipo de Efecto y segundos Transmisor receptor Proteína G Localización mensajeros Acetilcolina Nicotínico Ninguna Ganglios Abre los canales de Naϩ, de Kϩ, despolariza la célula Muscarínico Gq Músculo liso, Incrementa los algunas glándulas segundos mensajeros IP3 y DAG Gi Músculo cardiaco Disminuye el cAMP, abre canales de Kϩ Norepinefrina α1 Gq Músculo liso, Incrementa los segundos algunas glándulas mensajeros IP3 y DAG α2 Gi Músculo liso, Disminuye el segundo terminaciones nerviosas mensajero cAMP preganglionares, CNS β1, β2, β3 Gs Músculo liso y cardiaco, Incrementa el segundo aparato yuxtaglomerular, mensajero cAMP adipocitos
  • 25. 18 USMLE Road Map FarmacologíaCuadro 2-2. Efectos de la actividad nerviosa autónoma Órgano Efecto de descarga simpática Efecto de descarga parasimpática o tejido (tipo de receptor) (tipo de receptor) Ojo Dilata la pupila (α) Contrae la pupila, enfoca para visión cercana (M) Vías aéreas Dilata los bronquiolos (β2) Contrae los bronquiolos (M) Tubo GI Disminuye la motilidad (α, β2) Aumenta la motilidad, secreción (M) Tracto GU Contrae los esfínteres, media la Contrae las paredes de la vejiga (M), eyaculación (α) media la erección Vasos Contrae las arteriolas en la piel y los Poco efecto vasos esplácnicos (α), dilatación en los vasos del músculo esquelético (β2) Corazón Acelera todos los marcapasos y la Disminuye la frecuencia sinusal y la conducción AV, aumenta la fuerza conducción AV, aumenta el periodo de contracción (β1, β2) refractario AV (M) Glándulas Aumenta la sudación (M), salivación Aumenta la salivación de forma marcada, exocrinas (leve, α) aumenta las secreciones lagrimal, gástrica, duodenal y pancreática Efectos Aumenta la glucogenólisis, ácidos grasos Poco efecto metabólicos en sangre, liberación de renina, y la liberación y captura de potasio; potencia los efectos tiroideos (β) Músculo Aumenta la fuerza (α); causa Poco efecto esquelético temblor (β2) C. Integración de efectos autónomos 1. La integración de la acción del ANS en un sitio con la acción en otros sitios se acompaña por muchos procesos, los más importantes son la compensación del nivel de los órganos y la modulación local presináptica. 2. Los procesos compensatorios del nivel de los órganos controlan el sistema cardiovas- cular y, en menor medida, el tubo gastrointestinal (GI) y el tracto genitourinario (GU). a. En el sistema cardiovascular, la presión arterial sanguínea se vigila de manera precisa con los nervios barorreceptores. Cuando suceden cambios (p. ej., de- bidos a un fármaco que disminuye la presión) existe una fuerte respuesta com- pensatoria para intentar regresar al nivel de presión previo. b. Estas respuestas son mediadas por el ANS y por el sistema hormonal, esquema- tizado en la figura 2-3. 3. La modulación presináptica de la liberación de transmisores se lleva a cabo a tra- vés de receptores en las membranas de las terminaciones nerviosas.
  • 26. Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 19 CENTRO VASOMOTOR (f) Sistema nervioso Sistema nervioso autónomo autónomo parasimpático simpático retroalimentación autónomo Circuito de Barorreceptores Resistencia Frecuencia Fuerza Tono vascular cardiaca contráctil venoso periférica Presión arterial Gasto Volumen Retorno Volumen retroalimentación hormonal media cardiaco expulsado venoso sanguíneo Circuito de Aldosterona Flujo/presión Renina Angiotensina sanguínea renal Figura 2-3. Control autónomo y hormonal de la función cardiovascular. El circuito autónomo (parte superior) actúa más o menos rápido (segundos a minutos), mientras que el circuito hormonal actúa más lentamente (horas a días). Este diagrama también se aplica a la acción de muchos fármacos cardiovasculares y diuréticos (véase cap. 3). a. Estos receptores responden al principal transmisor del nervio y a otras muchas sustancias. Por ejemplo, las terminaciones nerviosas que liberan norepinefrina, han mostrado tener adrenorreceptores α2 así como receptores muscarínicos, de histamina, serotonina, angiotensina, opioides y otros más. b. Estos receptores pueden ser moduladores positivos o negativos, por ejemplo, pueden aumentar o disminuir la liberación de norepinefrina.EL RECEPTOR PRESINÁPTICO α2 CORRELACIÓN CLÍNICA• El receptor presináptico α2 se estudia con gran detalle debido a que la clonidina, un importante fár- maco antihipertensivo, tiene su efecto principal sobre este receptor.• La activación de este receptor disminuye la liberación de norepinefrina.
  • 27. 20 USMLE Road Map FarmacologíaIV. Fármacos colinomiméticos A. Mecanismos y espectro de acción 1. Los fármacos que imitan a la acetilcolina pueden actuar por dos mecanismos diferentes: activando en forma directa los receptores colinérgicos o inhibiendo la acetilcoli- nesterasa, con lo que bloquean la acción de terminación de la acetilcolina endógena. a. Al igual que la acetilcolina, los colinomiméticos de acción directa pueden ser afines para los receptores muscarínicos y los nicotínicos, o más selectivos, y acti- var sólo uno de los dos. b. Los colinomiméticos de acción indirecta (inhibidores de la colinesterasa) son amplificadores que actúan sólo donde la acetilcolina se libera de las reservas endógenas. Como resultado tienen poco o nulo efecto en los receptores colinér- gicos no inervados presentes en el endotelio de los vasos sanguíneos. 2. Los prototipos y agentes relacionados se listan en el cuadro 2-3. B. Acciones de los colinomiméticos muscarínicos 1. Ojo: el músculo liso del constrictor de la pupila y el músculo ciliar están contraí- dos. La pupila está miótica y el ojo enfoca en visión cercana. 2. Vías aéreas: el músculo liso de las vías aéreas está contraído. Pueden existir sibilancias. 3. Tractos GI y GU: el músculo liso está contraído y la motilidad aumentada. Los esfínteres por lo general están relajados. 4. Vasos sanguíneos: el músculo liso de la mayor parte de los vasos tiene pocos co- linorreceptores, pero el endotelio que cubre los vasos contiene muchos receptores muscarínicos no inervados. a. Si estos receptores se activan con un colinomimético de acción directa, las célu- las endoteliales producen óxido nítrico, un potente vasodilatador. b. El óxido nítrico se difunde muy rápido en el músculo liso vascular contiguo produciendo relajación. c. La presión sanguínea puede disminuir de manera significativa y producir re- flejos en los barorreceptores (fig. 2-3). 5. Corazón: al corazón lo inerva el nervio vago, el cual causa bradicardia y conduc- ción auriculoventricular (AV) disminuida al descargar de manera activa. a. Los colinomiméticos de acción indirecta provocan un efecto similar, amplifi- cando los efectos endógenos de la acetilcolina. b. En contraste, los colinomiméticos de acción directa por lo general provocan su- ficiente hipotensión para desencadenar una fuerte taquicardia compensatoria.Cuadro 2-3. Fármacos colinomiméticos Mecanismo Afinidad del receptor Fármacos Directo Ambos, muscarínico y nicotínico Acetilcolina, carbacol Sólo muscarínico Muscarina, pilocarpina, betanecol Sólo nicotínico Nicotina, succinilcolina Indirecto Poco o nulo (se une a la colinesterasa) Edrofonio, neostigmina, fisostigmina, paratión
  • 28. Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 21 6. Glándulas exocrinas: las glándulas lagrimales, salivales y sudoríparas termorregu- ladoras (ecrinas) son estimuladas. C. Acciones de los colinomiméticos nicotínicos 1. Ganglios autónomos: tanto los ganglios simpáticos como parasimpáticos pueden activarse. Las acciones sobre órganos con doble inervación (p. ej., la pupila y el nodo sinoauricular del corazón) son impredecibles. 2. Uniones neuromusculares del músculo esquelético: la apertura de los canales de Na+ y de K+ en la placa terminal produce la despolarización e inicia las con- tracciones de las unidades del músculo. La despolarización sostenida, la cual es causada por agonistas nicotínicos de acción larga como la succinilcolina, ocasiona el bloqueo de la propagación de impulsos desde la placa terminal a la membrana del músculo esquelético, llevando a una parálisis. D. Usos clínicos 1. Los colinomiméticos se utilizan en el tratamiento del glaucoma. a. Incrementan la salida del humor acuoso por constricción de la pupila y el músculo ciliar, lo cual disminuye la presión intraocular. b. La pilocarpina o la fisostigmina se aplican de manera tópica para disminuir la toxicidad sistémica. 2. Los colinomiméticos son para tratamiento del íleo paralítico, una pérdida de la actividad peristáltica posible después de cirugía o lesión neurológica. a. Los medicamentos producen un incremento predecible en la motilidad, pero debe tenerse cuidado y descartar una obstrucción antes de administrarlos. b. El betanecol o la neostigmina se administran por vía oral o subcutánea. 3. La retención urinaria es otra complicación de la cirugía o del daño neurológico que debe tratarse con colinomiméticos. Si se descarta la obstrucción, el betanecol o la neostigmina son tratamientos eficaces. 4. La miastenia grave es una enfermedad autoinmunitaria, en la cual los receptores nicotínicos del músculo esquelético se destruyen en forma progresiva y se produce una debilidad muscular grave. a. La debilidad se combate aumentando la actividad de la acetilcolina endógena. b. El edrofonio, un inhibidor de colinesterasa de acción más corta (15 min), en ocasiones se utiliza para diagnosticar el padecimiento, debido a que al adminis- trarse por vía parenteral, produce un incremento rápido y un diagnóstico alto en la fuerza de la musculatura voluntaria. c. Los inhibidores de la colinesterasa de acción larga (neostigmina, cerca de 4 h o piridostigmina, cerca de 8 h), por vía oral para tratamiento a largo plazo. d. Los colinomiméticos de acción directa no aportan beneficio alguno en el trata- miento de la miastenia grave. 5. Otros usos: los inhibidores de la colinesterasa, en especial los inhibidores de orga- nofosfatos (p. ej., paratión), se utilizan mucho en la agricultura como insecticidas. La exposición de los agricultores a estos agentes puede ocasionarles toxicidad grave.TRATAMIENTO DE LA MIASTENIA GRAVE Y EL GLAUCOMA CORRELACIÓN CLÍNICA• En la miastenia grave, una rara enfermedad, se requiere que se usen colinomiméticos de acción indirecta, los cuales pueden salvar la vida. Los fármacos inmunosupresores también son importantes.• El glaucoma es una enfermedad común en la gente anciana que se atiende con frecuencia con bloquea- dores beta, prostaglandinas o tratamiento no farmacológico. Pueden emplearse colinomiméticos pero no son fármacos de primera elección para el tratamiento del glaucoma.
  • 29. 22 USMLE Road Map Farmacología E. Toxicidad 1. Las toxicidades de los colinomiméticos de acción directa e indirecta son similares, pero debido a que los inhibidores de la colinesterasa amplifican las acciones nicotíni- cas y muscarínicas de la acetilcolina endógena, se observan más manifestaciones nico- tínicas. Las toxicidades se recuerdan mejor con la mnemotécnica DUMBBELSS. D Diarrea, defecación (un efecto muscarínico) U Urgencia urinaria (un efecto muscarínico) M Miosis (constricción de las pupilas, un efecto muscarínico) B Broncoespasmo (un efecto muscarínico) B Bradicardia (un efecto muscarínico) E Excitación (del sistema nervioso central [CNS] y los receptores nicotínicos del músculo esquelético, seguido de depresión posexcitatoria o bloqueo) L Lagrimeo (un efecto muscarínico) S Salivación (un efecto muscarínico) S Sudación (un efecto muscarínico) 2. La exposición a insecticidas, poderosos inhibidores de la colinesterasa, como el paratión, puede producir efectos fatales muy pronto, y el diagnóstico y un trata- miento rápidos son esenciales. V. Fármacos colinolíticos y pralidoxima A. Mecanismos y espectro de acción 1. Los bloqueadores de receptores muscarínicos son antagonistas farmacológicos competitivos que desvían hacia la derecha la curva graduada dosis-respuesta para los agonistas. La atropina es el fármaco prototipo (cuadro 2-4) y existen muchos otros fármacos para su uso clínico.SOBREDOSIS MUSCARÍNICA CORRELACIÓN CLÍNICA• La sobredosis con fármacos antimuscarínicos como la atropina por lo general se trata de manera sinto- mática. Si se requiere tratamiento farmacológico, el antídoto que se emplea es la fisostigmina, un inhibi- dor de la colinesterasa. 2. Los bloqueadores de receptores nicotínicos incluyen dos grupos separados de fármacos que bloquean de manera selectiva los ganglios o la unión neuromuscular en el músculo esquelético. a. Los bloqueadores de los ganglios se usan rara vez, pero los neuromusculares (cap. 5) son muy importantes en la anestesiología moderna. b. Los bloqueadores nicotínicos actúan como antagonistas farmacológicos com- petitivos. B. Acciones y toxicidades de los bloqueadores muscarínicos 1. CNS: en dosis terapéuticas, los bloqueadores muscarínicos producen sedación, alguna disminución del mareo por movimiento y una reducción en el temblor par- kinsoniano. En dosis tóxicas pueden causar alucinaciones o convulsiones. 2. Ojo: estos fármacos causan midriasis y cicloplejía marcadas. Incluso en dosis bajas, los pacientes con glaucoma pueden experimentar un incremento peligroso en la presión intraocular. 3. Vías aéreas: los bloqueadores muscarínicos tienen poco efecto sobre las vías aéreas nor- males, pero es posible disminuir el broncoespasmo en algunos pacientes con asma. 4. Tubo GI: las dosis terapéuticas elevadas disminuyen la hipermotilidad y la secre- ción de ácido gástrico, pero se prefiere el uso de otros fármacos. La salivación se disminuye de manera marcada con dosis bajas.
  • 30. Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 23Cuadro 2-4. Algunos fármacos antimuscarínicos representativos Fármaco Propiedades Usos Atropina Soluble en lípidos, entra al CNS y al ojo Disminuye las secreciones de la vía aérea fácilmente, duración de acción de 4-8 h y el bloqueo AV; causa midriasis y excepto el ojo, > 72 h cicloplejía; es un antídoto importante para la sobredosis por colinomiméticos Escopolamina Similar a la atropina, fuerte efecto Disminuye el mareo por movimiento; antimareo por movimiento causa midriasis y cicloplejía Benzotropina Entra fácilmente al CNS Tratamiento parkinsoniano Glucopirrolato Entra de forma insuficiente al CNS, buen Disminuye los efectos parasimpáticos bloqueo muscarínico periférico en los tractos GI y GU Ipratropio Entra de forma insuficiente al CNS, vida Utilizado para asma por vía inhalada media corta en sangre Oxibutinina Entra al CNS pero tiene un fuerte Disminuye la urgencia urinaria, espasmo bloqueo muscarínico periférico 5. Tracto GU: las dosis moderadas disminuyen el tono vesical y precipitan la reten- ción urinaria, en particular en hombres mayores. 6. Sistema cardiovascular: en dosis terapéuticas no hay efecto sobre los vasos, pero por lo general ocurre un aumento en la frecuencia cardiaca y en la velocidad de conducción AV debido a bloqueo vagal. En dosis altas produce enrojecimiento de la piel (por un mecanismo desconocido). C. Acciones y toxicidades de los bloqueadores nicotínicos (cuadro 2-5) 1. Aunque los bloqueadores de nivel ganglionar entran muy poco al CNS, tienen efecto insuficiente o nulo sobre la unión neuromuscular, bloquean los ganglios simpáticos y los parasimpáticos por lo que tienen una gran variedad de acciones autónomas. a. Debido a que disminuyen la presión sanguínea de manera marcada, se emplean principalmente en el tratamiento de la hipertensión. b. Sin embargo, se utilizan poco porque sus toxicidades autonómicas son muy poco tolerables (cicloplejía, hipotensión ortostática, estreñimiento, retención urinaria y disfunción sexual). 2. Los bloqueadores neuromusculares comparten dos modelos de acción: el anta- gonismo farmacológico competitivo de la acetilcolina o la acción agonista pro- longada de tipo acetilcolina (véase cuadro 5-7). a. Los antagonistas, también conocidos como bloqueadores no despolarizantes, que previenen la despolarización normal de la placa terminal, se les pueden su- perar aumentando la concentración de acetilcolina en la sinapsis (p. ej., con inhibidores de colinesterasa). (1) Estos agentes se emplean con mucha frecuencia en procedimientos quirúr- gicos de duración media y larga.
  • 31. 24 USMLE Road Map FarmacologíaCuadro 2-5. Propiedades de algunos fármacos bloqueadores nicotínicos Fármaco Propiedades Usos Hexametonio Prototipo de bloqueador ganglionar, Ninguno (antihipertensivo obsoleto) sin efectos en CNS Trimetafán Bloqueador ganglionar de muy poca Utilizado en urgencias hipertensivas duración, sólo parenteral D-Tubocurarina Larga duración (30-60 min), prototipo Produce parálisis neuromuscular para de bloqueador neuromuscular no cirugía, por lo general se requiere despolarizante, liberador de histamina y ventilación mecánica bloqueador ganglionar débil; requiere buena función renal para la eliminación Succinilcolina Un agonista que causa bloqueo Produce parálisis neuromuscular neuromuscular despolarizante, tiempo de muy corta duración de acción muy corto (3-10 min) (2) Las toxicidades de los agentes no despolarizantes consisten en hipotensión (por la liberación de histamina y el bloqueo ganglionar) y por un bloqueo neuromuscular excesivo que requiere apoyo respiratorio prolongado. b. La succinilcolina, un agente despolarizante, es un agonista que causa despo- larización prolongada de la placa terminal neuromuscular y bloquea la conduc- ción de los impulsos a la membrana muscular provocando parálisis. (1) La fase de despolarización (fase I) no puede superarse o revertirse. (2) Después de un periodo variable, la parálisis que produce la succinilcolina se convierte a un tipo no despolarizado (fase II) y puede revertirse con la administración de inhibidores de la colinesterasa. (3) Un mayor empleo de succinilcolina contribuye a facilitar la intubación y a otros procedimientos de corta duración. (4) La toxicidad de la succinilcolina produce un aumento de la presión intraab- dominal, arritmias y dolor muscular posoperatorio. D. Pralidoxima: un regenerador de la colinesterasa 1. La pralidoxima se utiliza como un antídoto en casos de envenenamiento grave por inhibidores de la colinesterasa que producen el empleo de insecticidas orga- nofosforados (la atropina también se utiliza en todos los casos de envenenamiento por inhibidores de la colinesterasa). 2. La pralidoxima, un antagonista químico, posee una muy alta afinidad con el átomo de fósforo de los insecticidas. Se combina con el fósforo rompiendo los enlaces entre el insecticida y la enzima colinesterasa y regenerando la enzima libre. 3. La pralidoxima se utiliza en infusión intravenosa durante las primeras 24 a 48 h después de la exposición a insecticidas. 4. Toxicidades: la sobredosis puede causar debilidad muscular.
  • 32. Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 25VI. Simpatomiméticos A. Clasificación: acción directa e indirecta 1. Los fármacos simpatomiméticos de acción directa se combinan con y activan adrenorreceptores (receptores adrenérgicos; algunos ejemplos incluyen las cateco- laminas epinefrina, norepinefrina, dopamina e isoproterenol. 2. Los simpatomiméticos de acción indirecta producen un aumento en la norepi- nefrina (o, en el CNS, dopamina) en la sinapsis, lo que a su vez activa los adreno- receptores. Esto ocurre por dos mecanismos. a. Las anfetaminas y la efedrina desplazan al transmisor de las reservas dentro de la terminación nerviosa. b. La cocaína y los antidepresivos tricíclicos inhiben la recaptura del transmisor en la terminación nerviosa después de su liberación. B. Clasificación: selectividad de receptores 1. Cada una de las tres mayores familias de adrenorreceptores comprenden muchos tipos diferentes de receptores. a. Los receptores α están divididos en dos grandes familias, α1 y α2. Los agonis- tas prototipo se listan en el cuadro 2-6. b. Los receptores β se dividen en tres familias: β1, β2 y β3 (cuadro 2-6). c. Los receptores de dopamina se dividen en cinco familias: de D1 a D5. Sólo las familias D1 y D2 se han relacionado con funciones mayores en los tejidos perifé- ricos, pero las cinco juegan papeles importantes en la función del CNS. C. Acciones a nivel de los órganos 1. CNS: al contrario de las catecolaminas, la mayor parte de los agentes actúan de manera indirecta, como las anfetaminas, a través de la barrera hematoencefálica. a. Los agentes de acción indirecta producen una secuencia de efectos estimulantes dosis-dependiente, que va desde el alertamiento leve y la reducción de la fatiga hasta una elevación definitiva del estado de ánimo, insomnio, anorexia marcada y euforia. b. Aunque no están del todo entendidas, estas acciones en el CNS se encuentran más cercanas en relación con la liberación de dopamina que en la liberación de norepinefrina. 2. Ojo: la activación de los receptores α1 en el músculo dilatador de la pupila pro- duce midriasis. 3. Vías aéreas: la activación de receptores β2 ocasiona broncodilatación. 4. Tubo GI: tanto los receptores α como los β median la disminución de la motilidad. 5. Tracto GU: los receptores α1 median el aumento del tono de esfínter en la vejiga y la próstata; los receptores β2 median la relajación uterina. 6. Vasos sanguíneos: véase el cuadro 2-7 para estos efectos. 7. Corazón: los receptores β (los β1 y β2) median la contractilidad miocárdica au- mentada y la frecuencia cardiaca incrementada. Los efectos netos de los simpato- miméticos sobre la frecuencia cardiaca dependen de los reflejos evocados por los cambios en la presión sanguínea, como se indica en el cuadro 2-7. 8. Otros efectos: los receptores β median la glucogenólisis y la hiperglucemia. a. Los niveles sanguíneos de insulina y de ácidos grasos libres aumentan. b. Puede ocurrir hiperpotasemia seguida de hipopotasemia y leucocitosis. c. En el músculo esquelético los agonistas β2 producen temblor con casi todas las dosis, y los agonistas α pueden aumentar la fuerza con dosis altas.
  • 33. 26 USMLE Road Map FarmacologíaCuadro 2-6. Subtipos de adrenorreceptor en tejidos autónomos y sus propiedades Segundo Receptor Prototipos Proteína G mensajero Efectos α (todos) Norepinefrina, Depende de Depende Depende epinefrina, fenilefrina la subfamilia de la subfamilia de la subfamilia α1 Midodrina Gq ↑ IP3, DAG Contracción de músculo liso α2 Clonidina Gi ↓ cAMP Inhibición de liberación de transmisor, contrac- ción de músculo liso β (todos) Isoproterenol, Gs ↑ cAMP Depende de la beta epinefrina subfamilia β1 Dobutamina Gs ↑ cAMP Estimulación cardiaca, aumento en la libera- ción de renina β2 Albuterol Gs ↑ cAMP Estimulación cardiaca, relajación de músculo liso, glucogenólisis, temblor β3 — Gs ↑ cAMP Lipólisis Dopamina Dopamina Depende de Depende de Depende de (todos) la subfamilia la subfamilia la subfamilia D1 Fenoldopam Gs ↑ cAMP Vasodilatación D2 — Gi ↓ cAMP Inhibición de la liberación de transmisorUSOS DE LOS SIMPATOMIMÉTICOS CORRELACIÓN CLÍNICA• CNS: las anfetaminas se utilizan para tratar el trastorno por déficit de atención hipercinético, la nar- colepsia y para disminuir el apetito.• Pulmonar y cardiaco: la epinefrina es el fármaco de elección para el choque anafiláctico. Los agonistas β2 (por inhalación) son los fármacos de elección para el broncoespasmo asmático agudo, y los agonis- tas β se utilizan ocasionalmente para aumentar la frecuencia cardiaca.• Vascular: los agonistas α se emplean para disminuir el flujo sanguíneo (para reducir el sangrado y la con- gestión y para prolongar la anestesia local). La dopamina se utiliza para mantener el flujo sanguíneo renal en el choque. La midodrina se usa para el tratamiento de la hipotensión ortostática idiopática.• GU: los agonistas α se utilizan en ocasiones para disminuir la incontinencia urinaria; los agentes orales de acción indirecta prolongada como la efedrina son apropiados. Los agonistas β2 como la ritodrina y la
  • 34. Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 27Cuadro 2-7. Efectos de algunos simpatomiméticos en los vasos sanguíneos, presión sanguíneay frecuencia cardiaca Efecto en el tono vascular en Efecto en Efecto en la Piel, Músculo la presión tendencia Fármaco Receptores víscera esquelético Riñones sanguínea cardiaca Norepinefrina α1, α2, β1 ↑↑ (↑) (↑) ↑↑↑ ↓↓ (Reflejo) Epinefrina α1, α2, β1, β2 ↑↑ ↓↓ (↑) ↑↑ Variable Isoproterenol β1, β2 — ↓↓ — ↓↓ ↑↑↑ Dopamina D2 (β, α en con- — — ↓↓ ↑ Variable centración mayor) Fenilefrina α1, α2 ↑ (↑) ↑ ↑ ↓↓ (Reflejo) Albuterol β2 — ↓↓ — ↓ ↑ Los paréntesis alrededor de las flechas indican un efecto pequeño. terbutalina se emplean en ocasiones para suprimir el trabajo de parto pretérmino, aunque su utilidad es controversial. D. Toxicidades 1. Las anfetaminas y la cocaína tienen un alto potencial adictivo, y son fármacos controlados a menos que sean mezclados con otros agentes. También pueden pro- vocar convulsiones. 2. Todos los simpatomiméticos pueden causar arritmias e infarto al miocardio. 3. En concentraciones sistémicas altas, los agonistas α pueden causar un accidente cerebrovascular hemorrágico; en concentraciones locales altas pueden causar is- quemia al tejido local y necrosis.VII. Bloqueadores de adrenorreceptores A. Clasificación y espectro de acción 1. La mayor parte de los bloqueadores de adrenorreceptores son selectivos a los recep- tores α y β. 2. Dos fármacos con acciones combinadas se analizan con los bloqueadores β. B. Bloqueadores α 1. Los bloqueadores selectivos α1 (p. ej., prazosín) y el bloqueador no selectivo fen- tolamina son antagonistas farmacológicos competitivos; estos bloqueos pueden ser sobrepasados por grandes concentraciones de agonistas α, lo cual puede pro- ducirse por la descarga de catecolaminas desde un feocromocitoma. 2. El bloqueador no selectivo fenoxibenzamina es irreversible en su modo de acción y, por tanto, se prefiere en el manejo del feocromocitoma. 3. Los bloqueadores α previenen la contracción del músculo liso que producen de manera normal los agonistas α endógenos o exógenos.
  • 35. 28 USMLE Road Map Farmacología a. El mayor efecto cardiovascular que producen los bloqueadores α es una dismi- nución en la resistencia periférica y la presión sanguínea, que se acompaña con frecuencia de taquicardia refleja. b. En presencia de concentraciones altas de epinefrina, los bloqueadores α causan una inversión de respuesta al agonista en la presión sanguínea: la respuesta hi- pertensiva normal (mediada por receptores α) se convierte en una respuesta hi- potensiva (mediada por receptores β2). Este fenómeno único se llama inversión de epinefrina. c. En el tracto GU, los receptores α median la concentración del músculo liso prostático; los bloqueadores α son capaces de disminuir la obstrucción urina- ria en los hombres con hiperplasia prostática benigna.USO DE BLOQUEADORES α CORRELACIÓN• Los bloqueadores selectivos α1 se utilizan por vía oral en la hipertensión esencial (primaria) y en la hiper- CLÍNICA plasia prostática benigna.• Los bloqueadores no selectivos α se utilizan casi exclusivamente para el feocromocitoma. 4. Toxicidades: todos los bloqueadores α causan taquicardia, una respuesta refleja a la disminución de la presión sanguínea, aunque los bloqueadores α no selectivos causan una taquicardia más marcada que los bloqueadores α1 selectivos. La fe- noxibenzamina y la fentolamina causan malestar GI; los agentes selectivos α1 en ocasiones suelen producir una respuesta hipotensiva postural exagerada después de la primera o segunda dosis. C. Bloqueadores β 1. Los bloqueadores β se utilizan en una gran variedad de condiciones y, por tanto, se producen con una variedad de propiedades. Todos los bloqueadores β que tienen uso clínico son antagonistas farmacológicos competitivos. 2. El propranolol es el prototipo de un bloqueador β antagonista completo. 3. El pindolol es el prototipo de un agonista parcial β y se utiliza exclusivamente como un antagonista. El atenolol es un prototipo de antagonista β1 selectivo. 4. El carvedilol y el labetalol promueven acciones de bloqueo α y β. 5. Todos estos fármacos se activan por la vía oral y mantienen periodos de acción intermedia. Algunos también se emplean por vía tópica en el ojo. 6. El esmolol es un bloqueador β de muy corta acción que se administra por vía pa- renteral. 7. Los bloqueadores β tienen importantes efectos a nivel de los órganos. a. CNS: los bloqueadores β producen con frecuencia sedación y letargo, y dismi- nución en la ansiedad. b. Ojo: los bloqueadores β disminuyen la secreción de humor acuoso. No hay efecto significativo sobre la pupila o el foco. c. Vías aéreas: los bloqueadores β causan broncoespasmo marcado en pacientes con enfermedad de las vías aéreas, en especial asma. d. Sistema cardiovascular: los bloqueadores β disminuyen la frecuencia cardiaca y la conducción AV y decrecen la contractilidad miocárdica. Esto produce una reducción muy útil de la presión sanguínea en pacientes hipertensos. e. Tractos GI y GU: los bloqueadores β tienen poco efecto en ellos. f. Otros: los bloqueadores β disminuyen el temblor del músculo esquelético, la liberación de glucosa por parte del hígado, la liberación de renina por parte del riñón y los efectos de la hormona tiroidea.
  • 36. Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 29EMPLEO DE LOS BLOQUEADORES β CORRELACIÓN CLÍNICA• Los bloqueadores β se utilizan mucho en el tratamiento de la hipertensión, la angina y las arritmias.• El uso a largo plazo ha mostrado una disminución en la mortalidad y morbilidad en pacientes que tuvie- ron un infarto al miocardio y en aquellos con insuficiencia cardiaca.• Los bloqueadores β orales disminuyen el temblor familiar y el pánico escénico.• Los bloqueadores β tópicos se emplean con frecuencia en el tratamiento del glaucoma.• Los bloqueadores β intravenosos y orales son útiles en el tratamiento de la tirotoxicosis. 8. Toxicidades: los bloqueadores β pueden causar depresión cardiaca sintomática (bradicardia, bloqueo AV y disminución en el gasto cardiaco) y broncoespasmo grave en pacientes con asma. La terapia crónica produce una elevación moderada de los niveles de glucosa, lípidos y ácido úrico. Los síntomas de hipoglucemia (p. ej., de la sobredosis de insulina) se enmascaran.PROBLEMAS CLÍNICOSUn adolescente se presenta al dentista local para la extracción de un molar impactado. Nuncale aplicaron un procedimiento dental y se encontraba tan nervioso que el dentista no pudoadministrar el anestésico local. Por tanto el dentista inyectó un fármaco sedante por vía in-travenosa, el cual produjo un efecto calmante inmediato. El dentista en ese momento admi-nistró el anestésico y pudo realizar la extracción. No hubo complicaciones y el sangrado fuemínimo. Cuando al paciente se le pidió que regresara a la sala de espera, se desmayó al ponerse depie. Inmediatamente recobró la conciencia, pero tenía taquicardia marcada cada vez que in-tentaba pararse. Después de 30 min de descanso los síntomas ortostáticos se resolvieron y fuecapaz de marcharse. 1. ¿Qué mecanismo causó el desmayo en el paciente? 2. ¿Qué efecto del fármaco sedante pudo haber causado el desmayo? 3. ¿Cuál de los siguientes medicamentos es el más apropiado para uso oral en pacientes que con frecuencia se desmayan cuando se levantan? A. Epinefrina. B. Isoproterenol. C. Atropina. D. Efedrina. E. Prazosín.Un granjero entra a la sala de urgencias después de exponerse en el campo a un insecticidaorganofosforado. Tiene sibilancias y muestra signos de broncoespasmo grave. 4. ¿Cuál de los siguientes no se espera como signo de envenenamiento por un insecticida inhibidor de la colinesterasa? A. Midriasis. B. Incremento en la salivación.
  • 37. 30 USMLE Road Map Farmacología C. Aumento en los ruidos intestinales. D. Urgencia urinaria. E. Espasmos de músculo esquelético seguidos de parálisis. 5. ¿Cuál de las siguientes combinaciones de fármacos debe emplearse en el tratamiento de este granjero? A. Atropina y epinefrina. B. Epinefrina e isoproterenol. C. Norepinefrina y propranolol. D. Atropina y pralidoxima. E. Pralidoxima y propranolol.RESPUESTAS 1. El desmayo ocurre por un gasto cardiaco y una perfusión del cerebro inadecuados. El desmayo transitorio de este tipo es común que aparezca debido a la reserva venosa –la reserva venosa en las partes dependientes del cuerpo y una disminución del retorno venoso al corazón– en el momento en que el sujeto se levanta. 2. La constricción de las arteriolas y las venas de las piernas es un reflejo postural impor- tante que maneja el sistema nervioso simpático cuando los barorreceptores marcan una caída en la presión sanguínea. Debido a que los receptores β todavía son funcionales, se observa una taquicardia marcada. El fármaco sedante probablemente tuvo un efecto signi- ficativo de bloqueo β. Un ejemplo de este fármaco es la prometazina. 3. La respuesta es D. Los pacientes con hipotensión ortostática crónica pueden tener hipovolemia, la cual se trata empleando fármacos hormonales que aumentan la retención de sal, tales como fludrocortisona. Los pacientes con un volumen sanguíneo normal, que es posible presenten disfunción autónoma, se tratan mejor con un agonista α de acción prolongada por vía oral como la efedrina. 4. La respuesta es A. Los pacientes que muestran envenenamiento por un inhibidor de la colinesterasa presentan el síndrome DUMBBELSS (véase el texto). El efecto en el ojo es la constricción pupilar (miosis) no la dilatación (midriasis). 5. La respuesta es D. Los pacientes con envenenamiento por un insecticida inhibidor de la colinesterasa siempre deben recibir atropina y, por lo general, también pralidoxima.
  • 38. CAPÍTULO 3 FAR M ACOTERAPIA PAR A EN FERMEDADES CAR DI OVAS CUL ARESI. Hipertensión A. Grupos de fármacos antihipertensivos 1. La hipertensión tiene consecuencias graves, y con frecuencia fatales, que incluyen embolia, infarto al miocardio e insuficiencia renal. 2. La hipertensión se trata con cuatro grandes grupos de fármacos: diuréticos, sim- patopléjicos, vasodilatadores y antagonistas de angiotensina (fig. 3-1). 3. Estos fármacos son muy efectivos para disminuir la presión sanguínea. B. Diuréticos 1. Los diuréticos disminuyen la presión sanguínea, al menos, por dos mecanismos: la reducción del volumen sanguíneo y la alteración del tono del músculo liso vascular (véase sección V en diuréticos). 2. Las tiazidas (p. ej., la hidroclorotiazida) son adecuadas para la hipertensión leve a moderada, pero se requieren los diuréticos de asa para el tratamiento de la hiper- tensión grave (p. ej., furosemida). 3. Las tiazidas se administran por vía oral, y los diuréticos de asa por vía oral o pa- renteral, lo cual depende de la urgencia de la situación. Por ejemplo, en la hi- pertensión maligna (hipertensión grave con daño orgánico rápido progresivo), la furosemida se administra por vía intravenosa. 4. Toxicidades: las toxicidades se presentan en la sección V, en diuréticos. C. Fármacos simpatopléjicos 1. Los fármacos simpatopléjicos disminuyen la descarga simpática, o sus efectos, en el sistema cardiovascular (fig. 3-2). 2. Los simpatopléjicos de acción central son agonistas selectivos α2. a. La clonidina y la metildopa son útiles en la hipertensión leve a moderada. b. La clonidina y la metilnorepinefrina (el metabolito activo de la metildopa) ac- tiva los receptores α2 del tallo cerebral y disminuye el tono simpático, y por tanto reduce el gasto cardiaco y, en menor medida, la resistencia periférica. c. La clonidina se activa al momento que se ingiere, mientras la metildopa es un profármaco que convierte el sistema nervioso central (CNS) en metilnorepinefrina. La metilnorepinefrina se almacena en las vesículas de las neuronas noradrenér- gicas y se libera lentamente. d. El tiempo de acción de la clonidina oral es de 8 a 12 h y la preparación dér- mica, cerca de 7 días. e. El tiempo de acción de la metildopa oral es de 12 a 24 horas. 31 25
  • 39. 32 USMLE Road Map Farmacología Simpatopléjicos Sistema autónomo simpático Corazón Diuréticos Riñón Arteriolas Renina Aldosterona Angiotensina Vasodilatadores Antagonistas de angiotensina Figura 3-1. Los sitios de acción de los diuréticos, simpatopléjicos, vasodilatadores y antagonistas de angiotensina, los cuales comprenden los cuatro mayores grupos de fármacos empleados para disminuir la presión sanguínea. f. Toxicidades: en las dosis antihipertensivas comunes, la clonidina tiene una toxicidad mínima, pero la suspensión súbita puede causar hipertensión de re- bote grave. La toxicidad de la metildopa incluye sedación, bradicardia y, de ma- nera rara, anemia hemolítica. 3. Los bloqueadores ganglionares son agonistas del colinorreceptor nicotínico (véase cap. 2). a. El trimetafán, un agente parenteral, es muy raro que se emplee en la disminu- ción rápida de la presión arterial elevada grave o para la inducción de hipo- tensión controlada (la cual es útil en algunos tipos de cirugía). b. El trimetafán bloquea el canal nicotínico en las células autónomas ganglionares y previene la transmisión sináptica. c. El fármaco se administra por infusión intravenosa continua, y el tiempo de ac- ción es de uno a tres minutos. d. Toxicidades: el trimetafán puede causar hipotensión ortostática marcada, vi- sión borrosa, estreñimiento y retención urinaria. 4. Los bloqueadores de las neuronas simpáticas posganglionares incluyen a la re- serpina y la guanetidina. a. La reserpina y la guanetidina, que alteran el almacenamiento y la liberación de la norepinefrina y otros neurotransmisores amina, se emplean rara vez. b. La reserpina bloquea la captura de catecolaminas y de 5-hidroxitriptamina (5-HT) en vesículas de almacenamiento, mermando las reservas de transmiso- res en las terminaciones nerviosas.
  • 40. Capítulo 3: Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares 33CNS Terminación(1) nerviosa adrenérgica (3) Ganglios Corazón (2) Receptor-β (4) Terminación nerviosa adrenérgica (3) Vasos Receptor-α (4)Figura 3-2. Los sitios de acción de los cuatro grupos de simpatopléjicos: 1) agentesde acción central, 2) bloqueadores ganglionares, 3) bloqueadores de neurona simpáticaposganglionar y 4) bloqueadores de adrenorreceptores. c. La guanetidina evita la liberación de las vesículas del transmisor y, de ma- nera secundaria, también reducen las reservas de norepinefrina. d. La reserpina es activa por la vía oral y tiene una duración de 12 a 24 horas. e. La guanetidina también se emplea por la vía oral y tiene un tiempo de acción de varios días. f. Toxicidades: la reserpina puede causar depresión psiquiátrica grave, así que la dosis tiende a limitarse; el fármaco no debe ser utilizado en pacientes depri- midos. La reserpina también puede causar diarrea, congestión nasal y disfunción sexual. La guanetidina no penetra al CNS, pero causa las mismas toxicidades periféricas que la reserpina, además de hipotensión ortostática marcada y reten- ción de sal y agua. 5. Los bloqueadores de adrenorreceptores α incluyen el prazosín, el doxazosín y el terazosín, los cuales se emplean en la hipertensión leve a moderada. a. Estos fármacos bloquean de manera selectiva los receptores α1, causando una disminución en la resistencia periférica. b. Los bloqueadores selectivos α1 son agentes activos por la vía oral con un tiempo de acción de 10 a 24 horas. c. Toxicidades: pueden surgir hipotensión marcada ocasional en la primera dosis, taquicardia leve, y retención de sal y agua.
  • 41. 34 USMLE Road Map Farmacología 6. Los bloqueadores de adrenorreceptores β son muy importantes como monote- rapia para la hipertensión moderada y también como parte de la polifarmacia para la hipertensión moderada a grave. a. Estos fármacos incluyen múltiples subgrupos: agentes β1-selectivos (p. ej., atenolol y metoprolol), fármacos con pocos efectos en el CNS (atenolol), agonistas bloqueadores β parciales (pindolol), bloqueadores β que carecen de efectos anestésicos locales (timolol), fármacos con alguna acción vasodi- latadora (carvedilol) y bloqueadores β de muy corta duración (esmolol). b. El esmolol se utiliza para urgencias hipertensivas y arritmias agudas. c. Excepto el esmolol (sólo intravenoso), los bloqueadores β son activos por la vía oral, el tiempo de acción varía de 6 a 24 h (excepto para el esmolol, el cual es activo por 15 min). d. Toxicidades: los bloqueadores β pueden causar asma, bradicardia, bloqueo au- riculoventricular (AV) e insuficiencia cardiaca. Dentro de las toxicidades menos peligrosas se incluyen lentitud mental, alteraciones en el sueño, disfunción sexual y aplanamiento en la respuesta a la hipoglucemia. D. Vasodilatadores 1. Los fármacos vasodilatadores son importantes como parte de la polifarmacia para la hipertensión grave (cuadro 3-1). El subgrupo de los bloqueadores de los canales de calcio también se utiliza en la monoterapia para la hipertensión leve a moderada. 2. La hidralazina se activa por la vía oral y tiene un tiempo de acción de 4 a 8 horas. a. Toxicidades: la hidralazina causa taquicardia compensatoria moderada (la cual se previene con reserpina o un bloqueador β) y retención de sal y agua (las cua- les se deben prevenir con un diurético de asa). b. La hidralazina también puede causar lupus eritematoso sistémico reversible. 3. El minoxidil se activa por la vía oral y se convierte a su metabolito activo, sulfato de minoxidil. Su tiempo de acción es de 4 a 5 horas. a. Toxicidades: el minoxidil causa taquicardia compensatoria grave (la cual debe prevenirse con un bloqueador β) y retención de sal y agua (que se deben preve- nir con un diurético de asa). b. El minoxidil causa hirsutismo, lo cual impulsó a que se comercialice como una preparación en loción para restaurar el cabello (Rogaine). 4. Los bloqueadores (tipo L) de los canales de calcio cardiacos y vasculares ba- lanceados, como el verapamilo y el diltiazem, poseen una eficacia similar para deprimir el músculo liso cardiaco y el vascular.Cuadro 3-1. Mecanismos de acción del vasodilatador Mecanismos de vasodilatación Ejemplos de fármacos Liberación de óxido nítrico Hidralazina, nitroprusiato Apertura de los canales de potasio Sulfato de minoxidil, diazóxido e hiperpolarización Bloqueo de los canales de calcio tipo L Bloqueadores de los canales de calcio (verapamil diltiazem, nifedipina)
  • 42. Capítulo 3: Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares 35 a. Se activan por vía oral, con vida media de 6 a 7 horas. b. Toxicidades: ambos fármacos pueden causar taquicardia, bloqueo AV, insufi- ciencia cardiaca, estreñimiento y edema. 5. Los bloqueadores de los canales de calcio vasoselectivos incluyen a las dihidro- piridinas (p. ej., nifedipina), las cuales producen un mayor bloqueo en los vasos que en el corazón de los canales de calcio tipo L. a. Las dihidropiridinas son activas por vía oral y tienen vida media de 6 a 24 horas. b. Toxicidades: la nifedipina de liberación inmediata causa una caída súbita de la presión sanguínea con una descarga simpática compensatoria. Las dihidropiri- dinas producen estreñimiento y edema, así como (aunque esto es raro) bradi- cardia, bloqueo AV e insuficiencia cardiaca. 6. Los fármacos parenterales para las urgencias hipertensivas incluyen al nitro- prusiato y al diazóxido, los cuales se aplican por vía intravenosa. a. El nitroprusiato libera de manera espontánea óxido nítrico en la sangre, se usa ampliamente en Estados Unidos, mientras el diazóxido, que abre los canales de potasio, se emplea con menor frecuencia. b. El tiempo de acción del nitroprusiato es de pocos segundos y se requiere una infusión intravenosa constante. El diazóxido tiene un tiempo de acción de va- rias horas y puede administrarse con inyecciones intermitentes. c. Toxicidades: el nitroprusiato suele causar hipotensión excesiva y taquicardia; puede ocurrir acumulación de metabolitos cianuro y tiocianato. El diazóxido produce taquicardia, retención de sal y agua e hiperglucemia. E. Antagonistas de la angiotensina 1. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) (p. ej., captopril y enalapril) se emplean como monoterapia en la hipertensión leve y moderada, y son muy benéficos durante la insuficiencia cardiaca y la diabetes. a. Estos fármacos bloquean la enzima convertidora de angiotensina, con lo que disminuyen la síntesis de angiotensina I en angiotensina II. b. También inhiben la degradación de la bradicinina, un péptido vasodilatador. c. Los inhibidores de la ACE se activan por vía oral y pueden ingerirse una vez al día, aun cuando su vida media es muy corta (1 a 2 h). d. Toxicidades: los inhibidores de la ACE causan tos, daño renal en la enfermedad vascular renal no diabética y daño renal grave en el feto (están contraindicados de manera absoluta durante el embarazo). 2. Los inhibidores del receptor de angiotensina (p. ej., losartán) se utilizan en pa- cientes que toleran los inhibidores de la ACE. a. Estos fármacos bloquean los receptores de angiotensina II tipo AT1 en el cora- zón, los vasos sanguíneos, la corteza suprarrenal y los riñones. b. Los inhibidores del receptor de angiotensina se activan por vía oral y tienen tiempos de acción de 4 a 10 horas. c. Toxicidades: los agentes inhibidores del receptor de angiotensina causan menos tos que los inhibidores de la ACE, pero pueden conducir a daño renal en el feto, por lo que están contraindicados de manera absoluta en el embarazo.MANEJO FARMACOLÓGICO DE LA HIPERTENSIÓN CORRELACIÓN CLÍNICA• Los pacientes con hipertensión primaria o esencial son tratados con frecuencia con monoterapia (tra- tamiento con un fármaco), por ejemplo, una tiazida, un bloqueador β, un bloqueador de los canales de calcio o un inhibidor de la ACE.
  • 43. 36 USMLE Road Map Farmacología• El tratamiento es escalado a la polifarmacia (múltiples fármacos) si la monoterapia falla.• Los fármacos se seleccionan de grupos diferentes para maximizar su efectividad y minimizar la toxicidad (p. ej., un diurético más un simpatopléjico más un vasodilatador).• La hipertensión de urgencia o maligna se relaciona con el riesgo de infarto al miocardio o accidente cerebrovascular inminentes. – Los pacientes son hospitalizados y tratados con un vasodilatador parenteral, un bloqueador β y un diurético de asa. – La presión disminuye gradualmente en un periodo de varias horas, no de forma súbita, para prevenir los efectos isquémicos de una perfusión disminuida. II. Angina de pecho A. Tipos de angina 1. La angina es un dolor opresivo, recurrente y grave en el pecho, cuello, hombro o brazo que resulta de la isquemia miocárdica causada por un flujo sanguíneo co- ronario inadecuado para las necesidades del corazón (fig. 3-3). Los síntomas de la angina son atípicos de manera frecuente en las mujeres. 2. Puede ocurrir cuando la demanda de oxígeno aumenta (angina de esfuerzo) o por una contracción reversible de la arteria coronaria (angina variable). 3. El síndrome coronario agudo (angina inestable) apunta hacia un infarto al mio- cardio inminente y se trata como una urgencia médica. B. Nitratos 1. La nitroglicerina, el dinitrato de isosorbide y otros nitratos orgánicos se em- plean tanto en la angina de esfuerzo como en la angina variable. Vasodilatadores, depresores cardiacos Requerimiento Flujo Balance normal miocárdico coronario PS, FC, fuerza, de oxígeno Ateroma, retorno venoso vasoespasmo Revascularización, fármacos vasodilatadores (para angina variable) Figura 3-3. El balance de la demanda miocárdica (requerimiento de oxígeno) con el suministro (flujo sanguíneo coronario). El tratamiento para la angina se dirige hacia la reducción de la demanda miocárdica de oxígeno (disminuyendo la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca, la fuerza o el retorno venoso) o mejorando el flujo coronario (despejando o reemplazando los vasos bloqueados o dilatando las arterias contraídas).
  • 44. Capítulo 3: Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares 37Cuadro 3-2. Efectos de un fármaco o de fármacos combinados en las variables que determinanel requerimiento cardiaco de oxígeno1 Bloqueadores β o blo- Nitrato combinado y queadores de los ca- bloqueador β de los ca- Variable Nitratos solos nales de calcio solos nales de calcio Frecuencia cardiaca Aumento en el reflejo Disminución Disminución o sin efecto Presión arterial Disminución Disminución Disminución Presión diastólica fi- Disminución Aumento Disminución nal y tensión de fibras Contractilidad Aumento en el reflejo Disminución Disminución o sin efecto Tiempo de eyección Disminución en el reflejo Aumento Sin efecto 1 Efectos indeseables (efectos que pueden aumentar el requerimiento cardiaco de oxígeno) se muestran en itálicas; los efectos benéficos se muestran en negritas. 2. Estos medicamentos son venodilatadores que actúan por la liberación de óxido nítrico en el músculo liso de los vasos sanguíneos. 3. Los nitratos disminuyen el retorno venoso (precarga, presión diastólica final), tamaño cardiaco y el consumo miocárdico de oxígeno durante la diástole (cuadro 3-2). 4. Tienen menos efectos en la resistencia vascular periférica y pueden disminuir la presión sanguínea (poscarga). 5. La nitroglicerina intravenosa es útil en el síndrome coronario agudo. 6. Los nitratos se encuentran disponibles en muchas presentaciones, incluyendo la sublingual, la oral y el parche transdérmico. 7. Toxicidades: los nitratos causan taquicardia, hipotensión ortostática y dolor de cabeza. El tratamiento con el parche transdérmico de nitroglicerina se sujeta al desarrollo de tolerancia importante, si permanece en la piel por más de 12 horas.NITRITOS CORRELACIÓN CLÍNICA• Los nitritos (nota, no nitratos) rara vez se utilizan en la angina, pero se emplean en la aplicación médica como antídotos para el envenenamiento por cianuro. C. Bloqueadores de los canales de calcio 1. El verapamilo, el diltiazem, la nifedipina y otras dihidropiridinas causan relaja- ción del músculo liso y depresión cardiaca. 2. Se utilizan en la profilaxis de la angina de esfuerzo o en la variable, pero tienen poco o nulo beneficio en el síndrome coronario agudo. 3. Los bloqueadores de los canales de calcio actúan en la angina de esfuerzo por vasodi- latación periférica (disminución en la poscarga) y reducción en el trabajo cardiaco. 4. Previene el vasoespasmo en la angina vasoespástica. 5. Toxicidades: pueden ocurrir efectos cardiovasculares excesivos (hipotensión, blo- queo AV y bradicardia), estreñimiento y edema.
  • 45. 38 USMLE Road Map Farmacología D. Bloqueadores β 1. Los bloqueadores del adrenorreceptor β, como el propranolol, previenen la an- gina disminuyendo la presión sanguínea y el trabajo cardiaco. 2. No son efectivos en la angina variable, pero sí muy importantes en la angina de esfuerzo y en el síndrome coronario agudo.III. Insuficiencia cardiaca A. Fisiopatología 1. La insuficiencia cardiaca (HF) es una enfermedad progresiva y muy letal que puede surgir después de una hipertensión descontrolada, el infarto al miocardio, la disfunción valvular, la miocarditis vírica y otras condiciones. 2. Las manifestaciones primarias incluyen una disminución en el gasto cardiaco y respuestas compensatorias desfavorables como una descarga simpática excesiva y retención de sal y agua (fig. 3-4). 3. Los cambios a largo plazo incluyen la remodelación, la hipertrofia cardiaca y la apoptosis de las células cardiacas. 4. Los periodos largos de disminución lenta en la función cardiaca se complican por la presencia de periodos de descompensación aguda. B. Diuréticos 1. Los diuréticos son útiles en casi todos los casos de HF (cuadro 3-3). 2. Los diuréticos de asa (p. ej., furosemida) son particularmente efectivos en el edema pulmonar agudo y en la HF crónica grave. 3. Las tiazidas (p. ej., hidroclorotiazida), adecuadas en la insuficiencia crónica leve. 4. La espironolactona presenta una disminución en la morbilidad y la mortalidad (véase la sección V, en diuréticos). C. Antagonistas de la enzima convertidora de angiotensina 1. Los inhibidores de la ACE (p. ej., captopril) disminuyen la morbilidad y la mor- talidad en los pacientes con insuficiencia crónica grave. 2. Son agentes de primera elección (junto con los diuréticos) en la HF y se utilizan por vía oral. Si los pacientes no toleran los inhibidores de la ACE, se emplean los antagonistas del receptor de angiotensina II (p. ej., losartán). 3. Estos fármacos disminuyen la remodelación y el exceso simpático en la HF cró- nica. Tienen un poco o nulo efecto en la contractilidad cardiaca o en las manifes- taciones de la descompensación aguda. 4. Toxicidades: los inhibidores de la ACE causan tos y daño renal en el feto, por tanto están contraindicados en el embarazo (véase sección I, en hipertensión). D. Bloqueadores del adrenorreceptor β 1. Ciertos bloqueadores β (p. ej., carvedilol y metoprolol) han mostrado que pro- longan la vida en la HF crónica. Se utilizan por vía oral. 2. No está claro el mecanismo de acción de los bloqueadores β en la HF. Puede invo- lucrar una disminución en la producción de la renina y angiotensina, y una reduc- ción en la apoptosis de las células cardiacas. 3. Toxicidades: los bloqueadores β empeoran la HF, bloquean la AV, y producen hipotensión y sedación. E. Agonistas del adrenorreceptor β y dopamina 1. La dobutamina es un agonista selectivo β1 que se aplica durante la insuficiencia cardiaca aguda grave por vía parenteral. Debido a que el tiempo de acción es corto
  • 46. Capítulo 3: Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares 39 Fármacos inotrópicos Gasto cardiaco + positivos Señales del Flujo sanguíneo seno carotídeo renal Liberación de renina – Bloqueadores-β Descarga simpática – Inhibidores de la ACE Angiotensina II Fuerza – Todos los antagonistas Frecuencia Precarga Poscarga Remodelación – – Diuréticos VasodilatadoresFigura 3-4. Procesos fisiopatológicos y blancos de fármacos en la insuficiencia cardiaca. La activación delsistema nervioso simpático y el sistema renina-angiotensina-aldosterona compensa al inicio eldesempeño cardiaco disminuido, pero posteriormente acelera el proceso de insuficiencia cardiaca.Los fármacos que interfieren con estas respuestas compensatorias son útiles en el tratamiento.Es probable que los bloqueadores β tengan muchos sitios de acción adicionales. (minutos), la dobutamina se administra en una infusión intravenosa. La dopa- mina provee algunos beneficios y muestra toxicidades similares en la insuficiencia aguda a pesar de no ser selectiva β1. 2. La dobutamina y la dopamina disminuyen la fuerza cardiaca y la poscarga, lo que produce un incremento en el gasto cardiaco. 3. Toxicidades: estos fármacos es probable que causen taquicardia, arritmias y angina. F. Glucósidos cardiacos 1. Los glucósidos cardiacos son moléculas esteroideas derivadas de la digital y otras plantas. La digoxina es el único glucósido cardiaco importante en EUA.
  • 47. 40 USMLE Road Map FarmacologíaCuadro 3-3. Tratamiento de la insuficiencia cardiaca Grupo de fármacos Fármacos Efectos benéficos Insuficiencia crónica (Oral) Diuréticos Tiazidas, furosemida, Disminución en la precarga, poscarga; espironolactona espironolactona efectos de aldosterona disminuidos Glucósido cardiaco Digoxina Efecto inotrópico positivo Vasodilatadores Hidralazina, dinitrato de isosorbide Disminución en la precarga, poscarga Antagonistas de Captopril, losartán Disminución en la remodelación, angiotensina precarga, poscarga, apoptosis Bloqueadores β Carvedilol, metoprolol Disminución en la remodelación, precarga, poscarga, apoptosis Insuficiencia aguda (parenteral) Diuréticos Furosemida Disminución en las presiones pulmonares, precarga Agonistas β1 Dobutamina Aumento en la fuerza cardiaca, gasto Vasodilatadores Nitroprusiato, nitroglicerina Disminución en la precarga, poscarga 2. La digoxina, que se emplea principalmente en la HF, bloquea la Naϩ, Kϩ-ATPasa e incrementa el sodio intracelular. a. La disminución del gradiente de sodio externo/interno resulta en una menor expulsión de calcio desde la célula y un aumento en las reservas de calcio en el retículo sarcoplásmico. b. Debido a esto aumenta la liberación de calcio y produce un aumento en la con- tractilidad. 3. La digoxina también tiene un efecto parasimpatomimético cardiaco que dismi- nuye la conducción AV. Esta acción es útil en la fibrilación auricular. 4. La digoxina se encuentra disponible en presentación oral e intravenosa. Su vida media es de 36 horas. 5. Toxicidades: los glucósidos cardiacos son muy tóxicos. Éstos causan arritmias cardiacas, malestar GI y, rara vez, efectos neuroendocrinos. Una sobredosis grave produce falla cardiaca; este envenenamiento letal debe ser tratado con anticuerpos contra digoxina (Digibind). G. Inhibidores de la fosfodiesterasa 1. La amrinona, la milrinona, la aminofilina y la teofilina se usan en ocasiones por vía parenteral para la descompensación aguda en la HF. El tiempo de acción varía entre dos a ocho horas.
  • 48. Capítulo 3: Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares 41 2. Estos fármacos inhiben la fosfodiesterasa (PDE), con lo cual aumentan la canti- dad de cAMP en los vasos y el tejido cardiaco. 3. Toxicidades: los efectos tóxicos principales de los inhibidores de la PDE son las arritmias cardiacas. La aminofilina y la teofilina también originan convulsiones. Los inhibidores de PDE no son usados con frecuencia en HF debido a esas toxicidades. H. Vasodilatadores 1. El nitroprusiato y la nitroglicerina se administran por vía intravenosa para la descompensación aguda. La nesiritida es un vasodilatador nuevo, también con propiedades diuréticas. Es un péptido y se utiliza por vía intravenosa en la insufi- ciencia cardiaca aguda. El dinitrato de isosorbide y la hidralazina se emplean en forma ocasional por vía oral en la HF crónica. 2. Los vasodilatadores disminuyen la poscarga (al aumentar la fracción de eyección) y la precarga (al reducir los requerimientos de oxígeno del miocardio) (véase sec- ción I, en hipertensión y sección II, en angina de pecho). 3. Toxicidades: los nitrovasodilatadores producen hipotensión ortostática. Todos los vasodilatadores pueden producir taquicardia. La nesiritida produce daño renal.INSUFICIENCIA CARDIACA CORRELACIÓN CLÍNICA• La insuficiencia cardiaca es una enfermedad común con una alta tasa de mortalidad. Por tanto, los trata- mientos que presentan una disminución en la mortalidad (inhibidores de la ACE, algunos bloqueadores β y los bloqueadores de los receptores de aldosterona) tienen una gran importancia clínica.IV. Arritmias cardiacas A. Las arritmias surgen por anormalidades en la actividad del marcapaso o de la con- ducción cardiaca. B. El tratamiento incluye dispositivos eléctricos (marcapasos y desfibriladores), abla- ción eléctrica del tejido cardiaco anormal y fármacos. C. Los fármacos para el tratamiento de las arritmias (cuadro 3-4) se dividen en cin- co grupos, de acuerdo a sus acciones. 1. Grupo I actúan como bloqueadores de los canales de sodio. 2. Grupo II actúan como bloqueadores de los adrenorreceptores β. 3. Grupo III actúan como bloqueadores de los canales de potasio IK. 4. Grupo IV actúan como bloqueadores de los canales de calcio tipo L. 5. Otros fármacos incluyen la adenosina y los iones de potasio y de magnesio. D. Los tres subgrupos de bloqueadores de los canales de calcio se clasifican en duración del potencial de acción (AP) por sus efectos (fig. 3-5). E. Las acciones de estos fármacos en las características de los potenciales se reflejan en los efectos electrocardiográficos (ECG). 1. Los fármacos del grupo IA disminuyen la conducción intraventricular (aumento en la duración del QRS) e incrementan la duración del potencial de acción ventri- cular (aumento en el intervalo QT). 2. Los fármacos del grupo IB son muy selectivos para un tejido anormal y tienen poco efecto sobre el ritmo sinusal normal en el ECG. 3. Los fármacos del grupo IC disminuyen de manera selectiva la conducción intra- ventricular (aumento en la duración del QRS). 4. Los fármacos del grupo II disminuyen la conducción AV y, por tanto, prolongan el intervalo PR.
  • 49. 42 USMLE Road Map FarmacologíaCuadro 3-4. Propiedades de los fármacos antiarrítmicos prototipo Vida Intervalo Duración Intervalo Fármaco Grupo media Vía PR del QRS QT Toxicidades Adenosina Misc 3 segundos Intra- ↑↑↑ — — Enrojecimiento, venosa hipotensión, moles- tia en el pecho Amiodarona IA, III 1 a 10 Oral, ↑ ↑↑ ↑↑↑↑ Depósitos semanas intra- corneales y en la venosa piel, disfunción, tiroidea, fibrosis pulmonar Disopiramida IA 6a8h Oral ↓ o ↑1 ↑ ↑↑ Efectos antimus- carínicos, insuficien- cia cardiaca, arritmia torsade2 Esmolol II 10 min Intra- ↑↑ — — Bradicardia, venosa bloqueo AV Flecainida IC 20 h Oral ↑ ↑↑ — Nuevas Ligero arritmias Ibutilida, III 6a7 Oral — — ↑↑↑ Arritmia dofetilida h torsade Lidocaína IB 1a2h Intra- — —3 — Convulsiones venosa (raro) Mexiletina, IB 12 h Oral — —3 — Convulsiones tocainida (raro) Procainamida IA 2a4h Oral, ↓ o ↑1 ↑ ↑↑ Lupus (reversi- intra- ble), arritmia venosa torsade Propranolol II 8h Oral, ↑↑ — — Bradicardia, bloqueo intra- AV, insuficiencia venosa cardiaca Quinidina IA 6h Oral, ↓ o ↑1 ↑ ↑↑↑ Cinconismo, intra- trombocitopenia, venosa arritmia torsade (continúa)
  • 50. Capítulo 3: Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares 43Cuadro 3-4. Propiedades de los fármacos antiarrítmicos prototipo (continuación) Vida Intervalo Duración Intervalo Fármaco Grupo media Vía PR del QRS QT Toxicidades Sotalol III, II 7h Oral ↑↑ — ↑↑↑ Arritmia torsade Verapamil IV 7h Oral, ↑↑ — — Bloqueo AV, intra- insuficiencia venosa cardiaca, estreñimiento1 ElPR disminuye a través de la acción antimuscarínica o aumenta a través de la acción del bloqueo del canal.2 Arritmia torsade (torsade de pointes) es una taquicardia ventricular polimórfica muy rápida.3 La lidocaína, la mexiletina y la tocainida enlentecen la velocidad de conducción en las células ventriculares isquémicasdespolarizadas pero no en el tejido normal. Todos los fármacos grupo I Grupo IA Grupo IB 0 mV Grupo IC Fase 0 (INa) Fase 3 (IK) ERP -85 mV Ca Todos los fármacos grupo I Na Afuera Membrana Membrane Adentro Todos los fármacos grupo I Kr K1 Na Ca Corrientes de potencial Corrientes diastólicas de acción Figura 3-5. Los efectos de los agentes antiarrítmicos clase I. Los fármacos clase IA prolongan el potencial de acción, los fármacos clase IB disminuyen el potencial de acción y los fármacos clase IC no tienen efecto sobre la duración del potencial de acción.
  • 51. 44 USMLE Road Map Farmacología 5. Los fármacos del grupo III prolongan el potencial de acción ventricular e incre- mentan el intervalo QT. 6. Los fármacos del grupo IV disminuyen la conducción AV y prolongan el intervalo PR. 7. La adenosina disminuye y bloquea la conducción AV de manera marcada, y se em- plea en las arritmias por reentrada nodal. Los iones de potasio y de magnesio son útiles en las arritmias causadas por digoxina.FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS CORRELACIÓN CLÍNICA• Los fármacos antiarrítmicos contienen un índice terapéutico muy bajo, y es posible que provoquen nue- vas arritmias e insuficiencia cardiaca. El ensayo de supresión de arritmias cardiacas (CAST) mostró que en los pacientes tratados de manera profiláctica con fármacos del grupo IC aumenta la mortalidad 2.5 veces comparado con los pacientes que recibieron placebo. V. Diuréticos y otros fármacos que actúan en el riñón A. Inhibidores de la anhidrasa carbónica 1. Los diuréticos inhibidores de la anhidrasa carbónica (p. ej., acetazolamida) se uti- lizan para tratar el glaucoma, el mal de altura y para disminuir la alcalosis metabólica. 2. Estos diuréticos bloquean la anhidrasa carbónica en el borde de cepillo y el cito- plasma de las células de los túbulos proximales (fig. 3-6) y en otros tejidos (ojo y cerebro). Sus efectos sobre los electrólitos se resumen en el cuadro 3-5. 3. La acetazolamida se activa por vía oral. Pocos miembros del grupo (como la dor- zolamida) existen en presentación tópica para el glaucoma. Estos fármacos tienen un tiempo de acción de 8 a 12 horas. 4. Toxicidades: los inhibidores de la anhidrasa carbónica que se ingieren por vía oral pueden causar malestar gastrointestinal (GI), parestesias y encefalopatía hepática (en pacientes con insuficiencia hepática grave). Éstos son sulfonamidas y tienen reacción alergénica cruzada con otras sulfonamidas. B. Diuréticos de asa 1. Los diuréticos de asa (como la furosemida y el ácido etacrínico) se emplean en condiciones relacionadas con hipertensión moderada o grave, o retención de líqui- dos (p. ej., HF, cirrosis y síndrome nefrótico). 2. Estos fármacos bloquean un simporter de Naϩ/Kϩ/2ClϪ en la porción ascen- dente del asa de Henle. En este segmento de la nefrona hay un aumento en la excreción de calcio y magnesio por efecto indirecto. 3. Los diuréticos de asa se activan por vía oral, pero también es posible aplicarlos por vía intravenosa. Su periodo de acción es de dos a cuatro horas. 4. Toxicidades: los diuréticos de asa suelen producir hipopotasemia, ototoxicidad y deterioro renal. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos disminuyen estos efectos (son sulfonamidas a excepción del ácido etacrínico).DIURÉTICOS DE ASA CORRELACIÓN CLÍNICA• Los diuréticos de asa son muy útiles en el manejo de la hipercalcemia grave. Sin embargo, al aplicar el fármaco diurético debe acompañarse con una infusión salina para prevenir la hemoconcentración. C. Tiazidas 1. Las tiazidas (p. ej., hidroclorotiazida y otros) se utilizan en el tratamiento de la hipertensión leve a moderada, insuficiencia cardiaca leve, formación crónica de pie- dras de calcio y diabetes insípida nefrogénica.
  • 52. Capítulo 3: Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares 45 Túbulo contorneado NaHCO NaCl Túbulo proximal 3 NaCl Ca2+ + PTH contorneado 1 4 distal Túbulo recto proximal 2 Na+ Túbulo K+Glomérulo H2O colector Ca2+ K+ 3 Mg+Corteza 2Cl– Na+Médula externa Na+ Aldosterona 5 3 K+ DIURÉTICOS K+ 2Cl– Porción 1 Acetazolamida ascendente H+ 2 Agentes osmóticos (manitol) gruesa H2O Porción descendente ADH 2 3 Agentes de asa (p. ej., furosemida) delgada Porción 2 ascendente 6 4 Tiazidas delgada Túbulo H2O colector 5 Antagonistas de aldosterona 6 Antagonistas de ADH Asa de Henle Médula internaFigura 3-6. Los mayores sistemas de transporte y los sitios de acción de los fármacos en el túbulo renal.Los símbolos con flechas indican los transportadores conocidos que son blancos de los fármacos listadosen el recuadro. 2. Estos diuréticos bloquean un simporter de Naϩ/ClϪ en el túbulo contorneado dis- tal. Aumentan la reabsorción de calcio y disminuyen su concentración en la orina. 3. Las tiazidas se activan por vía oral, y se emplean por esta ruta casi de manera exclu- siva. Su tiempo de acción es de ocho a 12 horas. 4. Toxicidades: la pérdida de potasio es la toxicidad presente más importante. Las tiazidas también pueden elevar la glucosa sanguínea, los lípidos y el ácido úrico si se utilizan dosis elevadas. En ocasiones pueden causar hiponatremia. Son sulfona- midas. Los antiinflamatorios no esteroideos disminuyen la eficacia de las tiazidas. D. Diuréticos ahorradores de potasio (antagonistas de aldosterona) 1. Los diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona, eplerenona, amilorida y triamtereno) se emplean para la prevención de la pérdida de potasio causada por otros diuréticos. La espironolactona y la eplerenona son en particular efectivas en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y otras condiciones en que se encuentra alta la aldosterona.
  • 53. 46 USMLE Road Map FarmacologíaCuadro 3-5. Cambios en los electrólitos producidos por fármacos diuréticos Orina Grupo de fármaco NaCl NaHCO3 K+ Ca2+ pH corporal Inhibidores de la anhidrasa carbónica ↑ ↑↑↑ ↑ — Acidosis Diuréticos de asa ↑↑↑↑ — ↑ ↑↑ Alcalosis Tiazidas ↑↑ ↑, — ↑ ↓↓ Alcalosis Diuréticos ahorradores de K+ ↑ — ↓ — Acidosis 2. La espironolactona y la eplerenona bloquean el receptor citoplásmico de aldosterona. La amilorida y el triamtereno bloquean los canales de sodio en el túbulo colector. 3. Estos fármacos son activos por vía oral y tienen un tiempo de acción de 12 a 72 horas. 4. Toxicidades: la hiperpotasemia es la que presenta mayor toxicidad. Puede ocurrir malestar GI. La espironolactona tiene efectos antiandrógenos; pero no la eplere- nona. Estos fármacos no son sulfonamidas. E. Diuréticos osmóticos 1. El manitol, el mayor de los diuréticos osmóticos, se utiliza para el tratamiento del glaucoma agudo y para proteger al riñón de la carga de solutos que produce una lesión por aplastamiento o la quimioterapia. 2. Debido a que es una molécula pequeña y no reabsorbible, el manitol inhibe de manera osmótica la reabsorción de agua en las porciones de la nefrona permeables al agua. 3. El manitol se administra por vía intravenosa y tiene un tiempo de acción de una a dos horas. 4. Toxicidades: el manitol causa frecuentemente dolor de cabeza, malestar GI, hipo- tensión e hiponatremia leve seguida de hipernatremia. F. Agonistas de la hormona antidiurética 1. En la diabetes insípida por deficiencia hipofisaria, la vasopresina, o su análogo desmopresina, son efectivas para restaurar la normalidad en el poder de concen- tración de la orina. 2. En la deficiencia hipofisaria los conductos colectores responden a la vasopresina e insertan canales de agua adicionales (acuaporinas) en la membrana luminal para facilitar la reabsorción de agua. 3. Por el contrario, en la diabetes insípida nefrógena no responde a los péptidos hipo- fisarios y debe tratarse de manera indirecta con tiazidas, como la hidroclorotiazida. La osmolalidad de la orina aumenta, pero no a los niveles máximos normales. 4. En la diabetes insípida nefrógena las tiazidas se emplean para disminuir el volu- men sanguíneo; esto causa reabsorción compensatoria de agua del túbulo proximal y reduce el volumen urinario. 5. El tiempo de acción de la vasopresina y de la desmopresina es de 4 a 8 horas. Las tiazidas tienen una acción de 12 horas. 6. Toxicidades: la vasopresina y la desmopresina rara vez causan vasoconstricción con hipertensión o espasmo coronario. Las tiazidas pueden producir hiponatremia, hi- perlipidemia e hiperuricemia.
  • 54. Capítulo 3: Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares 47 G. Antagonistas de la hormona antidiurética 1. La demeclociclina se utiliza en el síndrome de secreción inapropiada de hor- mona antidiurética (SIADH) para prevenir la hiponatremia peligrosa. 2. La demeclociclina (como el ion de litio) causa diabetes insípida nefrógena yatrogé- nica porque bloquea la acción de los péptidos tipo hormona antidiurética. 3. La demeclociclina se utiliza por vía oral y tiene un tiempo de acción de 10 a 16 horas. 4. Toxicidades: la demeclociclina, como otras tetraciclinas, produce trastornos en el desarrollo de huesos y dientes en los niños. También se han reportado exantema, malestar GI y disfunción hepática.PROBLEMAS CLÍNICOSUna mujer de 55 años acude a una clínica porque un trabajador en una feria de salud le dijoque tenía presión sanguínea alta. Ella niega problemas médicos previos, pero sus padres falle-cieron por enfermedad cardiovascular (infarto al miocardio y evento vascular cerebral) y a suhermano se le trata por hipertensión. Medidas repetidas de la presión sanguínea muestran unpromedio de 160/105 mmHg. A excepción de una obesidad moderada, el resto de la explora-ción física es negativa. Los laboratorios de rutina muestran diabetes tipo 2. 1. ¿Cuál de los siguientes fármacos sería el menos apropiado para esta paciente? A. Captopril. B. Diazóxido. C. Diltiazem. D. Hidroclorotiazida. E. Propranolol. 2. ¿Cuál de los siguientes fármacos es el más apropiado para esta paciente? A. Captopril. B. Diazóxido. C. Diltiazem. D. Hidroclorotiazida. E. Propranolol.Un hombre de 73 años que acude al médico manifiesta dificultad para respirar por las noches ehinchazón de los tobillos. El paciente ha disminuido la actividad física en este año por el dolortorácico que surge cuando realiza algún esfuerzo. La exploración física revela estertores en lospulmones, crecimiento del hígado y edema blando en ambos tobillos. La presión sanguínea esde 140/90 mmHg y la frecuencia cardiaca de 95 latidos por minuto. El ECG en reposo pre-senta condiciones normales. Las enzimas cardiacas y los electrólitos sanguíneos son normales. 3. ¿Cuáles de los siguientes deben incluirse en el tratamiento inmediato? A. Atenolol y reserpina. B. Furosemida y captopril.
  • 55. 48 USMLE Road Map Farmacología C. Nitroglicerina sublingual y verapamil. D. Digoxina y diltiazem. E. Dobutamina e hidroclorotiazida. 4. ¿Cuál de los fármacos siguientes tiene más probabilidad de prolongar la vida de este paciente? A. Captopril. B. Digoxina. C. Diltiazem. D. Furosemida. E. Nitroglicerina. 5. ¿Cuál de los fármacos siguientes tiene más probabilidad de provocar hipopotasemia en este paciente? A. Captopril. B. Digoxina. C. Diltiazem. D. Furosemida. E. Nitroglicerina.RESPUESTAS 1. La respuesta es B. El diazóxido, un fármaco parenteral, no es apropiado para este tipo de paciente. No es útil en pacientes no hospitalizados con hipertensión crónica; y su uso se reserva para pacientes hospitalizados con una hipertensión aguda grave. Además, con fre- cuencia causa hiperglucemia, la cual no es muy deseable en un paciente con diabetes. 2. La respuesta es A. Un inhibidor de la ACE como el captopril es un antihipertensivo de elección en un paciente con hipertensión y diabetes. Estos fármacos son efectivos en mu- chos pacientes con hipertensión y han mostrado que previenen el daño renal diabético. 3. La respuesta es B. El problema inmediato mayor es la insuficiencia cardiaca. La furosemida y el captopril son los fármacos apropiados para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. El atenolol o la digoxina pueden agregarse más adelante. El problema secundario del paciente es la angina de esfuerzo, la cual puede mejorar al tratar la insuficiencia cardiaca. Si la angina no cede después de controlar la insuficiencia cardiaca, entonces es apropiado utilizar un blo- queador β o un nitrato de acción prolongada con la nitroglicerina transdérmica. 4. La respuesta es A. Sólo tres grupos de fármacos muestran de manera convincente que pro- longan la vida de los pacientes con insuficiencia cardiaca. Estos son los inhibidores de la ACE, ciertos bloqueadores β y la espironolactona. El fármaco de elección es el captopril. 5. La respuesta es D. Los diuréticos que actúan en el túbulo proximal, la porción ascendente del asa de Henle (furosemida) y el túbulo contorneado distal pueden causar hipopotasemia. Los antagonistas de la angiotensina (inhibidores de la ACE y los bloqueadores del receptor de angiotensina) y los antagonistas de la aldosterona (espironolactona) causan hiperpotasemia.
  • 56. CAPÍTULO 4 CAPÍTULO 4 F ÁR M ACOS PARAA L E RGI A, I NFL AMACIÓN,TRASTORNOS SANGUÍNEOS E I N M UNITARIOSI. Histamina y antihistamínicos A. La histamina es un neurotransmisor y un mediador de las respuestas inmunitarias. 1. Se sintetiza a partir de la histidina (un aminoácido) y se almacena en las vesículas de los mastocitos, en los basófilos y en algunas terminaciones nerviosas. 2. El ácido imidazolacético (IAA), un metabolito de la histamina, se cuantifica en un volumen elevado en la orina de los pacientes con mastocitosis. B. Los efectos de la histamina son mediados por tres receptores unidos a proteína G (cuadro 4-1). C. La histamina y otros agonistas a estos receptores no tienen utilidad clínica, pero los antihistamínicos son de gran importancia. D. Los fármacos bloqueadores H1 (los antihistamínicos tradicionales) se dividen en tres grupos (cuadro 4-2). 1. Los bloqueadores H1 se utilizan con mucha frecuencia en el tratamiento de la fie- bre del heno y en la urticaria, y en algunas pocas alteraciones alérgicas mediadas por la inmunoglobulina E (IgE). 2. Toxicidades: reflejan sus efectos en el sistema nervioso autónomo (ANS) y en el sistema nervioso central (CNS) (cuadro 4-2). E. Los fármacos bloqueadores H2 como la cimetidina, la famotidina, la nizatidina y la ranitidina se emplean en el tratamiento de la enfermedad acidopéptica, en especial en la pirosis y la úlcera péptica. 1. Estos medicamentos son muy seguros y se clasifican como fármacos de venta libre. 2. Las toxicidades incluyen (casi se restringen a la cimetidina) la inhibición del cito- cromo hepático P450 (CYP450) y de enzimas metabolizadoras de fármacos y una acción antiandrogénica. F. No hay fármacos bloqueadores H3 disponibles.II. Serotonina y fármacos relacionados A. La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) se sintetiza a partir del aminoácido triptófano y se almacena en las vesículas de las plaquetas, en las neuronas y en las células enterocromafines del intestino. 49
  • 57. 50 USMLE Road Map FarmacologíaCuadro 4-1. Receptores de histamina y sus funciones Receptor Proteína G Localización Función H1 Gq Músculo liso, células Aumento en IP3 y DAG,1 glandulares, algunas contracción del músculo liso terminaciones nerviosas (excepto vasos); aumento en la secreción H2 Gs Células parietales Aumento en el cAMP, (estómago), corazón aumento en la secreción de ácido, estimulación cardiaca H3 ? Terminaciones nerviosas Modulación de la liberación del transmisor1 IP , inositol 1,4,5-trifosfato; DAG, diacilglicerol. 3 1. El ácido hidroxiindolacético (HIAA), un importante metabolito, aumenta su volumen en la orina de pacientes con tumor carcinoide. 2. Los efectos del aumento en la serotonina (y otras sustancias) que produce el tumor carcinoide incluyen diarrea, broncoespasmo, cambios variables en la presión san- guínea y enrojecimiento de la cara. B. Los efectos de la serotonina son mediados por un gran número de receptores, de los cuales cuatro tienen importancia clínica (cuadro 4-3). C. La serotonina no tiene utilidad alguna como fármaco, pero se utilizan dos tipos de agonistas selectivos. 1. Los agonistas 5-HT1D (p. ej., sumatriptán) son útiles en el tratamiento de la mi- graña. La toxicidad incluye el vasoespasmo coronario raro.Cuadro 4-2. Antagonistas de histamina H1 Grupo Ejemplos Usos Toxicidades Primera Difenhidramina, Alergia, ayuda en el sueño, Bloqueo α y generación, dimenhidrinato enfermedad por muscarínico antiguo movimiento, náusea por fuerte; la quimioterapia muy sedante Primera Clorfeniramina, Alergia Menos efectos generación ciclicina en el ANS Segunda Fexofenadina, Alergia Efectos generación loratadina, insignificantes en desloratadina, el CNS y el ANS cetirizina
  • 58. Capítulo 4: Fármacos para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios 51Cuadro 4-3. Receptores de serotonina clínicos importantes y sus funciones Receptor Tipo Localización Función 5-HT1D Acoplado a G Neuronas, Media el incremento ¿otros? de IP3, DAG1 5-HT2 Acoplado a G Músculo liso, Media el incremento de ¿otros? IP3, DAG; contracción del músculo liso 5-HT3 Canal iónico Quimiorreceptores Media náusea y vómito 5-HT4 Acoplado a G Neuronas en el Media el incremento en intestino la motilidad gastrointestinal1 IP 3, inositol 1,4,5-trisfosfato; DAG, diacilglicerol.TRATAMIENTO DE LA MIGRAÑA CORRELACIÓN CLÍNICA• Los ataques agudos de migraña se tratan con analgésicos simples, con sumatriptán o un fármaco “trip- tano” similar, o bien con ergotamina.• La profilaxis de la migraña recurrente grave que utiliza propranolol, amitriptilina, bloqueadores de los ca- nales de calcio y otros fármacos tiene un éxito parcial. 2. Los agonistas 5-HT4 (p. ej., tegaserod y cisaprida) incrementan la liberación de acetilcolina en el intestino y aumentan la motilidad. a. En situaciones que se caracterizan por peristalsis inadecuada, esto es útil. b. La toxicidad de la cisaprida incluye la arritmia de torsade de pointes, la cual ha cau- sado restricción en el uso del fármaco. La diarrea es la mayor toxicidad del tegaserod. D. Los antagonistas 5-HT2 (p. ej., la ketanserina) se han desarrollado para el trata- miento de pacientes con tumor carcinoide, pero algunos fármacos más antiguos con efectos de sobreposición (p. ej., la fenoxibenzamina, un 5-HT y un bloqueador α, o la ciproheptadina, un bloqueador 5-HT y H1) parecen poseer igual efectividad. La ketanserina se utiliza en Europa para tratar la hipertensión. E. Los agonistas 5-HT3 (p. ej., ondansetrón) son muy útiles como fármacos antináu- seas y antieméticos en pacientes que se someten a anestesia general o quimioterapia. F. Los alcaloides ergotamínicos son agonistas parciales complejos de los receptores 5-HT, los adrenorreceptores α y los receptores dopamina. 1. Los alcaloides naturales incluyen la ergotamina y la ergonovina, los cuales se em- plean para el tratamiento de la migraña y como un oxitócico, respectivamente. 2. Los ergotamínicos semisintéticos incluyen a la bromocriptina, que se utiliza en la hiperprolactinemia y el parkinsonismo, y la pergolida, que se administra en el parkinsonismo. 3. La dietilamida del ácido lisérgico (LSD) es un derivado ergotamínico con efec- tos alucinógenos poderosos pero sin usos médicos.
  • 59. 52 USMLE Road Map FarmacologíaIII. Eicosanoides A. Los eicosanoides son productos del ácido araquidónico, un ácido graso de 20 carbonos, que se encuentra en las membranas celulares. Las dos familias más impor- tantes de eicosanoides son las prostaglandinas (PG) y los leucotrienos (LT). B. La enzima ciclooxigenasa produce las prostaglandinas en las formas COX-1 y COX-2. 1. La COX-1, presente en los tejidos donde las prostaglandinas son útiles (p. ej., el estómago, donde las PG protegen la mucosa contra el ácido). 2. La COX-2 parece ser un mediador muy importante de los procesos fisiopatológi- cos, en especial en la inflamación de las articulaciones. 3. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (véase sección IV) son inhibidores de la COX. C. Los leucotrienos se sintetizan a partir del ácido araquidónico por la enzima lipooxi- genasa.Cuadro 4-4. Acciones de algunos eicosanoides Eicosanoide Efectos Usos clínicos Prostaglandinas PGE2 (endógeno) Vasodilatación, broncodilatación, Oxitócico (como oxitócico dinoprostona) Análogo PGE1 de Aumento en la secreción Prevención de úlceras misoprostol y moco en el estómago inducidas por NSAID Análogo PGE1 alprostadil Relajación de músculo liso Disfunción eréctil PGF2α Vasoconstricción, broncocons- Ninguno (endógeno) tricción, oxitócico PGF2α análogo Aumento del drenado Glaucoma crónico latanoprost del humor acuoso Prostaciclina (PGI2) Previene la agregación plaquetaria, Hipertensión pulmonar grave vasodilatación (como epoprostenol) Tromboxano (TXA2) Facilita la agregación plaquetaria Ninguno Leucotrienos LTB4 Quimiotaxis de leucocitos Ninguno LTC4 Broncoconstricción Ninguno LTD4 Broncoconstricción Ninguno
  • 60. Capítulo 4: Fármacos para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios 53 1. Los leucotrienos parecen ser importantes en las respuestas a retos inmunológicos (p. ej., asma y choque anafiláctico). Los inhibidores de los leucotrienos se utilizan en el asma (véase sección IX). 2. Las acciones de algunos eicosanoides se listan en el cuadro 4-4.IV. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos y fármacos utilizados en fiebre, dolor leve y dolor de cabeza A. A los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) se les llama así para distinguirlos de los esteroides (p. ej., prednisona; véase capítulo 6): los esteroides tienen acciones antiinflamatorias poderosas, mientras que los NSAID tienen efectos antiinflamatorios más débiles, sin embargo son más adecuados para el tratamiento a largo plazo porque son menos tóxicos. 1. Los NSAID más antiguos incluyen al ácido acetilsalicílico y al salicilato. 2. Los NSAID no selectivos de la COX incluyen a la indometacina, el ibuprofén y muchos otros (cuadro 4-5). 3. Los inhibidores selectivos de la COX-2 son aún nuevos e incluyen al celecoxib y al valdecoxib. 4. El ácido acetilsalicílico difiere de todos los otros NSAID debido a que bloquea la ciclooxigenasa, especialmente en las plaquetas, de manera irreversible. Por lo tanto, su efecto antiplaquetario tiene mayor duración (24 a 48 h) que su efecto antiinfla- matorio y analgésico (4 a 6 h).Cuadro 4-5. Propiedades de los NSAID Fármacos Vida media Comentarios Ácido 15 minutos (pero el metabolito Se convierte a ácido salicílico; acetilsalicílico activo tiene una vida media muy utilizado para dolor, fiebre, larga, véase ácido salicílico) inflamación y acción antiplaquetaria Celecoxib 11 h Inhibidor selectivo de la COX-2; una sulfonamida Diclofenaco 1.1 h Uso general en inflamación, dolor Ibuprofén 2h Uso general en inflamación, dolor Indometacina 4a5h Uso general en inflamación, dolor Ketorolaco 4 a 10 h Uso parental en dolor; un sustituto de los opioides Naproxeno 12 h Acción más larga Piroxicam 20 h Acción más larga Ácido salicílico 3 a 15 h Metabolito activo del ácido acetilsa- licílico, eliminación de orden cero en concentraciones altas
  • 61. 54 USMLE Road Map Farmacología B. Los NSAID los absorbe bien el organismo después de su administración por vía oral. La mayor parte los excreta el riñón. C. Las toxicidades de los NSAID incluyen malestar gastrointestinal (GI), úlceras pép- ticas con o sin sangrado, daño renal y desvío del metabolismo del ácido araquidónico hacia la vía de los leucotrienos. Este último efecto rara vez se presenta en la clínica como una respuesta alérgica al ácido acetilsalicílico, incluyendo anafilaxis. 1. Los inhibidores selectivos de la COX-2 tienen un menor riesgo de sangrado GI, pero se relacionan con un aumento en el riesgo de eventos cardiovasculares (in- farto al miocardio y accidente cerebrovascular). 2. El uso del ácido acetilsalicílico en niños con infecciones virales se ha relacionado con un aumento en el riesgo de síndrome de Reye. D. El acetaminofén tiene eficacia analgésica y antipirética similar a la del ácido ace- tilsalicílico, pero es un inhibidor de la COX muy débil y tiene poco o nulo efecto antiinflamatorio. En sobredosis, los metabolitos del acetaminofén pueden causar necrosis hepática.APLICACIONES CLÍNICAS DE LOS NSAID CORRELACIÓN CLÍNICA• El ácido acetilsalicílico, en dosis bajas, es un agente antiplaquetario muy efectivo, y se utiliza mucho para reducir el riesgo de infarto al miocardio y accidente cerebrovascular.• El acetaminofén y todos los NSAID, en dosis moderadas, son analgésicos leves efectivos para condicio- nes como el dolor de cabeza y dolores musculares y articulares, y también disminuyen la fiebre. La mayor parte de estos agentes también son efectivos en la dismenorrea, en la cual las prostaglandinas liberadas desde el endometrio juegan un papel importante.• Los NSAID (pero no el acetaminofén), en dosis mayores, son fármacos antiinflamatorios efectivos y se usan mucho para la artritis. Es desafortunado que no disminuyan la progresión del daño articular. V. Fármacos utilizados en la gota A. La gota es una enfermedad metabólica crónica que se caracteriza por una carga corporal elevada de ácido úrico manifestada por depósitos de cristales de urato en tejidos blandos y articulaciones. B. Estos cristales desencadenan episodios de artritis dolorosa aguda en las articulaciones. C. Se emplean tres clases de fármacos para el tratamiento de la gota. 1. Los agentes antiinflamatorios son la línea principal en la terapéutica para el dolor articular agudo. a. El ibuprofén y la indometacina se utilizan con mucha frecuencia. b. La colchicina, fármaco que inhibe la movilidad de las células inflamatorias en los tejidos por interferencia en el ensamblado de los microtúbulos, es muy se- lectiva para la artritis gotosa. c. Por lo general la colchicina se restringe a una dosis profiláctica baja debido a toxicidad GI y hepática. 2. Los agentes uricosúricos son efectivos para aumentar la excreción de ácido úrico en la orina. El probenecid y la sulfinpirazona se emplean para inhibir el transporte de reabsorción del ácido úrico en el segmento recto del túbulo proximal de la nefrona. 3. Un inhibidor de la síntesis de ácido úrico (alopurinol) inhibe la enzima xanti- naoxidasa y reduce la concentración del ácido úrico muy insoluble, mientras au- menta la concentración de la xantina y la hipoxantina, los precursores más solubles del ácido úrico.
  • 62. Capítulo 4: Fármacos para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios 55TRATAMIENTO DE LA GOTA CORRELACIÓN CLÍNICA• Los ataques agudos de gota requieren fármacos antiinflamatorios fuertes, analgésicos fuertes o ambos.• La indometacina y el ketorolaco, NSAID con ambas propiedades, se emplean con mucha frecuencia para este propósito. El ketorolaco puede utilizarse por vía parenteral.• La profilaxis de la gota es posible acompañarla con uricosúricos o alopurinol.• Los uricosúricos pueden precipitar un ataque inmediato y siempre deben usarse al inicio junto con col- chicina u otros agentes.• Los beneficios del alopurinol son pocos al inicio y más adecuados en el tratamiento a largo plazo.VI. Fármacos antilípidos A. La hiperlipidemia causa ateroesclerosis y es uno de los mayores contribuyentes a la enfermedad cardiovascular (angina, insuficiencia cardiaca, infarto al miocar- dio y accidente cerebrovascular). 1. La mayor parte de los lípidos que se encuentran en la sangre consisten en lipo- proteínas (complejos macromoleculares de colesterol, otros lípidos y proteínas) y triglicéridos (ésteres de ácidos grasos-glicerol). 2. Además de la enfermedad cardiovascular, la hipertrigliceridemia contribuye a au- mentar el riesgo de pancreatitis aguda. B. Los fármacos utilizados en la hipercolesterolemia incluyen las estatinas, resinas, ezetimibe, niacina y fibratos. 1. Las estatinas (p. ej., lovastatina y atorvastatina) son inhibidores de la síntesis de colesterol. La disminución en la concentración de colesterol intracelular aumenta la producción de receptores de unión a la lipoproteína de baja densidad (LDL) en el hígado, lo cual incrementa la eliminación de las partículas de LDL del torrente san- guíneo (fig. 4-1). La mayor parte de las estatinas disminuyen el colesterol LDL y su efecto es reducido en los triglicéridos, pero con la atorvastatina se disminuyen ambos. 2. Las resinas (p. ej., la colestiramina y el colestipol) son macromoléculas no absor- bibles que se unen y previenen la reabsorción de colesterol y ácidos biliares desde el intestino (fig. 4-1). La reducción en el retorno de colesterol hacia el hígado estimula la producción de receptores LDL y un aumento en la eliminación de partículas de LDL. Las resinas tienden a aumentar los triglicéridos. 3. El ezetimibe es un fármaco nuevo que reduce la absorción de colesterol en el in- testino. Su mecanismo de acción es desconocido. 4. La acción de la niacina (ácido nicotínico y vitamina B3) no se entiende del todo, pero las dosis altas causan una disminución en la secreción de partículas de lipo- proteína de muy baja densidad (VLDL) del hígado hacia la sangre y una reducción en la formación de LDL (fig. 4-1). La niacina también es efectiva para la hipertri- gliceridemia y aumenta las lipoproteínas de alta densidad (HDL). 5. Los fibratos (p. ej., el gemfibrozilo y el fenofibrato) activan los receptores α ac- tivos proliferadores de peroxisomas (PPAR-α), que incrementan la síntesis de la lipoproteína lipasa y otras enzimas involucradas en el metabolismo de los lípidos (fig. 4-1). Con esto se disminuyen las concentraciones séricas de triglicéridos y también puede haber una reducción en la LDL. C. Son varias las toxicidades de los fármacos antilípidos. 1. Las estatinas producen daños graves al músculo esquelético del hígado e interfieren en el organismo de los infantes con la mielinización. Estos fármacos están contra- indicados durante el embarazo.
  • 63. 56 USMLE Road Map Farmacología Sangre Células Intestino endoteliales Hepatocitos Ac-CoA LDL Inhibidores LDL de la HMG-CoA HMG-CoA – Gemfibrozilo Colesterol LDL IDL R + Ácidos biliares – Lipoproteína lipasa Niacina – VLDL VLDL Resinas Oxidación de lípidos Figura 4-1. Diagrama esquemático de los sitios de acción de los fármacos antilipidémicos. 2. La niacina causa un enrojecimiento incómodo transitorio acompañado de comezón cuando se aplican dosis altas en la hiperlipidemia. La intensidad de esta reacción se disminuye con ácido acetilsalicílico. La niacina también, de manera rara, ocasiona elevación de las enzimas hepáticas, hiperuricemia e intolerancia a la glucosa. 3. Las resinas tienen un sabor arenoso desagradable y causan molestias GI, incluyendo distensión y estreñimiento. Pueden surgir problemas durante la absorción de vitaminas y fármacos liposolubles. Debe evitarse el empleo de resinas en la hipertrigliceridemia. 4. Los fibratos causan náusea, exantema y posible incremento en el efecto de los fár- macos antiplaquetarios. En ocasiones también hay riesgo de litiasis vesicular.VII. Anticoagulantes, fármacos antiplaquetarios y fibrinolíticos A. Los anticoagulantes incluyen a la warfarina, un agente oral, y a la heparina, la cual debe administrarse por vía parenteral. La heparina se encuentra disponible tanto en la forma de alto peso molecular (HMW) como de bajo peso molecular (LMW). 1. La warfarina actúa bloqueando la reactivación del epóxido de la vitamina K; es un antagonista competitivo de la vitamina K. a. Debido a que la vitamina K es fundamental para la síntesis hepática de los fac- tores II, VII, IX y X de la coagulación, la warfarina provoca una merma gradual
  • 64. Capítulo 4: Fármacos para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios 57 de los factores activos y la inhibición de la formación de trombina durante el proceso de coagulación. b. Los efectos de la warfarina varían de manera significativa según el paciente y deben monitorearse con la prueba del tiempo de protrombina (PT). 2. La heparina en su forma de HMW se une al factor de coagulación Xa y a la anti- trombina III. a. La antitrombina III se activa 1 000 veces más en la forma acoplada, por lo que al exponerse al fármaco la coagulación se inhibe de manera inmediata. (1) La heparina es una molécula polimérica grande con un MW de 12 000 a 30 000 que puede administrarse por vía intravenosa o subcutánea. (2) Debido a una respuesta variable, la coagulación debe monitorearse con la prueba del tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT). b. Las heparinas de LMW (p. ej., la enoxaparina y la dalteparina) son fragmen- tos con un peso molecular menor (de 6 000 a 15 000). (1) Estos fármacos inhiben el factor Xa, pero tienen un menor efecto que la heparina de HMW sobre la antitrombina III. (2) No requieren monitoreo continuo, pues hay respuesta en el paciente. 3. Las aplicaciones clínicas más importantes de las heparinas y la warfarina son la prevención y el tratamiento de la coagulación venosa, en particular la trombosis venosa profunda. 4. Toxicidades: la mayor toxicidad que producen los anticoagulantes es el sangrado. La warfarina es teratogénica y no puede emplearse en mujeres embarazadas. La heparina, por lo general, causa una trombocitopenia dosis-dependiente leve, pero en ocasiones suele causar una pérdida plaquetaria más grave. B. Los fármacos antiplaquetarios, los cuales interfieren con la agregación plaquetaria, son particularmente importantes en la prevención de la coagulación arterial como en el síndrome coronario agudo y el infarto al miocardio. La toxicidad más im- portante es el sangrado. 1. El ácido acetilsalicílico bloquea la síntesis de tromboxano en las plaquetas de manera irreversible y tiene un efecto de 24 a 48 h en dosis muy bajas (<300 mg/ día). Otros NSAID tienen un efecto similar pero más corto y reversible. 2. El clopidogrel y la ticlopidina son fármacos orales que bloquean el receptor de difosfato de adenosina (ADP) en las plaquetas de manera irreversible. 3. Los fármacos fibán (la eptifibatida y el tirofibán) y el abciximab, un anticuerpo monoclonal, inhiben de manera competitiva la unión del fibrinógeno al receptor plaquetario IIb/IIIa. Los bloqueadores IIb/IIIa se aplican por vía parenteral. C. Los fármacos fibrinolíticos (cuadro 4-6) activan el plasminógeno endógeno a plasmi- na, una enzima que degrada la fibrina y, por tanto, disuelve los coágulos preformados. 1. Desafortunadamente, la plasmina también degrada la fibrina y el fibrinógeno de los coágulos protectores; por tanto la mayor toxicidad de todos los fármacos fibri- nolíticos es el sangrado. 2. En la embolia pulmonar y en el infarto al miocardio es la aplicación clínica más importante cuando se administra por vía intravenosa.VIII. Fármacos utilizados en anemias y otros trastornos de formación sanguínea A. La anemia, una deficiencia en la masa o en la función de los eritrocitos (RBC), ocu- rre por una dieta inadecuada en hierro, ingesta irregular de vitaminas, producción deficiente de RBC y degradación acelerada de los RBC (anemia hemolítica).
  • 65. 58 USMLE Road Map FarmacologíaCuadro 4-6. Fármacos fibrinolíticos Fármaco Fuente Costo Toxicidad Estreptocinasa Cultivo bacteriano Bajo Respuesta alérgica; sangrado Alteplasa (tPA), reteplasa Tecnología de DNA recombinante Muy alto Sangrado Urocinasa Cultivo de células humanas Muy alto Sangrado B. La anemia por deficiencia de hierro, la más común, se trata de manera efectiva con hierro suplementario en la dieta. El hierro es un irritante para el tracto GI y en los niños puede causar envenenamiento fatal. C. La anemia megaloblástica se produce por la absorción inadecuada de ácido fólico o vitamina B12. 1. El ácido fólico se absorbe con facilidad desde el intestino, por lo que agregar un suplemento en la dieta es un tratamiento adecuado. 2. La vitamina B12 requiere para su absorción de la presencia del factor intrínseco. 3. En la anemia perniciosa y el cáncer gástrico la síntesis del factor intrínseco es in- adecuada, por lo que el suplemento de la vitamina en la dieta no es muy efectivo. En esta situación debe administrarse, por lo general, una vez al mes, vitamina B12 por vía parenteral.USO Y TOXICIDAD DEL HIERRO Y LAS VITAMINAS EN LA ANEMIA CORRELACIÓN CLÍNICA• Para la anemia por deficiencia de hierro simple, el suplemento oral en forma de sulfato ferroso o gluco- nato ferroso es efectivo. Las sales de hierro férrico se absorben de manera escasa.• El hierro irrita el estómago, y por ello algunos pacientes no toleran las dosis que se requieren para la co- rrección rápida de una deficiencia grave. El hierro parenteral (el hierro dextrano, el complejo sucroso de hierro, y el complejo gluconato de hierro) se encuentra disponible para estos pacientes.• Debido a que las formulaciones orales de hierro se emplean con frecuencia en mujeres con niños pequeños, el envenenamiento pediátrico con hierro es un problema importante. Las manifestaciones incluyen vómito, dolor abdominal, diarrea y enteritis necrotizante, seguidos de choque, letargo, acidosis metabólica y muerte. El diagnóstico oportuno y el tratamiento con un quelante de hierro, la deferoxamina, son esenciales.• El ácido fólico y la vitamina B12 no son tóxicos. El ácido fólico se encuentra en muchas comidas “enriquecidas”. D. La depresión en la producción de las células sanguíneas puede tratarse con cua- tro factores de crecimiento diferentes. 1. La producción inadecuada de RBC es frecuente en los pacientes con insuficien- cia renal crónica debido a que la cantidad de eritropoyetina (la cual es secretada por los riñones), un factor de crecimiento natural, cae a un nivel anormal. La epo- yetina surge durante la insuficiencia renal y en el SIDA (cuadro 4-7). La produc- ción inadecuada de RBC, leucocitos y plaquetas sucede de manera frecuente en los pacientes que reciben dosis altas de fármacos de quimioterapia para cáncer. 2. El sargramostim (factor estimulador de colonia de granulocitos-macrófagos, GM-CSF) es un factor de crecimiento general para precursores de células sanguíneas. 3. El filgrastim (factor estimulador de colonia de granulocitos, G-CSF) es un fac- tor de crecimiento más selectivo de neutrófilos. 4. La interleucina 11 (IL-11) se emplea para estimular la producción plaquetaria (cuadro 4-7).
  • 66. Capítulo 4: Fármacos para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios 59Cuadro 4-7. Factores de crecimiento utilizados para anemia, leucopenia y trombocitopenia Alteración Fármaco Efectos Toxicidad Anemia Epoyetina (eritropoyetina Aumenta la producción de Hipertensión, eventos recombinante eritrocitos tromboembólicos humana) Granulocitopenia Filgrastim (factor Aumenta la producción de Dolor óseo estimulador de colonias neutrófilos de granulocitos recombinante humano, G-CSF) Sargramostim (factor Estimula a la mayor parte Fiebre, mialgia, edema estimulador de colonias de los precursores de la pulmonar y periférico de granulocitos-macró- médula pero principalmente fagos recombinante aumenta la producción humano GM-CSF) de neutrófilos Trombocitopenia Oprelvekin Estimula la producción de Fatiga, dolor de cabeza, (interleucina 11 recom- plaquetas mareo binante humana)IX. Fármacos utilizados en el asma A. El asma se caracteriza por episodios transitorios de broncoconstricción superpues- tos en inflamación crónica de las vías aéreas. 1. El tratamiento, por tanto, consiste en aplicar broncodilatadores para el control de los síntomas y fármacos antiinflamatorios para profilaxis (fig. 4-2). 2. La broncoconstricción sintomática en el asma parece ser mediada en mayor me- dida por la liberación de leucotrienos y otros activadores de músculo liso desde los mastocitos y los eosinófilos en las vías aéreas. B. Los broncodilatadores se conforman por agonistas selectivos β2, bloqueadores muscarínicos y teofilina. 1. Los agonistas selectivos β2 (véase cap. 2) son los fármacos de elección en los epi- sodios agudos de broncoconstricción asmática. a. Actúan como antagonistas fisiológicos contra los leucotrienos y otros bronco- constrictores incrementando el cAMP en el músculo liso. b. Los agentes como el albuterol, el metaproterenol y otros se aplican con un inhalador de dosis graduadas, repetidas tantas veces como se requiera para con- trolar los síntomas. c. Las toxicidades incluyen temblor y taquicardia, pero es importante no limitar la cantidad del fármaco durante el ataque agudo debido a que la broncoconstric- ción sin control puede ser fatal. 2. El ipratropio y el tiotropio son antagonistas muscarínicos tipo atropina. a. Se encuentran disponibles en forma de inhaladores en dosis graduadas, pero no son tan efectivos como los agonistas selectivos β2.
  • 67. 60 USMLE Road Map Farmacología Exposición al antígeno (polvo, polen, etc.) – Evitación Antígeno e IgE en mastocitos – Cromoglicato de sodio, esteroides Mediadores Agonistas beta, (leucotrienos, citocinas, etc.) teofilina, Esteroides, antagonistas muscarínicos – – cromolín, antagonistas de leucotrienos Respuesta temprana: Respuesta tardía: broncoconstricción inflamación Hiperreactividad Síntomas agudos bronquial Figura 4-2. Fisiopatología y estrategias de tratamiento en el asma. (Modificada y redibujada de Cockcroft DW: La respuesta bronquial tardía en la patogénesis del asma y su modulación por el tratamiento. Ann Allergy 1985;55:857.) b. La toxicidad produce resequedad en la boca y, de manera rara, taquicardia y cicloplejía. 3. La teofilina es una metilxantina relacionada con la cafeína y la teobromina, pero es un broncodilatador más efectivo que cualquiera de las otras dos. a. Actúa por inhibición de la fosfodiesterasa, una enzima que degrada el AMPc. b. Ésta no se activa por vía inhalada, y el fármaco por lo general se emplea por vía oral. c. Las toxicidades sistémicas (trastornos GI, temblor, arritmias y convulsiones en la sobredosis) es posible que aparezcan. C. Entre los fármacos antiinflamatorios para el asma se incluyen los corticosteroi- des, estabilizadores de los mastocitos y antagonistas de leucotrienos. 1. Los corticosteroides son los agentes profilácticos más importantes que se emplean para el asma y se aplican con inhalador de dosis graduadas, cada vez que sea posi- ble, para minimizar la toxicidad sistémica. a. Los esteroides que más se utilizan en el asma incluyen la beclometasona, la fluticasona y muchos otros más.
  • 68. Capítulo 4: Fármacos para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios 61 b. Estos fármacos actúan inhibiendo la producción y liberación de leucotrienos y citocinas inflamatorias. c. Cuando el tratamiento inhalado no es el adecuado, se emplea la administración oral o parenteral para controlar la inflamación de la vía aérea y los síntomas. d. Las toxicidades de los corticosteroides inhalados incluyen retardo temporal del crecimiento en niños jóvenes e infección por el hongo Candida en la laringe. Las toxicidades de los corticosteroides sistémicos se describen en el capítulo 6. 2. Entre los estabilizadores de los mastocitos están el cromoglicato de sodio y el nedocromil, compuestos con una insolubilidad muy alta que pueden adminis- trarse con un inhalador de dosis graduadas, prácticamente sin absorberse y sin toxicidad sistémica. a. Es probable que estos fármacos actúen inhibiendo la liberación de mediadores alérgi- cos e inflamatorios de los mastocitos, incluyendo leucotrienos, citocinas e histamina. b. El cromoglicato de sodio también se encuentra disponible en fórmulas para tra- tamiento de condiciones alérgicas oculares, nasales y gastrointestinales. 3. Los antagonistas de los receptores de leucotrienos incluyen el zafirlukast y el montelukast. a. Estos fármacos, que se activan por vía oral, es una ventaja para el tratamiento en niños jóvenes y otros que no pueden usar inhaladores. b. Estos medicamentos no son tan efectivos como los corticosteroides y no tienen valor en el broncoespasmo agudo.PROBLEMAS CLÍNICOSUna mujer de 26 años acude a una clínica de alergia quejándose de secreción en la nariz y co-mezón en los ojos. Los síntomas se vuelven particularmente graves durante los meses de pri-mavera. Ya intentó con antihistamínicos de venta libre, que ayudan a disminuir los síntomas,pero también causan efectos secundarios que le resultan intolerables. 1. ¿Cuál de los siguientes fármacos usted no recomendaría? A. Cetirizina. B. Desloratadina. C. Difenhidramina. D. Fexofenadina. E. Loratadina.Un hombre de 45 años está en tratamiento de quimioterapia por un tumor testicular. 2. ¿Cuál de los siguientes fármacos es más probable que se utilice como antiemético? A. Bromocriptina. B. Ergotamina. C. Ibuprofeno. D. Ondansetrón. E. Sumatriptán.
  • 69. 62 USMLE Road Map FarmacologíaUn hombre de 63 años tiene glaucoma y requiere tratamiento para disminuir la presión in-traocular. 3. ¿Cuál de los siguientes eicosanoides es más probable que se utilice? A. Alprostadil. B. Dinoprostona. C. Latanoprost. D. Misoprostol. E. Prostaciclina.Una mujer de 65 años acude a su consultorio refiriendo heces negras y “sintiéndose débil”. Elexamen de las heces para sangre oculta es demasiado positivo y su hemoglobina es 8 g/dl (lanormal es 12 a 14 g/dl). La historia médica revela que ella padece artritis reumatoide desdehace 15 años. Por recomendación médica, ella trata sus síntomas con ácido acetilsalicílicologrando mantener un buen control de la artritis reumatoide. Se le diagnostica sangrado gas-trointestinal secundario a NSAID. 4. ¿Cuál de los siguientes fármacos controlará su artritis reumatoide con el menor riesgo de sangrado? A. Diclofenaco. B. Ibuprofeno. C. Ketorolaco. D. Naproxeno. E. Valdecoxib.A un hombre de 57 años en un programa de escrutinio se le encontró colesterol total (285mg/dl, deseado <200 mg/dl) y triglicéridos elevados. Él tiene una historia familiar de enfer-medad cardiovascular. 5. ¿Cuál de los siguientes fármacos no debe utilizarse en su tratamiento? A. Atorvastatina. B. Colestipol. C. Gemfibrozil. D. Lovastatina. E. Niacina.RESPUESTAS 1. La respuesta es C. Todos los fármacos listados son antihistamínicos sedantes de segunda generación, excepto la difenhidramina. Ésta posee la propiedad elevada sedante y tiene acciones de bloqueo autonómicas significativas.
  • 70. Capítulo 4: Fármacos para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios 632. La respuesta es D. El ondansetrón, un antagonista 5-HT3, es un agente antiemético efecti- vo y muy utilizado en la quimioterapia y después de la anestesia general. Los otros fárma- cos listados no tienen acción antiemética.3. La respuesta es C. El latanoprost, un análogo de PGF2α es un tratamiento tópico contra el glaucoma útil.4. La respuesta es E. Todos los fármacos listados son NSAID efectivos que poseen la capaci- dad de disminuir los síntomas en la artritis reumatoide. Sin embargo todos, a excepción del valdecoxib, son inhibidores no selectivos relativos de la COX-1 y la COX-2 y, por tanto, son más propensos a causar sangrado GI. El valdecoxib (y el celecoxib) son inhibidores selectivos de la COX-2 y disminuyen la inflamación con un riesgo menor de sangrado GI, aunque tienen un mayor riesgo de toxicidad cardiovascular.5. La respuesta es B. Las resinas que se unen a los ácidos biliares, el colestipol y la colestirami- na, se relacionan frecuentemente con aumentos en las VLDL y los triglicéridos. Éstos no deben utilizarse en pacientes con hipertrigliceridemia significativa. La niacina y los fibratos son agentes primarios para la trigliceridemia. La atorvastatina es la estatina más efectiva para disminuir tanto los triglicéridos como los niveles de LDL.
  • 71. CAPÍTULO 5 F Á RM ACOS D EL S IS TEMA N E RVI OSO CENTRALI. Introducción a los fármacos para el sistema nervioso central (CNS) A. Blancos de acción de los fármacos del CNS 1. En los canales iónicos regulados por voltaje se incluyen los canales de Naϩ de las membranas de los axones y los canales de Ca2ϩ de las membranas presinápticas. 2. Los canales iónicos regulados por neurotransmisores son principalmente de dos tipos. a. Los canales iónicos acoplados en forma directa (sin segundos mensajeros) com- prenden a los canales de ClϪ regulados por los receptores de ácido γ-aminobutí- rico (GABAA). b. Los canales iónicos acoplados a proteína G (utilizan AMP cíclico [cAMP], tri- fosfato de inositol [IP3] y diacilglicerol [DAG] como segundos mensajeros) representan la mayor parte de los sistemas neurotransmisores del CNS. B. Transmisores del CNS 1. Los principales neurotransmisores del CNS son el ácido glutámico, GABA, acetil- colina, dopamina, norepinefrina, serotonina y péptidos opioides. 2. Los neurotransmisores del CNS, incluyendo a sus receptores y acciones farmacoló- gicas, se encuentran listados en el cuadro 5-1. C. Sitios de acción de los fármacos del CNS 1. La mayor parte de los fármacos terapéuticos importantes del CNS tienen efecto a nivel de las sinapsis. 2. En la figura 5-1 se ilustran algunos posibles mecanismos de los fármacos del CNS.II. Sedantes-hipnóticos A. Clasificación y farmacocinética 1. Las subclases de los sedantes-hipnóticos, son las benzodiazepinas (cuadro 5-2), los carbamatos (meprobamato), los barbitúricos (fenobarbital y secobarbital), los alcoholes (etanol e hidrato de cloral), fármacos más nuevos (zolpidem y zaleplón) y el ansiolítico selectivo buspirona. 2. Los sedantes hipnóticos son metabolizados por las enzimas hepáticas; algunos for- man metabolitos activos (p. ej., diazepam, hidrato de cloral). La duración de sus efectos varía desde unas horas (p. ej., triazolam y zolpidem) hasta más de un día (p. ej., diazepam y fenobarbital). B. Mecanismos de acción 1. Las benzodiazepinas (BZ) se unen a componentes (receptores de BZ) del com- plejo macromolecular del canal iónico de cloro-receptor de GABAA (fig. 5-2), 64 64
  • 72. Capítulo 5: Fármacos del sistema nervioso central 65Cuadro 5-1. Neurotransmisores del CNS Transmisor Receptores Acciones farmacológicas Ácido glutámico Excitatorios Se antagoniza con la ketamina, la fenciclidina y los antiepilépticos más nuevos GABA Inhibidores Los sedantes-hipnóticos y los fármacos antiepilépticos facilitan los receptores GABAA, el baclofeno activa los receptores GABAB Acetilcolina M1, excitadores; M2, Los bloqueadores de receptores M inhibidores; N, excitadores (p. ej., la atropina) antagonizan los receptores M1 y los M2; los inhibidores de la AChE facilitan la ACh Dopamina Inhibidores Se antagonizan con los antipsicóticos viejos; se activan con los medicamentos antiparkinsonianos, las anfetaminas y la cocaína Norepinefrina Excitadores o inhibidores Su efecto se amplifica con los inhibidores de la MAO, los antidepresivos tricíclicos, las anfetaminas y la cocaína Serotonina Excitadores o inhibidores Su efecto se amplifica con inhibidores de la MAO, los inhibidores selectivos de la serotonina, los antidepresivos tricíclicos, algunos estimulantes del CNS y los alucinógenos Péptidos opioides Inhibidores Su efecto se amplifica con los analgésicos opioides; se antagoniza con la naloxona y la naltrexona aumentando las acciones inhibidoras del GABA. Esta acción puede revertirse con flumazenil, un antagonista de los receptores de BZ. 2. Los barbitúricos facilitan las acciones del GABA, al unirse a un sitio diferente de los receptores de BZ; sus acciones no se revierten con el flumazenil. Los barbitúri- cos también son antagonistas de los receptores de glutamato y bloquean los canales de Naϩ. 3. El zolpidem y el zaleplón actúan en los receptores de BZ y sus acciones se revier- ten con el flumazenil. 4. Los alcoholes pueden facilitar al GABA (pero no por medio del receptor BZ), o bloquear los receptores de glutamato. 5. La buspirona es un agonista parcial de los receptores 5-hidroxitriptamina (5-HT1A); su efecto ansiolítico puede iniciar en una a dos semanas.
  • 73. 66 USMLE Road Map Farmacología 1 2 4 Síntesis Metabolismo 3 Almacenamiento 5 6 Liberación Recaptura Degradación 7 Receptor 8 Conductancia iónica 9 Figura 5-1. Sitios de acción de los fármacos del CNS. Los fármacos pueden alterar 1) los potenciales de acción en las fibras presinápticas; 2) la síntesis del transmisor; 3) el almacenamiento del transmisor; 4) el metabolismo del transmisor dentro de la terminación nerviosa; 5) la liberación del transmisor; 6) la recaptura o 7) la disposición extracelular del transmisor; 8) el receptor postsináptico, o 9) los efectos postsinápticos que siguen a la activación del receptor. (Reproducida con permiso de Katzung BG (editor): Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.) C. Farmacodinamia 1. La depresión del CNS es dosis-dependiente e incluye sedación, hipnosis, anestesia y coma. 2. La mayor parte de los sedantes hipnóticos suprimen el sueño de los movimientos oculares rápidos (REM) y si se discontinúan de forma abrupta, provocan “rebote” de sueño REM. 3. Las benzodiazepinas ocasionan amnesia anterógrada y tienen efectos miorrelajan- tes y anticonvulsivos. 4. Con el uso crónico, se desarrolla tolerancia y dependencia. Si se discontinúan de manera abrupta, suele ocurrir síndrome de abstinencia, caracterizado por agita- ción, temblor, hiperreflexia y ataques. Este síndrome no se presenta con la suspen- sión de la buspirona. D. Usos clínicos 1. Los sedantes hipnóticos se utilizan mucho para tratar estados de ansiedad generali- zada, ataques de pánico, trastornos fóbicos, problemas de sueño, estados de espas- ticidad muscular y ataques convulsivos.
  • 74. Capítulo 5: Fármacos del sistema nervioso central 67Cuadro 5-2. Características de sedantes-hipnóticos seleccionados Fármaco Indicaciones Características específicas Alprazolam Ansiedad, ataques de pánico, fobias Diazepam Ansiedad, sedación preoperatoria, BZ de larga acción relajación muscular, estados de abstinencia, estado epiléptico Midazolam Sedación preoperatoria, BZ de más corta duración anestesia intravenosa Triazolam Trastornos del sueño BZ de corta duración Fenobarbital Ansiedad, ataques, estados De muy larga duración de abstinencia Secobarbital Trastornos del sueño De corta duración; alto potencial de abuso Zolpidem Trastornos del sueño Sedación diurna mínima Buspirona Ansiedad generalizada No es depresor del CNS; inicio de acción lenta; no tiene potencial adictivo Picrotoxina Cl– Barbitúricos ? β β α Benzodiazepinas GABA GABA α BZ Extracelular γ Intracelular Canal de iones Figura 5-2. Mecanismos de acción de las benzodiazepinas. (Reproducida con permiso de Zorumski CF, Isenberg KE: Insights into the structure and function of GABA- benzodiazepine receptors: ion channels and psychiatry. Am J Psychiatry 1991; 148:162-173.)
  • 75. 68 USMLE Road Map Farmacología 2. Los fármacos de larga acción (p. ej., diazepam) con aumento gradual de la dosis, se utilizan para suprimir los síntomas de abstinencia. E. Toxicidad 1. Las acciones farmacodinámicas incluyen la depresión del CNS, que produce fallas cognitivas, sedación diurna no deseada y disminución de las habilidades psicomo- toras. La sobredosis causa depresión respiratoria y falla vasomotora. 2. Las interacciones farmacológicas son la adición o potencialización de la depresión del CNS. Los barbitúricos inducen a las enzimas hepáticas metabolizadoras de los fármacos y precipitan ataques agudos de porfiria. El hidrato de cloral desplaza a la warfarina de su unión con las proteínas plasmáticas.TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE ESTADOS ANSIOSOS CORRELACIÓNY DE TRASTORNOS DEL SUEÑO CLÍNICA• Además de las benzodiazepinas, los antidepresivos tricíclicos (p. ej., la imipramina), los inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO; p. ej., fenelzina) y los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (SSRI), son fármacos útiles en el tratamiento de ataques de pánico y trastornos fóbicos.• El trastorno de ansiedad generalizada responde al tratamiento con buspirona e SSRI (p. ej., paroxetina), así como a las benzodiazepinas.• El zolpidem, el zaleplón y el triazolam se usan con frecuencia en los trastornos del sueño.• Los barbitúricos de corta duración, el hidrato de cloral, y otros fármacos diferentes a los sedantes-hipnóti- cos (p. ej., prometazina), también suelen utilizarse como “píldoras para dormir” . F. Etanol 1. El etanol se metaboliza inicialmente por la deshidrogenasa de alcohol (ADH) (fig. 5-3). a. Debido a la alta afinidad del etanol por la ADH, éste compite en el envenena- miento por metanol o por etilenglicol para prevenir la formación de metaboli- tos tóxicos. b. El fomepizol, un inhibidor de la ADH, también se usa con este propósito. c. El acetaldehído, que forma el etanol, se metaboliza a acetato por medio de la alde- hído deshidrogenasa, una enzima que se inhibe por el disulfiram y otros fármacos. 2. Los efectos iniciales son la sedación dosis-dependiente, las alteraciones del juicio, la disartria, la ataxia y el coma. a. El etanol es un vasodilatador y cardiodepresor. b. Se maneja la intoxicación aguda con apoyo ventilatorio, dextrosa y tiamina. 3. Los efectos crónicos que produce son tolerancia y dependencia (los síntomas de abstinencia pueden ser muy graves, incluyendo el delirium tremens), irritación gas- trointestinal (GI), disfunción hepática, neuropatía periférica, síndrome de Wer- nicke-Korsakoff (por deficiencia de tiamina) y disfunción endocrina. El etanol es teratogénico (síndrome de alcoholismo fetal) y produce retraso mental y anormali- dades craneofaciales. 4. Dentro del tratamiento del alcoholismo se utiliza el disulfiram, la naltrexona y los antidepresivos.III. Fármacos antiepilépticos (AED) A. Los mecanismos de acción de los AED se encuentran en el cuadro 5-3. B. Las características de los AED convencionales se encuentran en el cuadro 5-4. C. Su uso clínico depende del tipo específico de ataque.
  • 76. Capítulo 5: Fármacos del sistema nervioso central 69 Etanol CH3CH2OH NAD+ NADPH + O2 Deshidrogenasa MEOS de alcohol – NADH NADP+ Fomepizol Acetaldehído CH3CHO NAD+ Deshidrogenasa de aldehído – NADH Disulfiram Acetato CH3COO– Figura 5-3. Metabolismo del etanol por la deshidrogenasa de alcohol (ADH) y el sistema microsómico oxidante de etanol (MEOS). (Reproducida con permiso de Katzung BG [editor]: Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.) 1. Las crisis tonicoclónicas generalizadas o parciales se tratan con fenitoína, carbama- zepina o ácido valproico. 2. Los ataques de ausencia se tratan con etosuximida o ácido valproico. 3. En los síndromes mioclónicos se aplica ácido valproico. 4. El estado epiléptico se trata con diazepam, lorazepam, fenitoína o fenobarbital intravenosos. D. La toxicidad de los AED convencionales se encuentra en el cuadro 5-4. E. Las características de los AED más nuevos se encuentran en el cuadro 5-5.Cuadro 5-3. Mecanismos de acción de los fármacos antiepilépticos Mecanismos de acción Fármacos Potenciación de GABA Benzodiazepinas, barbitúricos, gabapentina, tiagabina y vigabatrina Bloqueo de los canales de Naϩ Carbamazepina y fenitoína, altas dosis de barbitúricos y ácido valproico Bloqueo de los canales de Ca2ϩ Etosuximida y ácido valproico Antagonismo del ácido glutámico Felbamato, lamotrigina y topiramato
  • 77. 70 USMLE Road Map FarmacologíaCuadro 5-4. Características de los viejos fármacos antiepilépticos Fármacos Aspectos característicos Toxicidad Carbamazepina Se emplea en ataques tónico- Depresión del CNS, clónicos parciales; también se hematotoxicidad, induce emplea en la neuralgia del a las enzimas metaboliza- trigémino y los trastornos doras de fármacos,1 bipolares teratógena (anormalida- des craneofaciales) Clonazepam Se usa en ataques mioclónicos; La sedación se limita por también, en estados de ansiedad, la dosis; riesgo de migraña y trastornos bipolares dependencia Etosuximida Se emplea sólo en ataques Molestias gastrointestina- de ausencia les, letargo, cefalea Fenobarbital Fármaco de base tónico-clónica y Depresión del CNS, en ataques parciales; también se riesgo de dependencia, utiliza en estados de ansiedad induce las enzimas y de abstinencia metabolizadoras de fármacos1 Fenitoína Se emplea en crisis tónico- Depresión del CNS, clónicas y parciales y en hematotoxicidad, trastornos bipolares; sus aspectos hirsutismo, hiperplasia farmacocinéticos incluyen gingival, osteomalacia, absorción oral variable, teratógena competencia por la unión a (anomalías craneofaciales) proteínas plasmáticas e inducción de las enzimas metabolizadoras de fármacos1 Ácido valproico El AED de más amplio espectro; Molestias gastrointesti- se utiliza en ataques de ausencia, nales, hepatotoxicidad, mioclónicos, parciales y tónico- inhibición del clónicos; también en trastornos metabolismo de fármacos, bipolares y migraña teratógena (espina bífida)1 Los AED pueden disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales.ANTICONCEPCIÓN ORAL EN LA EPILEPSIA CORRELACIÓN CLÍNICA• Los fármacos antiepilépticos que inducen a las enzimas metabolizadoras de fármacos pueden aumentar el metabolismo de los esteroides estrogénicos y, es posible, reducir la efectividad de los anticonceptivos orales.• Se recomienda, que las pacientes tratadas con estos fármacos, incluyendo la carbamazepina, el fenobarbi- tal y la fenitoína, utilicen otros métodos anticonceptivos para evitar el embarazo.• Esto es en particular importante por el efecto teratogénico de muchos de los fármacos antiepilépticos.
  • 78. Capítulo 5: Fármacos del sistema nervioso central 71Cuadro 5-5. Características de los antiepilépticos más nuevos Fármaco Usos clínicos Toxicidad Felbamato Medicamento de base en ataques parciales, Anemia aplásica, hepato- el síndrome de Lennox-Gastaut y los toxicidad síndromes mioclónicos Gabapentina Ataques parciales, trastorno bipolar, dolor Sedación, trastornos del neuropático, migraña movimiento, leucopenia Lamotrigina Medicamento de base en ataques Sedación, hematotoxicidad reacciones de ausencia y parciales dérmicas (con riesgo de vida) Tiagabina Medicamento de base en ataques parciales Mareo, temblor Topiramato Medicamento de base en ataques parciales Sedación, labilidad emocional, temblor; pérdida de peso Vigabatrina Medicamento de base en ataques parciales Sedación, ganancia de peso, confusión, toxicidad ocularIV. Anestésicos generales A. Conceptos 1. La anestesia general produce inconsciencia, analgesia, amnesia, relajación muscular y pérdida de los reflejos. 2. Los protocolos de anestesia incluyen anestésicos inhalados o intravenosos, o ambos, frecuentemente con relajantes del músculo esquelético y anestésicos locales. B. Anestésicos inhalados 1. Se incluyen agentes como el óxido nitroso y los hidrocarburos halogenados (cua- dro 5-6). 2. Los mecanismos de acción son el bloqueo de los canales de NAϩ en las membra- nas o la activación del flujo de ClϪ mediado por GABA, o ambos. 3. El valor MAC (concentración alveolar mínima del anestésico, como porcentaje del aire inspirado) está inversamente relacionado con la potencia anestésica del gas. Los valores MAC se utilizan para calcular la dosis, son aditivos y disminuyen con- forme aumenta la edad del paciente. 4. El índice de solubilidad sangre:gas de los agentes inhalados determina la rapidez de inicio y la recuperación. Los agentes con bajos índices (p. ej., el óxido nitroso y el desflurano) tienen un inicio de acción más rápido y una duración de anestesia más corta que los agentes con alta solubilidad sanguínea (p. ej., enflurano y halotano). 5. Las acciones farmacodinámicas son el aumento del flujo sanguíneo cerebral, la relaja- ción del músculo liso uterino, y la disminución de la respuesta ventilatoria a la hipoxia.C. Anestésicos intravenosos 1. El tiopental, un barbitúrico, tiene un inicio de acción rápido (inducción de la anestesia) y una corta duración de acción debido a su redistribución del cerebro a otros tejidos. Disminuye el flujo sanguíneo cerebral.
  • 79. 72 USMLE Road Map FarmacologíaCuadro 5-6. Características de los anestésicos inhalados Valor MAC Índice de (% de aire solubilidad Características Agente respirado) sangre:aire Efectos CV específicas Óxido nitroso >100 0.47 Mínimos Baja potencia; de rápido inicio y recuperación Desflurano 6.5 0.42 Vasodilatación Irritación de las vías aéreas; recuperación rápida Sevoflurano 2.0 0.69 Depresión Inicio de acción miocárdica y recuperación rápidas Enflurano 1.7 1.8 Depresión Espasmos musculares miocárdica tónico-clónicos Isoflurano 1.4 1.4 Vasodilatación Secreción bronquiolar y bronquiespasmos Halotano 0.8 2.3 Depresión Hepatitis; sensibiliza el miocárdica miocardio a las aminas endógenas 2. El midazolam es una benzodiazepina con efectos amnésicos. La recuperación de este agente se facilita con el flumazenil. 3. El fentanil y los opioides relacionados tienen menos acciones cardiovasculares que los anestésicos inhalados. La recuperación puede facilitarse con el uso de naloxona. 4. El propofol tiene un inicio de acción rápido, una recuperación rápida y tiene pro- piedades antieméticas. 5. La ketamina causa “anestesia disociativa”, con reacciones de emergencia y estimu- lación cardiovascular. V. Anestésicos locales A. Farmacocinética 1. Disposición: los ésteres (p. ej., la procaína), por lo general son inactivados por las colinesterasas plasmáticas; las amidas (p. ej., lidocaína y bupivacaína) las inactivan las enzimas hepáticas. 2. Absorción sistémica: con excepción de la cocaína, los otros anestésicos locales se absorben muy rápido en la sangre; la coadministración de un agonista α prolonga su acción. B. Mecanismos de acción 1. Ionización: los anestésicos locales atraviesan las membranas en su forma no ioni- zada; sus formas ionizadas interactúan con los componentes de los canales de Naϩ localizados por dentro de las membranas excitables (fig. 5-4).
  • 80. Capítulo 5: Fármacos del sistema nervioso central 73 Canal de Na+ −H+ Fármaco Fármaco +H+ Na+ Exterior Difusión en la membrana Receptor Membrana Fármaco Na+ Fármaco+ Interior Difusión citoplásmica +H+ Fármaco Fármaco+ −H+ Figura 5-4. Diagrama esquemático de los canales de sodio en una membrana excitable (p. ej., un axón) y las vías mediante las cuales una molécula de anestésico local (fármaco) puede llegar a su receptor. Los iones de sodio no son capaces de pasar a través del canal si el fármaco está unido al receptor. El anestésico local se difunde dentro de la membrana cuando está en su forma no cargada. También está presente la forma cargada (fármaco+) en los espacios acuosos extracelular e intracelular. 2. Acciones dependientes del estado: los anestésicos locales interactúan con los ca- nales de Naϩ en su estado abierto o inactivo. Las fibras de diámetro pequeño que disparan con gran frecuencia (incluyendo las de tipo Aδ y C) son las más sensibles. C. Toxicidad 1. Los efectos en el CNS varían desde la sedación hasta las convulsiones. 2. Los efectos cardiovasculares son la vasodilatación y la depresión miocárdica (con excepción de la cocaína). 3. Las reacciones alérgicas se presentan con el uso de ésteres de anestésicos locales, por la formación de ácido para-aminobenzoico (PABA).VI. Relajantes del músculo esquelético A. Conceptos 1. Los bloqueadores neuromusculares (NM) se utilizan para provocar parálisis mus- cular y facilitar la cirugía o la ventilación asistida. 2. Los fármacos espasmolíticos reducen la elevación anormal del tono muscular que surge durante las disfunciones neurológicas o las enfermedades musculares. B. Bloqueadores NM no despolarizantes 1. La tubocuranina es el prototipo de este tipo de fármacos; los fármacos relaciona- dos varían en su farmacocinética y su farmacodinamia (cuadro 5-7). 2. Mecanismos de acción: su competitividad antagonista evita la despolarización que produce la acetilcolina (ACh) en la placa terminal del músculo esquelético (fig. 5-5). Este efecto se revierte con los inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE). 3. Las toxicidades incluyen la parálisis respiratoria y los efectos autonómicos.
  • 81. 74 USMLE Road Map FarmacologíaCuadro 5-7. Características de los bloqueadores neuromusculares Fármaco Farmacocinética Farmacodinamia Tubocurarina Eliminación renal; larga Bloquea los ganglios del ANS; duración de acción causa liberación de histamina Atracurio Desintegración espontánea Mínimos efectos sobre el ANS Mivacurio Se metaboliza por la colinesterasa Mínimos efectos sobre plasmática; corta duración el ANS Pancuronio Eliminación renal; larga duración Bloquea los receptores muscarínicos cardiacos Vecuronio Eliminación biliar; corta duración No tiene efectos en el ANS Succinilcolina Se metaboliza por la colinesterasa Estimula los ganglios del ANS y los receptores plasmática muscarínicos cardiacos C. Bloqueadores NM despolarizantes 1. La succinilcolina tiene un periodo de acción corta (3 a 6 min), después de una sola dosis, ya que su metabolismo es rápido por medio de las colinesterasas plas- máticas; en algunos pacientes se mantiene una larga duración de la acción por carencia enzimática (variación genotípica). 2. Mecanismos de acción: la placa terminal se despolariza y causa fasciculaciones breves seguidas de parálisis flácida (fase I), no reversible por los inhibidores de Agonista Cierre Apertura normal normal Bloqueador no despolarizante Bloqueador despolarizante Cierre Apertura bloqueado bloqueada Figura 5-5. Interacciones farmacológicas con el receptor de ACh en la placa terminal del músculo esquelético. Arriba: ACh, el agonista normal, abre los canales de sodio. Abajo a la izquierda: los bloqueadores no despolarizantes se unen al receptor y evitan la apertura del canal. Abajo a la derecha: la succinilcolina causa despolarización inicial (fasciculación) y después despolarización persistente del canal, lo que ocasiona relajación muscular. (Reproducida con permiso de Katzung BG [editor]: Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.)
  • 82. Capítulo 5: Fármacos del sistema nervioso central 75 AChE. Si continúa la infusión, se repolariza la placa muscular (fase II), pero per- manece bloqueada (en forma similar al bloqueo no despolarizante). 3. Entre las toxicidades se encuentra el malestar GI, la emesis, el dolor muscular y la hiperpotasemia. D. Espasmolíticos 1. El diazepam facilita la inhibición presináptica mediada por GABAA. 2. El baclofeno activa a los receptores GABAB en la médula espinal. 3. El dantroleno disminuye la liberación de Ca2ϩ en el retículo sarcoplásmico del músculo esquelético, pero ocasiona debilidad importante. 4. La ciclobenzaprina actúa a nivel central disminuyendo los espasmos agudos que se producen por lesiones musculares, pero no es efectiva en la parálisis cerebral o la lesión de la médula espinal.HIPERTERMIA MALIGNA CORRELACIÓN CLÍNICA• Los protocolos de anestesia que utilizan agentes halogenados inhalados, con relajantes musculares como la tubocurarina y la succinilcolina, pueden ocasionar hipertermia maligna.• Esta es una condición rara, pero riesgosa para la vida, que produce rigidez muscular, labilidad autónoma y ataques por la liberación descontrolada de Ca2ϩ del retículo sarcoplásmico.• Las variaciones en el gen del receptor de rianodina pueden ser las responsables de que este problema se presente en algunos pacientes.• El dantroleno, que bloquea la liberación de calcio, se emplea en el tratamiento de los síntomas de la hiper- termia maligna.VII. Fármacos para el parkinsonismo y otros trastornos del movimiento A. Conceptos 1. La enfermedad de Parkinson se acompaña con pérdida de la actividad dopami- nérgica en el estriado, lo que resulta en una acción excesiva de ACh (fig. 5-6). a. En el tratamiento se utilizan fármacos que aumentan la actividad dopaminér- gica o disminuyen la colinérgica. b. El uso de medicamentos antipsicóticos que bloquean los receptores de dopa- mina en el estriado, produce disfunción extrapiramidal reversible, con síntomas parecidos al parkinsonismo. 2. En la enfermedad de Huntington está disminuida la función del GABA y au- menta la dopaminérgica (fig. 5-6). Los fármacos que bloquean los receptores do- paminérgicos mejoran el problema. B. Levodopa 1. Mecanismos de acción: la levodopa acumula su actividad en el CNS, donde se convierte a dopamina por la acción de la dopa descarboxilasa; se emplea junto con la carbidopa, un inhibidor periférico de la descarboxilasa. 2. Uso clínico: la levodopa se emplea con mucha frecuencia en el parkinsonismo. 3. Entre los efectos tóxicos se encuentran la discinesia, la hipotensión, el malestar gastrointestinal, los efectos conductuales y la rápida fluctuación en la respuesta clí- nica (el fenómeno de encendido-apagado). C. Bromocriptina y pergolida 1. Mecanismos y uso: los derivados ergotamínicos activan los receptores estriados de dopamina (DA); se aplican como agentes individuales o en combinación con otros fármacos.
  • 83. 76 USMLE Road Map Farmacología Normal Sustancia Cuerpo nigra estriado Dopamina Acetil- GABA colina Parkinsonismo Agonistas de la dopamina + – Fármacos antimuscarínicos Enfermedad de Huntington Figura 5-6. Ilustración esquemática de las secuencias de neuronas involucradas en el parkinsonismo y la corea de Huntington. Arriba: neuronas en el cerebro normal. En medio: neuronas en el parkinsonismo. Se pierde la neurona dopaminérgica. Abajo: neuronas en la enfermedad de Huntington. La neurona GABAérgica se pierde. (Reproducida con permiso de Katzung BG [editor]: Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.) 2. Las toxicidades incluyen efectos gastrointestinales, discinesias, hipotensión, aluci- naciones, infiltrados pulmonares y eritromelalgia. D. Pramipexol y ropinirol 1. Mecanismos y usos: estos fármacos activan los receptores estriados de DA; son fármacos de primera línea en etapas tempranas del tratamiento. 2. Las toxicidades incluyen discinesias, hipotensión, lasitud y somnolencia. E. Antimuscarínicos 1. Mecanismos de acción: la benzotropina y otros medicamentos similares bloquean los receptores muscarínicos estriados. 2. Usos clínicos: estos fármacos se utilizan como coadyuvantes en el parkinsonismo; mejoran el temblor, la rigidez, pero no la movilidad. Alivian los efectos extrapi- ramidales reversibles que producen los fármacos antipsicóticos más viejos. 3. La toxicidad incluye mareo, confusión e ideas delirantes; sus efectos periféricos se parecen a los de la atropina. F. Otros agentes que se emplean en el parkinsonismo 1. La selegilina inhibe la MAO tipo B, que metaboliza la dopamina. a. Se emplea junto con otros agentes, o como agente único en el tratamiento de etapas tempranas.
  • 84. Capítulo 5: Fármacos del sistema nervioso central 77 b. Su metabolismo hepático produce la formación de anfetamina. c. Entre los efectos tóxicos que crea está el insomnio, la discinesia y la hipotensión. 2. La entacapona y la tolcapona, inhiben la catecol-O-metiltransferasa (COMT). a. Bloquean la conversión de levodopa a 3-O-metildopa, la cual es capaz de com- petir con la levodopa en su captura en el CNS. b. Estos fármacos se emplean junto con la levodopa para mejorar la respuesta. c. La tolcapona es hepatotóxica. 3. La amantadina aumenta la función dopaminérgica o bloquea los receptores musca- rínicos, o ambos. Su toxicidad produce efectos conductuales y dermatotoxicidad.EFICACIA DE LA LEVODOPA EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON CORRELACIÓN CLÍNICA• En la mayoría de los pacientes, la efectividad de la levodopa empieza a disminuir después de cinco años de tratamiento.• Existen dos posibles explicaciones para esta pérdida de la actividad terapéutica: –La degeneración progresiva de las neuronas nigroestriadas hasta un punto en que quedan pocas termi- naciones nerviosas disponibles para la conversión de levodopa a dopamina. –La neurotoxicidad debida al estrés oxidativo que induce la levodopa. G. Fármacos para otros trastornos del movimiento 1. La enfermedad de Huntington se trata con haloperidol y fenotiazinas, las cuales bloquean los receptores de dopamina; o con tetrabenazina, que merma las aminas cerebrales. 2. El síndrome de Tourette se trata con haloperidol y pimozida. 3. Las discinesias que se inducen por fármacos se tratan con bloqueadores musca- rínicos, que mejoran la disfunción extrapiramidal reversible. 4. El temblor se trata con propranolol. 5. En la enfermedad de Wilson se aplica penicilamina.VIII. Fármacos para la psicosis y el trastorno bipolar A. Conceptos 1. La hipótesis dopaminérgica propone que la esquizofrenia puede deberse a un “exceso funcional” de la dopamina en el CNS. Los fármacos que bloquean los re- ceptores de dopamina pueden mejorar los síntomas de la esquizofrenia, mientras que los que activan a estos receptores exacerban los síntomas o causan psicosis. 2. La eficacia de los antipsicóticos más viejos se correlaciona con su afinidad como antagonistas de los receptores cerebrales para dopamina D2. El bloqueo de estos receptores en el estriado produce disfunción extrapiramidal. 3. Los antipsicóticos más nuevos tienen baja afinidad por los receptores D2, y alta afinidad por los receptores de serotonina 5-HT2A. La disfunción extrapiramidal se reduce y pueden revertirse los síntomas negativos de la esquizofrenia. B. Agentes antipsicóticos 1. Clasificación: los antipsicóticos más viejos son las fenotiazinas (p. ej., clorproma- zina, tioridazina y trifluoroperazina) y las butirofenonas (p. ej., haloperidol). Entre los antipsicóticos nuevos se encuentran la clozapina, la olanzapina, la ris- peridona, la quetiapina, la ziprasidona, y el aripiprazol. 2. Farmacocinética: estos fármacos los absorbe bien el organismo, se depositan en los tejidos corporales (vidas medias largas) y requieren metabolizarse para elimi- narse.
  • 85. 78 USMLE Road Map Farmacología C. Farmacodinamia 1. El antagonismo de los receptores de dopamina es la base de la acción antipsicó- tica de los fármacos viejos, esta eficacia es antiemética, y es la responsable de la disfunción extrapiramidal y la hiperprolactinemia. 2. El antagonismo de los receptores muscarínicos produce efectos como los de la atropina, en particular con la tioridazina y la clozapina. 3. El antagonismo de los receptores α-adrenérgicos es la causa de las acciones hi- potensoras de las fenotiazinas y la clozapina. 4. El antagonismo de los receptores de histamina H1 impulsa a emplear algunas fenotiazinas como antihistamínicos. 5. El efecto sedante es marcado con el uso de las fenotiazinas. D. Usos clínicos 1. Los antipsicóticos reducen los síntomas positivos de la esquizofrenia y facilitan la funcionalidad del paciente. Tienen un inicio de acción lenta (semanas). 2. Se aplican en el tratamiento inicial de estados de manía, el tratamiento de mantenimiento en los trastornos bipolares (antipsicóticos nuevos), en los trastornos esquizoafectivos, el síndrome de Tourette (haloperidol y molindona), la corea de Huntington (haloperidol), la psicosis tóxica inducida por drogas y, muy posiblemente, en los síntomas psiquiátricos relacionados con la enfermedad de Alzheimer y el parkinsonismo (agentes nuevos). Las fenotiazinas (p. ej., la proclorperazina) se emplean como antieméticos. E. Toxicidad 1. Disfunción extrapiramidal: los efectos reversibles incluyen síntomas parkinsonia- nos, acatisia y distonías agudas. El manejo se logra con la disminución de la dosis y el uso de los antagonistas de los receptores muscarínicos, o sustituyéndolos por antipsicóticos nuevos. 2. Discinesias tardías: éstas se presentan, principalmente, con los fármacos más vie- jos y consisten en movimientos coreoatetoides que surgen después de largo tiempo de tratamiento y que pueden ser irreversibles. a. Es probable que surjan por la hipersensibilidad de los receptores dopaminérgicos. b. No existe algún antídoto para estos síntomas, pero pueden responder a la tetra- benazina. c. La clozapina no exacerba los síntomas. 3. Efectos endocrinos y metabólicos: los fármacos más viejos causan amenorrea-galac- torrea y ginecomastia. Los antipsicóticos nuevos pueden causar disfunción metabó- lica, incluyendo ganancia ponderal y trastornos del metabolismo de carbohidratos. 4. Síndrome neuroléptico maligno: éste es un síndrome raro, similar a la hiperter- mia maligna. 5. Toxicidad por sobredosis: los síntomas aparecen por las acciones bloqueadoras en los receptores y una depresión del CNS; la mayor parte de los fármacos disminuye el umbral del ataque. 6. Los efectos tóxicos específicos incluyen la agranulocitosis (clozapina), la cardio- toxicidad y la pigmentación retiniana (tioridazina).DESEQUILIBRIO NEUROQUÍMICO EN EL CNS CORRELACIÓN CLÍNICA• En la enfermedad de Parkinson, la pérdida de neuronas dopaminérgicas del sistema nigroestriado pro- duce actividad colinérgica excesiva, y esto lleva a disfunción extrapiramidal. En el tratamiento se utilizan los agonistas dopaminérgicos o los bloqueadores muscarínicos, o ambos.
  • 86. Capítulo 5: Fármacos del sistema nervioso central 79• En la esquizofrenia existe exceso de actividad dopaminérgica que puede atenuarse con fármacos que blo- quean a los receptores de dopamina; en la corea de Huntington, los síntomas pueden aliviarse con agen- tes bloqueadores de los receptores dopaminérgicos.• En la depresión mayor, el tratamiento farmacológico incluye a fármacos que pueden corregir la “deficien- cia funcional” en la neurotransmisión noradrenérgica o serotoninérgica. F. Litio y otros fármacos para el tratamiento del trastorno bipolar 1. Farmacocinética: el litio se absorbe bien al ingerirse por vía oral, se distribuye en el agua corporal total y se elimina por vía renal. Debido a su estrecha ventana terapéu- tica, deben monitorearse los niveles plasmáticos cuando se inicia el tratamiento. 2. Mecanismos de acción: el litio inhibe el reciclaje de la fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) de la membrana ya que bloquea la desfosforilación del inositol difosfato. 3. Uso clínico: el litio es el medicamento estándar en el mantenimiento del trastorno bipolar. 4. Toxicidades: los efectos neurológicos adversos son temblor, sedación, afasia y ataxia. El litio produce acné, edema, bocio y diabetes insípida, y es teratogénico (malformaciones cardiacas). 5. Fármacos alternativos: son efectivos la carbamazepina, el clonazepam, la gabapen- tina, la lamotrigina, el ácido valproico y la olanzapina.IX. Antidepresivos A. Conceptos 1. La hipótesis aminérgica de la depresión menciona que el trastorno se debe a una disminución funcional en la norepinefrina o serotonina cerebral, o ambas. 2. La mayor parte de los fármacos efectivos en el tratamiento de la depresión mayor parece facilitar la actividad de las aminas cerebrales. B. Clases de fármacos y acciones sobre las aminas del CNS 1. Los inhibidores de la monoaminooxidasa (MAOI) (p. ej., la fenelzina) inhiben la MAO tipo A y producen un aumento en los niveles presinápticos de norepi- nefrina y serotonina. 2. Los tricíclicos (TCA) (p. ej., amitriptilina, imipramina y clomipramina) blo- quean la recaptura neuronal de norepinefrina y serotonina, aumentando sus ac- ciones postsinápticas. 3. Los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (SSRI) (fluoxetina, ci- talopram, paroxetina y sertralina) bloquean la recaptura neuronal de serotonina. 4. Los antidepresivos heterocíclicos de segunda y tercera generación tienen diver- sas acciones (fig. 5-7). a. La amoxapina y la maprotilina bloquean la recaptura de norepinefrina. b. La mirtazapina antagoniza a los receptores α2 presinápticos, aumentando la liberación de norepinefrina. c. La trazodona bloquea la recaptura de serotonina. d. La venlafaxina bloquea la recaptura de norepinefrina y serotonina. e. El bupropión no tiene acción significativa sobre la norepinefrina o la serotonina. C. Farmacodinamia 1. Acciones sobre el CNS: además de sus efectos en las aminas cerebrales, los TCA y la mayor parte de los heterocíclicos (especialmente la mirtazapina y la trazo- dona) causan sedación que se potencia con otros depresores del CNS. Los SSRI, el bupropión y la venlafaxina pueden producir ansiedad, insomnio y temblores. La mayor parte de estos fármacos pueden provocar ataques en una sobredosis.
  • 87. 80 USMLE Road Map Farmacología Neurona Neurona noradrenérgica serotoninérgica Inhibidores de la MAO – Receptores – alfa2 Metabolitos MAO MAO Metabolitos – Mirtazapina Recaptura de NE Recaptura de 5-HT – Receptor Receptor – Desipramina, de NE 5-HT Fluoxetina, maprotilina trazodona Neurona postsináptica Figura 5-7. Posibles sitios de acción de los fármacos antidepresivos. La inhibición de la recaptura neu- ronal de norepinefrina (por los antidepresivos tricíclicos) y de serotonina (por los SSRI y los tricíclicos) aumenta la actividad sináptica de estos neurotransmisores. La inhibición de la MAO aumenta los depósitos presinápticos de norepinefrina y de serotonina, lo que produce un mayor efecto en el neurotransmisor. El bloqueo de los autorreceptores α2 presinápticos evita la retroalimentación negativa de la liberación de norepinefrina. Nota: éstos son efectos iniciales de los antidepresivos. 2. Acciones periféricas: los TCA, la amoxapina, la maprotilina y la nefazodona ocasionan efectos colaterales atropínicos por su antagonismo en los receptores muscarínicos. a. Los TCA y los MAOI producen ganancia ponderal; los SSRI con frecuencia inducen pérdida de peso. b. Pueden existir interacciones farmacológicas por la inhibición de las isoenzimas hepá- ticas del citocromo P-450, por ejemplo, con la nefazodona, los SSRI y la venlafaxina. c. Los MAOI también inhiben el metabolismo de ciertas aminas simpatomiméticas y de la tiramina, es decir, tienen el potencial de producir reacciones hipertensivas. D. Usos clínicos 1. Trastornos depresivos mayores: los SSRI y los nuevos heterocíclicos se emplean en casi todos los pacientes con depresión mayor porque producen menos efectos secundarios y son seguros, aun en una sobredosis. Los TCA también son efectivos, pero los MAOI en la actualidad se usan poco. 2. Otros usos: los TCA y los SSRI se utilizan en los trastornos bipolares, de pánico y fóbicos. a. Los TCA también sirven en el tratamiento del dolor neuropático y la enuresis.
  • 88. Capítulo 5: Fármacos del sistema nervioso central 81 b. Los SSRI están aprobados para el tratamiento de estados de ansiedad, bulimia, trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno disfórico premenstrual (PMDD). c. El bupropión se utiliza en la abstinencia de la dependencia a la nicotina. E. Toxicidades 1. MAOI: la sobredosis produce agitación, hipertermia, estado comatoso y ataques. Pue- den ocurrir reacciones hipertensivas después de la ingesta de alimentos con tiramina. 2. TCA: la sobredosis causa hiperpirexia, depresión respiratoria, hipotensión, coma, arritmias cardiacas y convulsiones (las “3 ces”). 3. SSRI: cuando los SSRI se utilizan con otros fármacos que aumentan sus efectos serotoninérgicos, puede presentarse el síndrome serotoninérgico. a. Los síntomas incluyen rigidez muscular, hipertermia, inestabilidad cardiovascu- lar y ataques epilépticos. b. Los fármacos implicados incluyen a los MAOI y a los TCA. 4. Heterocíclicos: la amoxapina causa ataques epilépticos si se sobredosifica; la ma- protilina produce ataques epilépticos y cardiotoxicidad.IDEACIÓN SUICIDA CORRELACIÓN CLÍNICA• La FDA recientemente ha emitido señales de alarma a los proveedores de salud por el aumento en el riesgo sui- cida (pensamientos y conductas suicidas) en niños y adolescentes que se tratan con fármacos antidepresivos. X. Analgésicos opioides A. Conceptos 1. Los blancos de los analgésicos opioides son los receptores de los péptidos opioides endógenos (es decir, las encefalinas y las endorfinas) de múltiples subtipos (mu [µ], kappa [κ] y delta [δ]). 2. La mayor parte de los opioides son activadores no selectivos de los receptores y pueden clasificarse como agonistas fuertes, parciales o débiles, según sea su eficacia analgésica. La naloxona y la naltrexona bloquean los receptores mu (µ). 3. Los agonista-antagonistas (nalbufina y pentazocina) activan los receptores kappa (κ), pero bloquean los receptores mu (µ). B. Subclases de fármacos y farmacocinética 1. Subclases: la morfina (prototipo), la meperidina, la metadona y el fentanil son agonistas fuertes; la codeína, oxicodona e hidrocodona son agonistas moderados; el propoxifeno es un agonista débil (cuadro 5-8). 2. Farmacocinética: la biodisponibilidad por vía oral de la morfina es limitada por su metabolismo de primer paso. Los analgésicos opioides por lo general se inactivan por el metabolismo. La morfina forma un metabolito activo, el 6-glucurónido, y la codeína se convierte parcialmente a morfina. La meperidina se metaboliza a norme- peridina; ésta produce ataques si se acumula. La duración de los efectos analgésicos varía de una a dos horas (fentanil) y de seis a ocho horas (buprenorfina). C. Mecanismos de acción 1. En cuanto a la analgesia, los opioides tienen efectos espinales y supraespinales. 2. La analgesia espinal se debe a la activación de receptores opioides presinápticos que ocasionan un aumento en el influjo de Ca2ϩ y disminución de la liberación de los neurotransmisores involucrados en la nocicepción (fig. 5-8). 3. La analgesia supraespinal surge durante la activación de receptores opioides post- sinápticos de la médula espinal y del mesencéfalo, lo cual causa inhibición de las neuronas involucradas en las vías del dolor por aumento en el flujo de iones de Kϩ.
  • 89. 82 USMLE Road Map FarmacologíaCuadro 5-8. Características de los analgésicos opioides selectos Anal- Depresión Potencial Otras Fármaco Receptores gesia respiratoria de abuso características Morfina Fuerte antago- ϩϩϩ Marcada Marcado Libera histamina; pobre nista mu (µ) biodisponibilidad por vía oral Meperidina Fuerte antago- ϩϩϩ Marcada Marcado Bloquea los receptores nista mu (µ) muscarínicos Metadona Fuerte antago- ϩϩϩ Marcada Marcado Potencial de toxicidad nista mu (µ) por abstinencia Oxicodona Moderado ϩϩ Moderada Moderado Potencial de toxicidad por so- antagonista bredosis con las preparacio- mu (µ) nes de liberación prolongada Codeína Moderado anta- ϩϩ Moderada Moderado Analgesia aditiva al admi- gonista mu (µ) nistrarse con ácido ace- tilsalicílico y acetaminofén Propoxi- Débil agonista ϩ/Ϫ Leve Moderado Toxicidad por sobredosis y feno mu (µ) signos de abstinencia Nalbufina Antagonista kappa ϩϩ(ϩ) Moderada Moderado Toxicidad por sobredosis, (K), antagonista puede no responder a la mu (µ) naloxona Pentazocina Antagonista kappa ϩϩ Leve Mínimo Puede impedir la acción (K), antagonista analgésica de los antago- mu (µ) nistas mu (µ) fuertes D. Farmacodinamia 1. Analgesia: su eficacia varía, dependiendo del agente. 2. Sedación: los agonistas fuertes causan mayor sedación (euforia). 3. Depresión respiratoria: el aumento de PCO2 causa vasodilatación cerebral; en la sobredosis, la causa de muerte es la disminución del impulso respiratorio. 4. Cardiovascular: la vasodilatación en el cerebro, puede aumentar la presión intra- craneal; la morfina causa vasodilatación por liberación de histamina. 5. Gastrointestinal: la disminución en la peristalsis ocasiona estreñimiento. 6. Otros músculos lisos: los opioides causan relajación del músculo liso uterino y contracción del músculo liso de los conductos biliares, la vesícula biliar, y los uré- teres (con excepción de la meperidina). 7. Pupilas: los opioides (con excepción de la meperidina) producen miosis. 8. Supresión de la tos: los opioides tienen efecto antitusivo. 9. Emesis: los opioides estimulan los quimiorreceptores en la zona de disparo.
  • 90. Capítulo 5: Fármacos del sistema nervioso central 83 Centros superiores del CNS (percepción y reacción al dolor) Analgesia supraespinal: la activación de los receptores opioides postsinápticos causa del flujo de K+ hiperpolari- zación (PPI). Del Núcleo gris del rafe periacueductal Analgesia espinal: la activación de los Médula receptores opioides presinápticos ocasiona espinal del influjo de Ca2+ disminución de la liberación de neurotransmisores excitatorios. Aferente Estímulo secundario doloroso Aferente primarioFigura 5-8. Sitios espinales y supraespinales de la acción de los opioides. La activación de losreceptores opioides presinápticos en los aferentes primarios de la médula espinal disminuye el influjode iones de Ca2+, con lo que se evita la liberación de neurotransmisores excitatorios como la sustanciaP. La activación de los receptores postsinápticos en las neuronas ascendentes de las vías del doloren el núcleo del rafe (supraespinal) aumenta el flujo de iones de K+, lo cual produce potencialespostsinápticos inhibidores (PPI). 10. Tolerancia: su uso crónico produce una marcada tolerancia a la mayor parte de las acciones, con excepción del estreñimiento y la miosis. 11. Dependencia: la dependencia psicológica y física se presenta de acuerdo al fár- maco y su dosis. a. Con los agonistas fuertes, es mayor la posibilidad de abuso. b. Si hay una suspensión en forma abrupta se presenta el síndrome de abstinen- cia caracterizado por bostezos, escalosfríos, piloerección, rinorrea, lagrimeo, agitación, calambres gastrointestinales graves y tirones musculares.
  • 91. 84 USMLE Road Map Farmacología c. La abstinencia puede precipitarse si se administra naloxona durante el trata- miento crónico con analgésicos opioides. E. Usos clínicos 1. Analgesia: la elección del fármaco se basa en la necesidad analgésica. 2. Supresión de la tos: los fármacos útiles incluyen la codeína y el dextrometorfano. 3. Estados diarreicos: los fármacos útiles son la loperamida y el difenoxilato. 4. Anestesia: los fármacos incluyen al fentanil y la morfina. 5. Estados de abstinencia: la metadona con reducción gradual, se utiliza para su- primir los síntomas de abstinencia de opioides. La naltrexona se usa para dismi- nuir la apetencia en el alcoholismo.MORFINA Y EDEMA PULMONAR CORRELACIÓN CLÍNICA• Además del uso de nitroglicerina y diuréticos de asa, se ha utilizado la morfina en el edema pulmonar car- diogénico ya que sus efectos vasodilatadores reducen la precarga.• Aunque sus efectos ansiolíticos pueden ser benéficos, existe poca evidencia de que la morfina tenga efec- tos directos significativos a nivel hemodinámico y sus efectos adversos potenciales, como la depresión res- piratoria, sobrepasan su utilidad.• Por lo general, se prefieren bajas dosis de benzodiazepinas para mejorar la ansiedad en los pacientes con edema pulmonar. F. Toxicidad 1. La sobredosis puede provocar coma con marcada depresión respiratoria e hipo- tensión, y requiere el uso de naloxona. 2. Entre las interacciones se encuentra la depresión del CNS, que es aditiva con otras drogas, incluyendo el alcohol. La meperidina puede provocar crisis hipertensivas si se usa junto con inhibidores de la MAO, y síndrome serotoninérgico con SSRI.XI. Fármacos de abuso A. Conceptos y categorías de fármacos 1. El abuso de fármacos es el uso de sustancias ilícitas, o el uso excesivo o no médico de un fármaco lícito. Un reforzador para continuar con el abuso ocurre cuando se presentan síntomas de abstinencia durante la suspensión de un fármaco. 2. Entre las drogas de abuso se encuentran la cocaína, las anfetaminas y sus deri- vados, los hipnóticos sedantes (incluyendo etanol), la heroína y otros analgésicos opioides, la marihuana, los alucinógenos, la fenciclidina y los inhalantes (solven- tes, óxido nitroso y nitritos). B. Toxicidad por sobredosis 1. Estimulantes del CNS: las anfetaminas y la cocaína producen agitación, hiperten- sión, taquicardia, hipertermia, midriasis, arritmias y convulsiones. La intoxicación con metilenodioximetanfetamina (MDMA, éxtasis) se parece a la intoxicación por anfetaminas. 2. Los sedantes-hipnóticos producen disartria, conducta de embriaguez, pulso débil y rápido, piel húmeda, respiración superficial, midriasis y coma. 3. Los analgésicos opioides provocan miosis, mareo, náusea, piel húmeda, depresión respiratoria y coma. 4. Los alucinógenos (LSD y mezcalina) provocan náusea, debilidad, parestesias y síntomas perceptuales y psicológicos marcados. 5. La fenciclidina provoca nistagmo, rigidez muscular, hipertensión y convulsiones.
  • 92. Capítulo 5: Fármacos del sistema nervioso central 85 6. Inhalantes: el óxido nitroso provoca la muerte porque ocasiona oxigenación in- adecuada; los nitritos, taquicardia refleja, y los solventes que se inhalan, depresión del CNS, insuficiencia respiratoria, coma e intoxicación sistémica.DROGAS DEL CNS QUE DEBEN EVITARSE DURANTE EL EMBARAZO CORRELACIÓN CLÍNICA• Entre los fármacos que se conocen o sospecha producen efectos teratogénicos se encuentran la carbama- zepina (anormalidades craneofaciales), el etanol (retraso mental y microcefalia), el litio (malformaciones cardiacas), la fenitoína (anormalidades craneofaciales) y el ácido valproico (espina bífida).• Entre los fármacos que contribuyen a la depresión de las funciones neonatales, si se utilizan poco antes del término del embarazo o durante el parto, se encuentran los anestésicos, los analgésicos opioides, los sedantes-hipnóticos y los antidepresivos tricíclicos.PROBLEMAS CLÍNICOSUn varón de 30 años se queja de inquietud, sensación de “estar en el borde”, dificultad paraconcentrarse y alteración en los patrones del sueño. Tiene historia previa de abuso de alco-hol y acude a reuniones de Alcohólicos Anónimos. Se le diagnostica trastorno de ansiedadgeneralizada y prescribe un fármaco que se considera efectivo en este trastorno, con mínimopotencial de abuso. 1. ¿Cuál de los siguientes fármacos es el apropiado para el tratamiento del paciente? A. Alprazolam. B. Bupropión. C. Haloperidol. D. Naltrexona. E. Paroxetina.Después de tomar el fármaco durante unas semanas, el paciente se queja de temblores, insom-nio y disfunción sexual, incluyendo anorgasmia. 2. ¿Cuál de los siguientes fármacos es una alternativa (apropiada) para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada en este paciente? A. Buspirona. B. Clomipramina. C. Clozapina. D. Diazepam. E. Trazodona.El rendimiento escolar en un niño de 9 años decreció en los últimos meses por falta de aten-ción y “soñar despierto”. El niño posee una inteligencia promedio. Tiene pequeños lapsos de10 a 15 seg en que mira fijamente hacia el espacio. Estos episodios se presentan varias vecesen una hora y el niño parece no darse cuenta de ellos. En un EEG se encuentran complejosgeneralizados de espigas y ondas de 3 Hz de predominio frontal.
  • 93. 86 USMLE Road Map Farmacología 3. ¿Cuál de los siguientes fármacos es posible que sea más efectivo en el tratamiento de este niño? A. Baclofeno. B. Dantroleno. C. Etosuximida. D. Imipramina. E. Fenitoína. 4. Si se le administra ácido valproico a este niño, ¿cuál de los siguientes exámenes debe reali- zarse para establecer una basal? A. Función auditiva. B. Depuración de creatinina. C. Función hepática. D. Coeficiente de inteligencia. E. Agudeza visual.Una mujer de 50 años tiene una larga historia de tratamiento con medicamentos psiquiátri-cos en condiciones que han requerido hospitalización en varias ocasiones durante la últimadécada. Presenta movimientos estereotípicos orolinguales y masticatorios, así como chupeteoinvoluntario de los labios y protrusión lingual. 5. Según los síntomas, ¿cuál de los siguientes diagnósticos es el más probable? A. Signos de abstinencia por suspensión abrupta de litio de mantenimiento. B. Síndrome neuroléptico maligno. C. Trastorno obsesivo-compulsivo. D. Discinesia tardía. E. Síndrome de Tourette.Unos amigos llevan a urgencias a un varón joven, irritable y hostil. Refieren al doctor que estáen abstinencia de un “sedante” no prescrito por un médico. El paciente presenta deshidrata-ción, hipertermia, taquicardia, taquipnea y temblor de las manos. 6. Si el paciente presenta convulsiones en la sala de urgencia, que requiere del uso de lora- zepam intravenoso, ¿de cuál de los siguientes fármacos es más probable que esté presen- tando abstinencia? A. Amitriptilina. B. Buspirona. C. Heroína. D. Metanfetamina. E. Secobarbital. 7. ¿Cuál de los siguientes resulta de la administración epidural de fentanil? A. Activación de los receptores excitatorios de glutamato. B. Desmielinización.
  • 94. Capítulo 5: Fármacos del sistema nervioso central 87 C. Inhibición de la liberación de sustancia P. D. Convulsiones por la formación de metabolitos neurotóxicos. E. Analgesia supraespinal. 8. ¿Cuál de las siguientes oraciones acerca del metabolismo de los agentes neurofarmacoló- gicos es la más precisa? A. Los efectos analgésicos de la codeína se deben a su conversión metabólica a metadona. B. Las deficiencias de acetilcolinesterasa son responsables de la relajación muscular prolongada cuando se utiliza succinilcolina. C. Los pacientes con enfermedad de Parkinson que utilizan selegilina, pueden presen- tar una crisis hipertensiva si consumen queso y vino. D. La metabolización fase II de la morfina lleva a la formación de un metabolito activo. E. Todos los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina forman metabolitos activos con largas vidas medias de eliminación.RESPUESTAS1. La respuesta es E.2. La respuesta es A. Los fármacos con ningún o mínimo potencial de abuso y efectivos en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG) son la buspirona, la paroxe- tina y la venlafaxina. Aunque las benzodiazepinas, como el alprazolam y el diazepam, son efectivas en el TAG, éstas son inapropiadas para un paciente con antecedentes de abuso de drogas. El bupropión y la trazodona son antidepresivos heterocíclicos, y la clozapina y el haloperidol son antipsicóticos; ninguno de ellos ha probado tener eficacia en el TAG. La clomipramina, un antidepresivo tricíclico, es el fármaco básico para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo. La naltrexona puede disminuir la apetencia en el manejo de la dependencia de alcohol, pero no es un fármaco ansiolítico.3. La respuesta es C. El niño presenta varios síntomas característicos de crisis de ausencia. El diagnóstico preliminar se confirmaría con un EEG. La etosuximida y el ácido valproico han probado ser eficaces en los ataques de ausencia.4. La respuesta es C. La anorexia, el vómito, el malestar general y el letargo pueden preceder a los cambios en la función hepática característicos de la toxicidad por ácido valproico. Por ello, deben realizarse pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento con este agente y en intervalos frecuentes durante los primeros seis meses de tratamiento.5. La respuesta es D. Las discinesias tardías son efectos adversos que se presentan durante el tratamiento de estados psicóticos con fármacos que bloquean los receptores de dopamina en el estriado (p. ej., haloperidol y fenotiazinas). Estos movimientos musculares coreoate- toides irregulares, que aparecen por la sensibilización de los receptores dopaminérgicos, no se revierten fácilmente aun cuando se suspenda el medicamento, y se exacerban con bloqueadores muscarínicos. Una de las principales ventajas de los antipsicóticos nuevos es que con mucho menor probabilidad ocasionan disfunción extrapiramidal.
  • 95. 88 USMLE Road Map Farmacología 6. La respuesta es E. El varón joven que se describe presenta síntomas de abstinencia de la dependencia física a sedantes hipnóticos. La intensidad de los síntomas es equivalente con el abuso de altas dosis de barbitúricos de corta acción (p. ej., secobarbital o “rojos”). Los síntomas son parecidos a los que se presentan tras la interrupción abrupta de la ingesta excesiva de alcohol, y muy diferentes a los que se presentan durante la abstinencia de anal- gésicos opioides (p. ej., heroína) o estimulantes (p. ej., metanfetamina). 7. La respuesta es C. La activación que producen los analgésicos opioides de los receptores opioides presinápticos en los aferentes primarios crean analgesia espinal, ya que inhiben la liberación de neurotransmisores (incluyendo la sustancia P) involucrados en la respuesta al dolor. 8. La respuesta es D. La morfina-6-glucurónido tiene actividad analgésica equivalente a la que posee la morfina. La codeína se metaboliza y se transforma en morfina, no metadona. La prolongación de la acción de la succinilcolina ocurre en pacientes con deficiencia de esterasas no específicas, no de acetilcolinesterasa. Las reacciones hipertensivas con la tira- mina ocurren en pacientes que toman inhibidores de la MAO tipo A; la selegilina inhibe la forma B de la enzima. La fluoxetina es el único SSRI que forma metabolitos de larga duración (norfluoxetina).
  • 96. CAPÍTULO 6 HORM ONAS Y OTROS AGE N T E S ENDOCRINOSI. Fármacos hipotalámicos e hipofisarios A. La mayor parte de las hormonas que produce el hipotálamo y la hipófisis (cuadro 6-1) actúan en los receptores de la superficie de la célula, en particular en los que están unidos a la proteína G. B. Los agentes hipotalámicos e hipofisarios de utilidad clínica se administran por vía parenteral. 1. La hormona de crecimiento (GH) (somatotropina), una proteína que se pro- duce con tecnología de DNA recombinante, se utiliza para el tratamiento de la deficiencia de GH, síndrome de Turner y para mejorar el crecimiento en niños que padecen insuficiencia renal crónica. La GH se emplea indebidamente o se abusa de ella por individuos que buscan crecimiento muscular o disminuir el proceso de envejecimiento. La somatostatina inhibe la liberación de la GH. 2. El octreótido es un octapéptido sintético análogo de la somatostatina útil para retrasar la progresión o reducir la actividad de varios trastornos endocrinos, como la acromegalia, el carcinoide, el gastrinoma y el glucagonoma. 3. La hormona estimulante de tiroides (TSH) es un péptido que se utiliza (en oca- siones) sólo para propósitos de diagnóstico en los trastornos tiroideos. 4. La hormona adrenocorticotrópica (ACTH, adrenocorticotropina), otro pép- tido, se empleó mucho en el tratamiento de condiciones alérgicas e inflamatorias, pero se ha reemplazado casi por completo por los esteroides suprarrenales. Aún se encuentra disponible. 5. La hormona liberadora de corticotropina (GnRH) y muchos análogos peptídi- cos (p. ej., leuprolida, goserelina y nafarelina) se utilizan en el tratamiento de la infertilidad en mujeres y para tratar tumores responsables de reducir la producción de esteroides gonadales. Estos agentes estimulan la liberación de gonadotropinas cuando se administran en pulsos, pero es un inhibidor poderoso de la hipófisis si se administra de manera continua o en inyecciones de depósito. 6. La hormona foliculoestimulante (FSH) y los péptidos similares (p. ej., la uro- folitropina y las folitropinas recombinantes) se emplean en el tratamiento de la infertilidad en ambos sexos. 7. La hormona luteinizante recombinante humana (LH, lutropina alfa), la go- nadotropina coriónica humana (hCG), un producto natural que se usa para sustituir la LH, la gonadotropina coriónica recombinante (gonadotropina co- riónica alfa) y las menotropinas, otro producto natural que combina la actividad de la FSH y LH, se emplean en el tratamiento de la infertilidad. 89
  • 97. 90 USMLE Road Map FarmacologíaCuadro 6-1. Algunas hormonas hipotalámicas, hipofisarias y órganos blanco Hormona Hormona blanco hipotalámica Hipófisis Tejido blanco de los tejidos Hormona liberadora de la Hormona de Hígado Somatomedinas hormona de crecimiento crecimiento Somatostatina Hormona de Hígado Somatomedinas crecimiento Hormona liberadora de Tirotropina Tiroides Tiroxina tirotropina Hormona liberadora de Hormona Corteza suprarrenal Glucocorticoides, mine- corticotropina adrenocorticotrópica ralocorticoides, andrógenos Oxitocina Ninguna Músculo liso de útero, Ninguna conductos de la mama Vasopresina Ninguna Túbulos renales, músculo Ninguna liso de los vasos 8. La oxitocina administrada por inyección estimula el trabajo de parto o aumenta la contracción uterina después del parto; se utiliza en aerosol nasal para estimular la expulsión de leche en las mujeres que lactan. 9. La vasopresina (hormona antidiurética, ADH), se emplea en el tratamiento de la diabetes insípida hipofisaria. a. La desmopresina, un análogo de la ADH, posee un mayor tiempo de acción y se emplea con más frecuencia. b. Estos fármacos no son útiles en el tratamiento de la diabetes insípida nefrogé- nica, en la cual se aplican diuréticos tiazídicos para disminuir el volumen urina- rio (véase cap. 3). II. Fármacos tiroideos A. La deficiencia tiroidea (hipotiroidismo o mixedema) se trata con la reposición simple de tiroxina. 1. La levotiroxina (T4, tiroxina) se encuentra estandarizada, es barata y fácil de adquirir. 2. La triyodotironina (T3, liotironina), con un tiempo de acción más corto y rá- pido se emplea de manera ocasional. 3. Estas hormonas, que se activan por vía oral, actúan principalmente en los recepto- res intracelulares que influyen en la expresión génica. B. La hiperactividad tiroidea (hipertiroidismo) se trata de muchas maneras. La biosín- tesis de hormonas tiroideas y los blancos del tratamiento se muestran en la figura 6-1. 1. Las tioamidas son los fármacos antitiroideos más importantes. a. El propiltiouracilo y el metimazol, fármacos que se activan por vía oral, inter- fieren en la incorporación del yodo hacia la tiroglobulina, y es posible que blo- queen el acoplamiento de los monómeros monoyodotirosina y diyodotirosina para formar tiroxina y triyodotironina.
  • 98. Capítulo 6: Hormonas y otros agentes endocrinos 91 Glándula tiroides Tiroglobulina Peroxidasa Transporte de I− I° MIT-DIT- T3-T4 I− – Proteólisis – Yoduros Yoduros, tioamidas Tejidos Sangre periféricos T4,T3 T4,T3 Ipodato, bloqueadores – beta T3Figura 6-1. Sitios de acción de algunos fármacos antitiroideos. IϪ, ion de yodo; I°,yodo elemental. No se muestra: 131I radiactivo, el cual destruye la glándula tiroides. b. La toxicidad incluye exantema, hipoprotrombinemia y agranulocitosis. 2. El yodo radiactivo (131I) es un tratamiento efectivo en la tirotoxicosis. a. Debido a que la tiroides toma con avidez el yodo radiactivo (por tanto evita otros tejidos), la radiación emitida por el isótopo es suficiente para destruir parte o toda la glándula tiroides. b. La mayoría de los pacientes llevan tratamiento de mantenimiento con levoti- roxina. 3. El medio de contraste yodado (p. ej., el ipodato) provee un tratamiento rápido y efectivo para la tormenta tiroidea disminuyendo la liberación de tiroxina de la glándula y bloqueando la conversión de tiroxina a triyodotironina. 4. Las sales de yoduro y el yoduro inhiben la incorporación de yodo a la molécula de tiroglobulina, también la liberación de tiroxina desde la glándula tiroides y son en particular útiles para disminuir la vascularidad de la glándula antes de la tiroidec- tomía. 5. Los bloqueadores beta (p. ej., el propranolol) son muy útiles para el manejo de la tormenta tiroidea. El propranolol controla la taquicardia y otras arritmias relaciona- das con el hipertiroidismo e inhibe la conversión de tiroxina a triyodotironina.
  • 99. 92 USMLE Road Map FarmacologíaIII. Esteroides suprarrenales y antagonistas A. Mecanismos de acción 1. Receptores de los esteroides: los corticosteroides se unen a los receptores citosóli- cos, y los complejos que se forman se someten a dimerización para poder ingresar al núcleo de la célula. Ahí, alteran la expresión génica al unirse a elementos nuclea- res de respuesta específicos del tejido. 2. Efectos metabólicos: los glucocorticoides aumentan la gluconeogénesis, la secre- ción de insulina, la lipogénesis y la lipólisis. a. Los efectos catabólicos incluyen la degradación de proteína muscular y tejido linfoide, osteoporosis e inhibición del crecimiento. b. Los mineralocorticoides aumentan la síntesis de transportadores de iones y de los canales de Naϩ en los túbulos colectores renales. 3. Acciones inmunosupresoras y antiinflamatorias: los glucocorticoides inhiben algunos de los mecanismos involucrados en las funciones inmunológicas mediadas por células. a. Altas dosis de glucocorticoides producen una disminución en la síntesis de pros- taglandinas y leucotrienos por inhibición de la fosfolipasa A2, reducen la COX- 2 en el mRNA, decrecen el factor activador de plaquetas (PAF) y disminuyen la síntesis de interleucina-2 (IL-2). b. Las consecuencias celulares incluyen disminución en la migración de leucocitos, reducción en la fagocitosis, estabilización de la permeabilidad capilar y reduc- ción de la proliferación y activación de linfocitos. B. Fármacos y farmacocinética 1. Corticosteroides naturales: el cortisol, el mayor glucocorticoide natural, se metabo- liza muy rápido y presenta un tiempo de acción corto cuando se aplica por vía oral. a. El cortisol tiene efectos mineralocorticoides significativos. b. La aldosterona es el mayor mineralocorticoide natural. 2. Corticosteroides sintéticos: los glucocorticoides sintéticos tienen mayores tiem- pos de acción y menos efecto mineralocorticoide que el cortisol. a. La prednisona, la triamcinolona y la dexametasona (en orden por aumento en el tiempo de acción) son glucocorticoides sintéticos. b. La fludrocortisona es un mineralocorticoide sintético. C. Usos clínicos 1. Disfunción suprarrenal: los glucocorticoides y los mineralocorticoides se emplean en la terapia de reemplazo en la enfermedad de Addison y como suplemento en los estados agudos de insuficiencia suprarrenal (infección, choque y traumatismo). 2. Usos no endocrinos: los glucocorticoides se utilizan para tratar una gama de tras- tornos inflamatorios e inmunitarios, incluyendo el asma, el cáncer, las enferme- dades del colágeno, el rechazo al órgano de trasplante, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y para prevenir el síndrome de dificultad respiratoria del neonato relacionado con el parto prematuro.ACCIONES FARMACOLÓGICAS CONTRA FISIOLÓGICAS DE LOS FÁRMACOS CORRELACIÓN CLÍNICA• La farmacología endocrina ilustra las diferencias marcadas que existen entre las dosis bajas de los fárma- cos (fisiológicas) y las altas (farmacológicas).• La terapia de reemplazo en los estados de deficiencia hormonal involucra el uso de dosis fisiológicas de hormonas y, en consecuencia, los efectos adversos no son graves por lo general.
  • 100. Capítulo 6: Hormonas y otros agentes endocrinos 93• En los trastornos inflamatorios o inmunológicos se necesitan por lo general dosis farmacológicas de este- roides, que en ocasiones producen efectos adversos graves. D. Toxicidades 1. La supresión de ACTH resulta en atrofia suprarrenocortical. 2. Un estado cushingoide involucra la remoción de grasa y la atrofia muscular. 3. Los efectos metabólicos de los glucocorticoides incluyen hiperglucemia y un au- mento en la demanda de insulina (acción diabetogénica), osteoporosis, necrosis aséptica de la cadera y disminución del crecimiento esquelético en los niños. Los fármacos con actividad mineralocorticoide producen alteraciones electrolíticas, edema e hipertensión. 4. Otras toxicidades incluyen úlceras gastrointestinales, disminución en la curación de heridas, cataratas, glaucoma, aumento de infecciones y disfunción mental. E. Antagonistas de corticosteroides 1. Antagonistas del receptor: la espironolactona bloquea los receptores de aldos- terona (véase cap. 3, sección de diuréticos). La mifepristona, un antagonista del receptor de progestina, también bloquea los receptores de glucocorticoides. Se le utiliza en el síndrome de Cushing. 2. Inhibidores de la síntesis: el ketoconazol, que inhibe la síntesis de esteroides cor- ticosteroides y gonadales, se emplea en el carcinoma suprarrenal, cáncer de mama y en el hirsutismo. La metirapona, la cual inhibe la 11-hidroxilación, se usa en pruebas diagnósticas de la función suprarrenal.IV. Fármacos gonadales, antagonistas e inhibidores A. Mecanismos 1. Las hormonas gonadales naturales incluyen los estrógenos, las progestinas y los andrógenos. a. Múltiples funciones endocrinas se crean por la unión de las hormonas a recep- tores intracelulares específicos en los tejidos de respuesta. b. La interacción de estos complejos hormona-receptor con elementos de respuesta nuclear llevan una modulación en la transcripción génica, generando acciones específicas en los tejidos. 2. Los agentes que modifican las funciones naturales de las hormonas gonadales lo hacen por activación o antagonismo de sus receptores o por inhibición en la sín- tesis de hormona. Los sitios de acción de las hormonas ováricas y sus análogos se muestran en la figura 6-2. B. Clases de fármacos 1. Entre los estrógenos se incluyen el estradiol (natural), los estrógenos equinos conjugados, el etinilestradiol, el mestranol y el dietilestilbestrol (no esteroideo). 2. Entre los agentes que influyen en la actividad estrogénica están el tamoxifeno y el raloxifeno (moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, SERM), el clomifeno (un agonista parcial) y el anastrozol (un inhibidor de la aromatasa). 3. Las progestinas, como la medroxiprogesterona, la noretindrona y el norgestrel, son activadores de receptor; la mifepristona es un antagonista de receptor. 4. Entre los andrógenos se incluyen a la metiltestosterona y los esteroides anabóli- cos (p. ej., oxandrolona). 5. Entre los antiandrógenos se encuentran, por ejemplo, la flutamida (un antago- nista de receptor), la finasterida (un inhibidor de la 5α-reductasa), el ketocona- zol (un inhibidor de la síntesis) y la leuprolida (un análogo de GnRH).
  • 101. 94 USMLE Road Map Farmacología Hipotálamo GnRH Clomifeno Anticonceptivos + + orales – FSH LH – Hipófisis – – + + Estrógeno Ovario Progesterona Estrógeno Tamoxifeno –+ Mama, útero, Tejidos Estrógenos + hueso, otro posmenopáusicos Figura 6-2. Blancos para las hormonas ováricas y análogos. El clomifeno, un agonista parcial, es el principal antagonista de los receptores hipofisarios de estrógenos; esto previene la retroalimentación negativa y aumenta la salida de las hormonas gonadotrópicas hipofisarias. El tamoxifeno, un SERM (véase texto), es principalmente un antagonista en los receptores de estrógenos en la mama, pero actúa como un agonista en el hueso. Los anticonceptivos disminuyen la salida de FSH y LH desde la hipófisis por activación de los receptores de retroalimentación.MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES DE ESTRÓGENOS (SERM) CORRELACIÓN CLÍNICA• Los SERM activan los receptores de estrógenos (E) en algunos tejidos, pero en otros actúan como agonistas parciales o antagonistas.• El tamoxifeno antagoniza los receptores E en el tejido mamario, pero los activa en el tejido endometrial.• El raloxifeno activa los receptores E en el hueso, pero antagoniza los receptores E en los tejidos mamario y endometrial. C. Aplicaciones clínicas 1. Los usos clínicos de los estrógenos, las progestinas y los antagonistas se muestran en el cuadro 6-2. 2. Los usos clínicos de los andrógenos y antagonistas pueden consultarse en el cuadro 6-3. D. Toxicidades 1. Los estrógenos producen náusea, sensibilidad mamaria, hiperplasia endometrial, migraña, fenómenos tromboembólicos, enfermedad de la vesícula biliar e hipertri- gliceridemia; durante el embarazo el dietilestilbestrol forma adenocarcinoma vaginal en el producto. 2. Las progestinas generan acné, disminución del colesterol en la lipoproteína de alta densidad (HDL), depresión, hirsutismo y ganancia de peso. 3. Los andrógenos generan masculinización (feminización en dosis altas), cierre pre- maturo de la epífisis, ictericia colestásica y cambios mentales.
  • 102. Capítulo 6: Hormonas y otros agentes endocrinos 95Cuadro 6-2. Usos clínicos de los estrógenos, progestinas y antagonistas Uso clínico Fármacos Hipogonadismo femenino Estrógenos conjugados, etinilestradiol Terapia de reemplazo hormonal; Estrógenos y progestinas (la combinación disminuye la hiperpla- osteoporosis sia endometrial); raloxifeno Anticoncepción (inhibición de la Oral:1 combinaciones de estrógenos y progestinas, o progesti- retroalimentación de la FSH y LH nas solas hipofisarias) Parenteral: medroxiprogesterona (IM), o combinaciones de es- trógenos y progestinas como parche transdérmico o aro vaginal Dismenorrea y sangrado uterino Estrógenos, análogos GnRH, progestinas Infertilidad Clomifeno, un agonista parcial en los receptores E hipofisarios, aumenta la FSH y LH; análogos de GnRh Abortifacientes Mifepristona (antagonista de progestina) y prostaglandina Endometriosis Anticonceptivos orales, análogos de GnRH, danazol (inhibe la síntesis de la hormona ovárica) Cáncer de mama Tamoxifeno (antagonista del receptor de estrógeno); anastrozol (inhibidor de la aromatasa)1 Los anticonceptivos orales disminuyen la incidencia de cáncer endometrial y ovárico, dismenorrea, endometriosis, y enfer-medad inflamatoria pélvica.INHIBICIÓN DE LA RETROALIMENTACIÓN EN LA FARMACOLOGÍA ENDOCRINA CORRELACIÓN CLÍNICA• La inhibición en la retroalimentación es la base de las acciones anticonceptivas de las hormonas ováricas. Las hormonas ováricas interactúan con receptores de células en hipotálamo o hipófisis anterior, o ambos, para prevenir ovulación inhibiendo la liberación de GnRH y las gonadotropinas hipofisarias FSH y LH. V. Fármacos pancreáticos A. Conceptos 1. La insulina es un polipéptido producto de la proinsulina y liberada por insulinó- genos, incluyendo la glucosa, por las células beta pancreáticas. a. Los mayores blancos de la insulina son el hígado (aumenta la captura de glu- cosa y se almacena como glucógeno), el músculo (aumento en la captura de glucosa e incremento en la síntesis de glucógeno y proteína) y el tejido adiposo (crece la captura de glucosa y el almacenamiento de triglicéridos y disminuye en la lipólisis). b. Los receptores de insulina en estos tejidos funcionan como tirosinacinasas trans- membranales. 2. La diabetes mellitus surge por una deficiencia de insulina o una reducción de la sensibilidad para actuar en los tejidos blanco, o ambas.
  • 103. 96 USMLE Road Map FarmacologíaCuadro 6-3. Usos clínicos de los andrógenos y los antagonistas Uso clínico Fármacos Hipogonadismo masculino Derivados de testosterona (orales, parche), metiltestosterona Síntesis anabólica de proteínas Nandrolona, oxandrolona Hiperplasia prostática benigna Finasterida (también utilizada en el patrón de calvicie masculina) Carcinoma de próstata Flutamida, leuprolida, ketoconazol Hirsutismo Flutamida, anticonceptivos orales, espironolactona a. En las estrategias de manejo se aplican la insulina y fármacos antidiabéticos ora- les y el control de la dieta, peso y presión sanguínea. b. Los pacientes con diabetes tipo 1 tienen un requerimiento absoluto de insulina. B. Formas de insulina y toxicidades 1. Formas de insulina: la insulina humana para administración subcutánea está dis- ponible en múltiples formas que difieren en su inicio de acción, tiempo para los efectos pico y tiempo de acción. a. Las formas de acción rápida y corta que se emplean en el control de la hiperglucemia posprandial comprenden la insulina lispro (pico < 0.5 h) e insulina cinc regular. b. Las formas de mantenimiento (insulinas NPH y lenta) varían en el tiempo para llegar a la actividad pico (4 a 12 h) y en la duración (18 a 24 h). c. La insulina glargina, de acción más prolongada (> 24 h), no tiene pico. 2. Toxicidades de la insulina: la hipoglucemia por sobredosis de insulina puede reque- rir uso rápido de glucosa oral o parenteral, o glucagon por inyección intramuscular. a. Los niños, los ancianos y los pacientes con nefropatía son más susceptibles a la hipoglucemia. b. Las reacciones locales en los sitios de inyección incluyen enrojecimiento, hin- chazón y comezón. c. Las alergias sistémicas (raras) producen exantemas graves y posible anafilaxis.CETOACIDOSIS DIABÉTICA CORRELACIÓN CLÍNICA• La hiperglucemia prolongada, y como resultado de dosis no aplicadas o inadecuadas de insulina, causa anorexia, sed, enrojecimiento, taquicardia, aliento con olor a acetona, respiraciones de Kussmaul y acido- sis. Puede poner en riesgo la vida y necesita tratamiento intravenoso con formas de insulina de rápida ac- ción y manejo meticuloso de los desarreglos de electrólitos y acidobase. C. Sulfonilureas 1. Mecanismos: las sulfonilureas, agentes hipoglucémicos orales que bloquean los canales de Kϩ en las membranas de las células beta pancreáticas, abren canales de Ca2ϩ regulados por voltaje. a. La entrada de Ca2ϩ provoca la liberación de insulina desde las vesículas de al- macenamiento (fig. 6-3). b. La liberación de glucagon desde las células pancreáticas alfa se inhibe y, de ma- nera subsecuente, las células tanto del músculo como del hígado aumentan su sensibilidad a la insulina.
  • 104. Capítulo 6: Hormonas y otros agentes endocrinos 97 Fármacos sulfonilurea Canal de K+ – (bloquea, despolariza) rra, a) (Cie olariz p des ATP K+ Canal de Ca2+ Transportador (abre por despolarización) de glucosa Glucosa Metabolismo Ca2+ Filamento Gránulos de de miosina insulina InsulinaFigura 6-3. Un modelo de liberación de insulina. Los insulinógenos (p. ej., la glucosa) aumentan el ATPen la célula beta pancreática, lo cual cierra los canales de K+. La despolarización de membrana resultanteabre canales de Ca2+ con puentes de voltaje; la entrada de Ca2+ causa secreción de insulina. Lassulfonilureas y la repaglinida cierran los canales de K+, causando liberación de insulina de una manerasimilar a la de los insulinógenos. 2. Fármacos y farmacocinética: existen dos grupos de sulfonilureas. a. Las sulfonilureas más antiguas (p. ej., clorpropamida y tolbutamida) tienen tiempos de acción variables (6 a 60 h), se metabolizan y eliminan sin cambios por la orina, y pueden desplazarse de las proteínas plasmáticas por muchos fár- macos con un incremento de las propiedades hipoglucémicas. b. Las sulfonilureas nuevas (glimepirida, glipizida y gliburida) tienen tiempo de acción de 10 a 24 h y no son desplazadas por las proteínas plasmáticas. 3. Usos clínicos: las sulfonilureas se emplean en la diabetes tipo 2, como monotera- pia, y en combinaciones con otros fármacos, incluida la insulina. 4. Toxicidades: la hipoglucemia y la ganancia de peso son comunes, los exantemas y otras reacciones alérgicas son raros. D. Tiazolidinedionas 1. Mecanismos: las tiazolidinedionas estimulan los receptores activos proliferadores de peroxisomas (PPAR) involucrados en la transcripción de los genes que responden a la insulina, que crean una sensibilización de los tejidos blanco de la insulina, con un aumento en la captura de glucosa y una disminución en la gluconeogénesis. 2. Fármacos y usos clínicos: la pioglitazona y la rosiglitazona reducen la hipergluce- mia tanto en ayuno como posprandial; y se les utiliza mucho en la diabetes tipo 2, como monoterapia o en combinaciones con otros fármacos, incluida la insulina. 3. Toxicidades: la hipoglucemia es rara, pero la ganancia de peso es común. La pioglita- zona aumenta el metabolismo de los fármacos por inducción del citocromo P-450, y disminuye las concentraciones séricas de los anticonceptivos orales y la ciclosporina. E. Otros fármacos antidiabéticos orales 1. La metformina disminuye los niveles de glucosa posprandiales y en ayuno por mecanismos aún desconocidos. a. El fármaco no es un secretagogo de insulina y no causa hipoglucemia. b. Produce dificultad gastrointestinal y posee el potencial para acidosis láctica.
  • 105. 98 USMLE Road Map Farmacología 2. La acarbosa y el miglitol disminuyen la glucosa sanguínea posprandial por inhi- bición de α-glucosidasas en las vellosidades intestinales, las cuales disminuyen la formación de carbohidratos absorbibles. a. Los efectos adversos incluyen dificultad gastrointestinal. b. No ocurre hipoglucemia. 3. La repaglinida es una meglitinida de acción corta que libera insulina por el mismo mecanismo de las sulfonilureas. F. Glucagon 1. Fuente y efectos: el glucagon es un péptido que producen las células pancreáti- cas. La activación de los receptores de glucagon (acoplados a proteínas G) crean un aumento en el AMP cíclico y conducen a la glucogenólisis hepática y a la gluco- neogénesis, estimulación cardiaca y relajación del músculo liso. 2. Usos clínicos: el glucagon se emplea en el tratamiento de la hipoglucemia, rever- sión de la sobredosis por bloqueadores β y en la relajación del intestino para la visualización por rayos X.VI. Fármacos que afectan el metabolismo mineral del hueso A. El calcio y el fosfato son los componentes minerales más importantes del hueso. Sus niveles en la sangre los controla de forma rigurosa la hormona paratiroidea y la vitami- na D; ejercen un menor control, la calcitonina, los glucocorticoides y los estrógenos. B. La hormona paratiroidea (PTH) es un péptido grande que se sintetiza en las glán- dulas paratiroides que contienen la tiroides. 1. Actúa a través del receptor de la proteína G para aumentar la reabsorción de calcio de la orina y hueso. 2. Aumenta el calcio sanguíneo. C. La vitamina D es un secosteroide que se forma en la piel con moléculas precursoras de vitamina D. 1. Es común que se emplee como suplemento alimenticio, en particular en la leche. 2. Los metabolitos activos que se forman en el hígado y el riñón aumentan la absor- ción de calcio y potasio intestinal y disminuyen la excreción renal. Éstos aumentan los niveles sanguíneos de ambos iones. D. La calcitonina, un péptido que secreta la tiroides, disminuye la resorción ósea y, por tanto, el calcio y el potasio sanguíneos. Las preparaciones inyectable y en aerosol nasal de calcitonina de salmón se encuentran disponibles para la disminución aguda del calcio sérico. El uso crónico afecta la formación de los huesos. E. Los estrógenos son importantes para mantener la densidad ósea en las mujeres premenopáusicas. 1. La pérdida de estrógenos hace a las mujeres premenopáusicas más susceptibles de padecer osteoporosis. 2. La prevención de la osteoporosis es un indicador para aplicar terapia de reemplazo con estrógenos en mujeres posmenopáusicas. F. Los bifosfonatos (alendronato, etidronato, pamidronato y risedronato) son moléculas orgánicas de polifosfatos que estabilizan la estructura cristalina del hueso y disminuyen la resorción de hueso. 1. Los bifosfonatos más antiguos (p. ej., etidronato y pamidronato) disminuyen la formación de hueso, pero son efectivos en la prevención de la osteoporosis posme- nopáusica y las fracturas.
  • 106. Capítulo 6: Hormonas y otros agentes endocrinos 99 2. Los nuevos bifosfonatos (p. ej., alendronato) aumentan la formación de hueso, y es común que se les utilice en el tratamiento de la osteoporosis (posmenopáusica e inducida por glucocorticoides) y en la enfermedad de Paget. El alendronato pro- duce ulceración esofágica si no se ingiere con abundante agua. G. El ion de flúor (FϪ) es efectivo para fortalecer los cristales de hidroxiapatita en el esmalte de los dientes y está indicado como un aditivo en el agua para la prevención de caries dental en los niños. 1. No está claro si el flúor aumenta la fuerza del hueso en los pacientes con riesgo de osteoporosis. 2. En dosis tóxicas aumenta la formación del hueso en sitios ectópicos (p. ej., tejidos blandos).PROBLEMAS CLÍNICOSUn paciente con hipertiroidismo grave se presenta en la sala de urgencias con arritmia car-diaca, hipertermia, delirium y choque. 1. ¿Cuál de los siguientes fármacos no debe ser considerado para su tratamiento? A. Ion yoduro en solución. B. Propranolol. C. Propiltiouracilo. D. Norepinefrina. E. Medio de radiocontraste ipodato.Un hombre se presenta para evaluación de infertilidad. El examen revela un nivel bajo de tes-tosterona, testículos pequeños y una cuenta espermática muy baja. 2. ¿Cuál de los siguientes sería el tratamiento adecuado? A. Desmopresina. B. Leuprolida en una inyección de depósito de acción prolongada. C. Menotropinas. D. Octreótido. E. Tiroxina.Un hombre de 80 años sufrió tres fracturas en los últimos dos años. La imagen de densidadósea revela un adelgazamiento significativo en el hueso. 3. ¿Cuál de los siguientes será el tratamiento más apropiado para este paciente? A. Alendronato. B. Estrógeno. C. Flúor. D. Hormona paratiroidea. E. Vitamina E.Un paciente con lupus eritematoso sistémico (SLE) que se trata con fármacos antiinflamato-rios desarrolla de manera abrupta náusea y vómito, dolor abdominal, hipertermia y choque
  • 107. 100 USMLE Road Map Farmacologíainexplicable refractario a líquidos y presores. Los niveles séricos y de sodio están por debajo delos valores normales. 4. ¿Cuál es la explicación más probable para estos signos y síntomas? A. La suspensión aguda del uso de glucocorticoides. B. El desarrollo de insuficiencia cardiaca secundaria por el uso excesivo de fármacos antiinflamatorios no esteroideos. C. La exacerbación de los síntomas del SLE. D. Por los efectos mineralocorticoides excesivos de los esteroides. E. El paciente desarrolló síndrome de Cushing.En un hombre de 63 años se ha considerado tratamiento farmacológico para hiperplasia pros-tática benigna (HPB). 5. ¿Cuál de las siguientes aseveraciones acerca del manejo de este paciente es la acertada? A. El antígeno prostático específico (APE) basal debe determinarse antes del trata- miento farmacológico. B. El tratamiento con doxazosín previene la formación de dihidrotestosterona. C. Los estrógenos son los fármacos de elección en la HPB. D. La finasterida mejora los síntomas de la HPB por la activación de los adrenorrecep- tores α. E. En forma de depósito, la leuprolida disminuye las gonadotropinas circulantes.Un paciente con diabetes tipo 2 al que se mantiene con un agente oral desarrolla síntomasque incluyen sudoración, mareo, palpitaciones, temblores y hormigueo de las manos y labios. 6. ¿Si estos síntomas se relacionan con un fármaco, cuál de los siguientes sería el agente cau- sal más probable? A. Acarbosa. B. Gliburida. C. Prednisona. D. Metformina. E. Tiazidas.La prescripción de anticonceptivos orales se considera en una paciente de 35 años. 7. ¿Cuál de las condiciones médicas siguientes es la menos probable de ser una contraindica- ción relativa? A. Depresión. B. Enfermedad de la vesícula biliar. C. Hipertensión. D. Migraña. E. Enfermedad inflamatoria pélvica.Muchos fármacos diferentes se utilizan para disminuir el dolor y otros síntomas relacionadoscon la endometriosis.
  • 108. Capítulo 6: Hormonas y otros agentes endocrinos 101 8. ¿Cuál de las siguientes aseveraciones es incorrecta? A. El danazol inhibe el incremento en la mitad del ciclo de FSH y LH. B. La leuprolida causa una regulación a la baja de la secreción hipofisaria de gonadotropina. C. Los síntomas de endometriosis se exacerban por el uso de anticonceptivos orales. D. La medroxiprogesterona causa decidualización y atrofia endometrial. E. Los agentes farmacológicos no curan la endometriosis.RESPUESTAS1. La respuesta es D. Todos los fármacos mencionados son apropiados, excepto la norepinefri- na. La actividad simpática es anormalmente alta en la tormenta tiroidea y la norepinefrina exacerbaría las arritmias y el choque.2. La respuesta es C. Las menotropinas se utilizan con frecuencia en el tratamiento de la infertilidad debido a que combinan la actividad de la FSH y LH. Los otros fármacos men- cionados no sirven en la infertilidad.3. La respuesta es A. Un bifosfonato como el alendronato es el tratamiento más apropiado porque aumenta la densidad mineral ósea. Los estrógenos son inapropiados debido a que el paciente es un hombre. El flúor, la hormona paratiroidea y la vitamina D no han mostrado una disminución en las fracturas.4. La respuesta es A. El paciente presenta una crisis suprarrenal. La insuficiencia suprarreno- cortical secundaria ocurre cuando los esteroides exógenos que se suprimen del eje hipofisa- rio suprarrenal son suspendidos muy rápido. La reposición de la dosis es necesaria.5. La respuesta es E. El antígeno prostático específico (APE) basal casi siempre se encuentra elevado en la hiperplasia prostática benigna (HPB) y no requiere tratamiento farmacológi- co. El doxazosín es un bloqueador α; la finasterida inhibe la 5α-reductasa, disminuyendo la dihidrotestosterona. Los estrógenos rara vez se acepta emplearlos en la HPB. La leuprolida (un análogo de GnRH), cuando se utiliza en forma de depósito disminuye las gonadotro- pinas, creando una disminución de la síntesis de andrógenos.6. La respuesta es B. Los síntomas experimentados por este paciente con diabetes son típicos de una hipoglucemia. Los glucocorticoides y los diuréticos tiazídicos causan hipergluce- mia, creando un incremento en la necesidad de insulina. La acarbosa, que disminuye la glucosa posprandial, y la metformina rara vez ocasionan reacciones hipoglucémicas. Las nue- vas sulfonilureas (p. ej., gliburida) son liberadoras potentes de insulina y con frecuencia producen hipoglucemia.7. La respuesta es E. Los componentes de estrógeno de los nuevos anticonceptivos orales se relacionan con exacerbación de la enfermedad en la vesícula biliar y ataques de migraña. Los componentes de progestina pueden producir depresión grave, una razón frecuente para suspender el uso de anticonceptivos orales. En una paciente hipertensa de 35 años los anticonceptivos orales aumentan el riesgo de fenómenos tromboembólicos.8. La respuesta es C. El manejo farmacológico puede aliviar los síntomas de endometrio- sis, pero no es curativo. Los anticonceptivos orales, progestinas, análogos de la hormona liberadora de gonadotropina y el danazol son efectivos en el manejo sintomático de este trastorno común.
  • 109. CAPÍTULO 7AGENTES ANTIMICROBIANOS: AN T I BIÓTICOSI. Inhibidores de la síntesis de la pared celular: penicilinas A. Clasificación 1. Las penicilinas son antibióticos bactericidas que contienen una estructura de un anillo β-lactámico que debe estar intacto para la actividad antibacteriana. 2. Las subclases de penicilinas difieren en sus actividades antimicrobianas según la susceptibilidad para la inactivación de enzimas microbianas que rompen la estruc- tura del anillo (β-lactamasas). a. Los fármacos de espectro corto susceptibles a la penicilinasa incluyen la pe- nicilina G y la penicilina V. b. Los fármacos de espectro corto resistentes a la penicilinasa incluyen la meti- cilina y la nafcilina. c. Los fármacos de espectro amplio susceptible a la penicilinasa incluyen la ampicilina, la amoxicilina y la ticarcilina. B. Mecanismos 1. Mecanismos de acción: las penicilinas se unen a proteínas específicas (proteínas de unión a penicilina, PBP) en las membranas citoplásmicas de las bacterias e in- hiben la transpeptidación, el paso final en la síntesis de la pared celular (fig. 7-1), y también activan enzimas autolíticas, las cuales causan lesiones en la membrana y en la pared celular de la bacteria. 2. Mecanismos de resistencia: existen tres mecanismos primarios que producen la pérdida de la actividad antibacteriana. a. La formación de penicilinasas (p. ej., por estafilococos y bacilos gramnegativos) es un mecanismo importante de resistencia bacteriana. b. Los cambios en la estructura de las PBP previenen la unión (p. ej., el que se ob- serva en Staphylococcus aureus resistente a meticilina [MRSA], también llamado Staphylococcus aureus resistente a nafcilina [NRSA] y Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina [PRSP]). c. El cambio en la estructura de la porina impide el acceso a la membrana citoplás- mica (p. ej., el que se observa en las cepas de seudomonas resistentes a ticarcilina). C. Farmacocinética 1. Biodisponibilidad oral: el ácido gástrico inactiva algunas penicilinas (p. ej., peni- cilina G). 2. Eliminación: la mayor parte de las penicilinas se elimina por secreción tubular activa con vidas medias de menos de 60 min; la nafcilina es eliminada en la bilis y la ampicilina pasa por el ciclo enterohepático. 102 102
  • 110. Capítulo 7: Agentes antimicrobianos: antibióticos 103 Porina Membrana externa Pared celular Peptidoglucano Beta-lactamasa Espacio periplásmico PBP PBP Membrana citoplásmicaFigura 7-1. Los β-lactámicos y la síntesis de pared celular bacteriana. La membrana externa que semuestra en este diagrama simplificado sólo se encuentra presente en organismos gramnegativos.A esta pared la penetran proteínas (porinas) permeables a sustancias hidrofílicas como los antibióticosβ-lactámicos. Las cadenas de peptidoglucanos (mureínas) están entrecruzadas por transpeptidasas quese encuentran en la membrana citoplásmica, relacionadas de cerca con proteínas de unión a penicilina(PBP). Los antibióticos β-lactámicos se unen a las PBP e inhiben la transpeptidación, el paso final en lasíntesis de la pared celular. Éstos también activan enzimas autolíticas que producen lesiones en la paredcelular. Las β-lactamasas, las cuales inactivan los antibióticos β-lactámicos, pueden estar presentes en elespacio periplásmico o en la superficie externa de la membrana citoplásmica. (Reproducida conpermiso de Katzung BG [editor]: Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.) 3. Forma de depósito: la penicilina G benzatínica tiene una vida media de más de 14 días.D. Usos clínicos 1. Los usos clínicos de las penicilinas dependen de la subclase a la cual pertenece la penicilina. 2. El cuadro 7-1 lista los usos clínicos de las diversas penicilinas.E. Toxicidades 1. Existe una gran variedad de reacciones de hipersensibilidad con una incidencia de 5 a 6%. Se asume alergenicidad cruzada completa entre las diferentes penicilinas. 2. Las reacciones gastrointestinales incluyen náusea, diarrea e infecciones oportunis- tas potenciales por hongos (tubo GI superior) o bacterias (colitis relacionada con antibióticos). 3. El exantema maculopapular es una reacción a la ampicilina.
  • 111. 104 USMLE Road Map FarmacologíaCuadro 7-1. Usos clínicos de las penicilinas Penicilina Infecciones Penicilina G Estreptococos comunes, neumococos (si son susceptibles), enterococos (sinergia con los aminoglucósidos), me- ningococos, Treponema pallidum (fármaco de elección) y espiroquetas relacionadas Nafcilina, oxacilina y fármacos relacionados Infecciones estafilocócicas conocidas o sospechadas (no MRSA) Amoxicilina y ampicilina Estreptococos susceptibles, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Listeria monocytogenes y Helicobacter pylori Ticarcilina y fármacos relacionados Bacilos gramnegativos incluyendo Pseudomonas aeruginosa (sinergia con los aminoglucósidos)INHIBIDORES DE LA PENICILINASA CORRELACIÓN CLÍNICA• Las actividades antibacterianas de ciertas penicilinas son aumentadas por su administración conjunta con químicos como el ácido clavulánico y el sulbactam.• Estos compuestos actúan como inhibidores suicidas de las penicilinasas bacterianas.• La amoxicilina, un fármaco susceptible de penicilinasa, tiene actividad contra las cepas de estafilococo que producen penicilinasas cuando se utilizan en combinación con ácido clavulánico.• Asimismo, la actividad de la ticarcilina contra ciertos bacilos gramnegativos aumenta si se administra en conjunto con sulbactam, un inhibidor de la penicilinasa. II. Inhibidores de la síntesis de la pared celular: cefalosporinas, carbapenems y vancomicina A. Cefalosporinas 1. Mecanismos: las cefalosporinas son β-lactámicos con mecanismos de acción idén- ticos a las penicilinas. La resistencia puede ocurrir por la formación de β-lactamasa (cefalosporina) y cambios en las PBP. 2. Clasificación: existen cuatro generaciones de cefalosporinas que difieren en su espectro antibacteriano y farmacocinética (cuadro 7-2). 3. Farmacocinética: la mayoría de las cefalosporinas se eliminan por secreción tubu- lar activa con vidas medias de una a dos horas. a. La cefoperazona y la ceftriaxona se eliminan en la bilis. b. Los fármacos de primera y segunda generaciones no entran al sistema nervioso central (CNS). c. Los fármacos de tercera generación pueden suministrar niveles adecuados en líquido cefalorraquídeo (CSF) para el tratamiento de meningitis bacteriana.
  • 112. Capítulo 7: Agentes antimicrobianos: antibióticos 105Cuadro 7-2. Usos clínicos de las cefalosporinas Cefalosporinas Infecciones Primera generación: Cocos grampositivos (no MRSA), Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y cefazolina, cefalexina algunas especies de Proteus Segunda generación: Bacilos gramnegativos incluyendo Bacteroides fragilis (cefotetán); Haemophilus cefotetán, cefaclor influenzae y Moraxella catarrhalis (cefaclor) Tercera generación Muchos cocos grampositivos y gramnegativos y bacilos gramnegativos incluyendo cepas formadoras de ß-lactamasa; fármacos individuales tienen actividad contra organismos específicos incluyendo Pseudomonas (ceftazidima), anaerobios (ceftizoxima) y gonococos (ceftriaxona, cefixima) Cuarta generación La cefipima combina la actividad grampositiva de los fármacos de primera generación con la actividad gramnegativa de los fármacos de tercera generación B. Usos clínicos 1. Los usos clínicos de las cefalosporinas dependen de la generación del fármaco. 2. En el cuadro 7-2 se listan los usos clínicos de las cefalosporinas.LIMITACIONES DE LAS CEFALOSPORINAS CORRELACIÓN CLÍNICA• Las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones tienen un amplio espectro de acción antibacteriana que incluye a muchos patógenos significativos.• Sin embargo hay brechas notables en la actividad antibacteriana de las cefalosporinas.• Ninguna de las cefalosporinas tiene actividad clínica útil en el tratamiento de infecciones por estafiloco- cos resistentes a meticilina, especies de Listeria, enterococos, Mycoplasma pneumoniae o clamidia. C. Toxicidades 1. Existe una amplia gama de reacciones alérgicas con una incidencia de 1 a 2%. a. Se debe asumir una alergenicidad cruzada completa entre las diferentes cefalos- porinas. b. Entre las penicilinas y las cefalosporinas ocurre una alergenicidad cruzada parcial. 2. Otros efectos incluyen náusea y diarrea e infecciones oportunistas; algunas cefalos- porinas (p. ej., cefotetán) producen hipoprotrombinemia y reacciones tipo disulfi- ram con el etanol. D. Carbapenems 1. El imipenem y el meropenem son bactericidas, antibióticos resistentes a penici- linasa con una amplia actividad contra bacterias grampositivas y gramnegativas, incluidos los anaerobios. 2. Los carbapenems son agentes intravenosos que se eliminan por el riñón (se dismi- nuye la dosis en insuficiencia renal); el imipenem se utiliza con cilastatina, la cual bloquea su metabolismo por dihidropeptidasas renales. 3. Las toxicidades incluyen náusea, diarrea, exantema en la piel y convulsiones por aplicación de dosis altas.
  • 113. 106 USMLE Road Map Farmacología E. Vancomicina 1. Mecanismos: la vancomicina es un inhibidor bactericida de la síntesis de la pared celular. a. Inhibe las reacciones de glucosilación uniéndose a la terminación D-Ala-D-Ala en las cadenas de pentapéptidos de los peptidoglucanos. b. La resistencia (en enterococos) involucra una disminución en la unión del fár- maco por reposición de la terminación D-Ala por D-lactato. 2. Farmacocinética: la vancomicina no se absorbe desde el tracto gastrointestinal; se aplica por vía parenteral, penetra la mayor parte de los tejidos y se elimina por vía renal (se disminuye la dosis en insuficiencia renal). 3. Usos clínicos: la vancomicina es el fármaco de elección para Staphylococcus au- reus resistente a meticilina (MRSA) y es un fármaco de reserva para las infecciones enterocócicas y para la colitis seudomembranosa. 4. Toxicidades: incluyen escalofríos, fiebre, enrojecimiento difuso, ototoxicidad potencial y nefrotoxicidad.RESISTENCIA NEUMOCÓCICA A ANTIBIÓTICOS CORRELACIÓN CLÍNICA• En la década pasada la prevalencia de las cepas de Streptococcus pneumoniae resistentes a fármacos (PRSP) aumentó en todo el mundo.• La resistencia a las penicilinas confiere una susceptibilidad disminuida a muchos otros antibióticos β-lac- támicos, el mecanismo involucra cambios en las proteínas de unión con la penicilina.• Las cepas PRSP con frecuencia son resistentes a macrólidos, tetraciclinas y trimetoprim-sulfametoxazol, pero en la actualidad responden a las nuevas fluoroquinolonas incluyendo a la levofloxacina y a la esparfloxacina.• La vancomicina permanece activa contra la mayor parte de los neumococos.III. Inhibidores de la síntesis de proteínas: macrólidos, clindamicina, tetraciclinas y cloranfenicol A. Mecanismos de acción y resistencia 1. Estos fármacos, aunque tienen diversas estructuras químicas, son inhibidores bac- teriostáticos de la síntesis de proteínas que actúan a nivel ribosómico (fig. 7-2). 2. Mecanismos de acción: los macrólidos y la clindamicina se unen a la subunidad 50S para bloquear la translocación; el cloranfenicol también se une a dicha subu- nidad, pero inhibe la transpeptidación ya que previene la unión de la región aminoacil del tRNA con carga; las tetraciclinas se unen a la subunidad 30S para prevenir la unión del tRNA con carga al sitio aceptor del complejo ribosoma-mRNA. 3. Mecanismos de resistencia: en los cocos grampositivos la resistencia a los ma- crólidos involucra la metilación del “receptor” 50S, previniendo la unión de los antibióticos. La resistencia al cloranfenicol involucra la formación de acetiltransfe- rasas que inactivan al fármaco. La disminución de la acumulación intracelular es el mecanismo primario de resistencia a las tetraciclinas. B. Antibióticos macrólidos 1. Los fármacos incluyen eritromicina, azitromicina y claritromicina. 2. Farmacocinética: todos los fármacos tienen una buena biodisponibilidad oral. a. La eritromicina (excreción biliar) y la claritromicina (metabolismo y depura- ción renal) tienen vidas medias menores a cinco horas. b. La azitromicina se acumula en los tejidos, con una vida media de más de tres días, se elimina por vía renal; una dosis única es adecuada para el manejo de la uretritis no gonocócica.
  • 114. Capítulo 7: Agentes antimicrobianos: antibióticos 107 Amino- ácido 50S tRNA Ribosoma con carga 1 Sitio donador 2 Sitio aceptor 3 30S mRNA tRNA sin cargaFigura 7-2. Pasos en la síntesis de proteínas y sitios de acción de 1) cloranfenicol;2) macrólidos y clindamicina, y 3) tetraciclinas. El complejo mRNA ribosómico 70S semuestra con las subunidades 50S y 30S. El peptidil-tRNA en el sitio donador cede lacadena de péptidos creciente al sitio aceptor aminoacil-tRNA en una reacción catalizadapor la peptidiltransferasa. Después de haber descargado su péptido, el tRNA es liberadodel sitio donador para hacer sitio a la translocación del nuevo peptidil-tRNA formado. Elsitio aceptor entonces se libera para ser ocupado por el siguiente peptidil-tRNAcargado.Véase el texto para detalles adicionales. (Reproducida con permiso de KatzungBG [editor]: Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.) 3. Usos clínicos: los macrólidos se emplean en infecciones que se producen por cocos grampositivos (no MRSA, algunas cepas neumocócicas también son resistentes), Mycoplasma pneumoniae, especies de clamidia, Ureaplasma urealyticum y Legionella pneumophila. a. La azitromicina también es activa contra Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis. b. La claritromicina se activa contra Helicobacter pylori. 4. Toxicidades: la eritromicina causa dificultad gastrointestinal, y en su forma estolada, colestasis (debe evitarse su administración durante el embarazo). Tanto la eritromicina como la claritromicina inhiben el citocromo P-450 y pueden aumentar los efectos de otros fármacos como la carbamazepina, la teofilina y la warfarina. La azitromicina no inhibe el metabolismo de los fármacos y es segura durante el embarazo. C. Clindamicina 1. Farmacocinética: la clindamicina es efectiva por vía oral; con buena penetración. Se elimina del organismo por el metabolismo, secreción biliar y depuración renal. 2. Usos clínicos: la clindamicina se activa contra cocos grampositivos (no MRSA) y anaerobios, incluidas cepas de Bacteroides. Es un agente profiláctico contra la
  • 115. 108 USMLE Road Map Farmacología endocarditis enterocócica en pacientes alérgicos a penicilina, y es un fármaco de reserva para infecciones causadas por Pneumocystis carinii y Toxoplasma gondii. 3. Las toxicidades comprenden dificultad gastrointestinal, exantema cutáneo e infec- ciones oportunistas, incluyendo colitis seudomembranosa. D. Tetraciclinas 1. Los fármacos incluyen a la tetraciclina y la doxiciclina. 2. Farmacocinética: las tetraciclinas tienen una buena biodisponibilidad oral (deben evitarse los antiácidos) con una amplia penetración en los tejidos; la mayor parte se elimina por el riñón, y una fracción grande de la doxiciclina, por las heces. 3. Usos clínicos: estos fármacos se utilizan para tratar infecciones por Mycoplasma pneumoniae, especies de clamidia, Rickettsia y Vibrio. a. Las tetraciclinas son fármacos de reserva en la sífilis y se emplean en la profilaxis de la bronquitis crónica y el acné. b. La tetraciclina se utiliza contra Helicobacter pylori. c. La doxiciclina es el fármaco de elección en la enfermedad de Lyme. d. La demeclociclina se utiliza en el manejo del síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH). 4. Toxicidades: las tetraciclinas provocan trastornos gastrointestinales, infecciones oportunistas, displasia del esmalte de los dientes e irregularidades en el crecimiento óseo de los niños, así como fototoxicidad y mareo. a. Aunque rara, en la sobredosis ocurre disfunción hepática. b. Las tetraciclinas caducas es probable que produzcan nefrotoxicidad (síndrome de Fanconi). E. Cloranfenicol 1. Farmacocinética: el cloranfenicol es activo por vía oral con una penetración am- plia en los tejidos. Es metabolizado por la glucuronosiltransferasa (los neonatos pueden tener deficiencia de esta enzima). 2. Usos clínicos: el cloranfenicol se sigue empleando como fármaco de reserva en la meningitis bacteriana, fiebre tifoidea, enfermedades por rickettsia e infecciones por Bacteroides. 3. Las toxicidades incluyen náusea y diarrea, infecciones oportunistas, supresión de la médula ósea (dosis dependiente y reversible), y anemia aplásica (muy rara). El síndrome del “niño gris”, que se caracteriza por cianosis y colapso cardiovascular, surge en neonatos con una glucuronosiltransferasa inadecuada.IV. Inhibidores de la síntesis de proteínas: aminoglucósidos, estreptograminas y linezolida A. Mecanismos de acción y resistencia 1. Mecanismo de acción: los aminoglucósidos son inhibidores bactericidas de la sín- tesis de proteínas. a. La acumulación intracelular es oxígeno-dependiente (los anaerobios son resis- tentes innatos). b. Los aminoglucósidos, por unión a la subunidad ribosómica 30S, bloquean la formación del complejo de iniciación, previenen la translocación y causan un error de lectura del mRNA (fig. 7-3). c. Las estreptograminas, también bactericidas, se unen a un sitio en la subunidad 50S y bloquean la salida de los polipéptidos formados; también inhiben la sin- tetasa del tRNA.
  • 116. Capítulo 7: Agentes antimicrobianos: antibióticos 109 Célula bacteriana normal Cadena de péptidos nueva Subunidad 50S Codón de iniciación 5 3 Subunidad 30S mRNA Célula bacteriana tratada con un aminoglucósido Fármaco (cadena con una mala codificación del péptido) Subunidad 50S Fármaco (bloquea la translocación) Fármaco (bloquea el complejo de iniciación) – 5 3 Subunidad 30S mRNA Figura 7-3. Mecanismos posibles de la acción de los aminoglucósidos. La síntesis normal de proteínas se muestra en la figura superior. Por lo menos tres efectos diferentes de los aminoglucósidos se han descrito, como se muestra en la figura inferior: el bloqueo en la formación del complejo de iniciación; mala codificación de los aminoácidos en la cadena peptídica emergente se debe a un error de lectura del mRNA y a un bloqueo en la translocación del mRNA. El bloqueo del movimiento del ribosoma puede ocurrir después de la formación de un solo complejo de iniciación, que resulta en una cadena con un solo ribosoma en ella, también llamado monosoma. d. La linezolida (bacteriostático) también se une a un sitio de la subunidad 50S para bloquear la iniciación. 2. Mecanismo de resistencia: la resistencia a los aminoglucósidos, común en las bacterias grampositivas, ocurre por la formación de transferasas inactivas, mediada por plásmidos. Las estreptograminas y la linezolida son antibióticos nuevos y los patrones de resistencia no están determinados. B. Farmacocinética de los aminoglucósidos 1. Absorción y distribución: estos fármacos, compuestos polares, no los absorbe el organismo por vía oral o se distribuyen ampliamente. Se requiere la administra- ción parenteral para las infecciones sistémicas y en la mayor parte de los tejidos. 2. Eliminación: la depuración renal de todos los aminoglucósidos es proporcional a la tasa de filtración glomerular (GFR) y se necesitan reducciones mayores en la insuficiencia renal. Las vidas medias de eliminación son de dos a tres horas. CORRELACIÓN CLÍNICAUNA DOSIS AL DÍA DE AMINOGLUCÓSIDOS• Sin importar sus vidas medias cortas, la administración de los aminoglucósidos una vez al día es tan efec- tiva como los regímenes de dosis convencionales y produce una menor nefrotoxicidad.
  • 117. 110 USMLE Road Map Farmacología• El efecto posantibiótico (PAE) ocurre, porque la acción bactericida continúa cuando los niveles plasmáti- cos han caído por debajo de las concentraciones inhibidoras mínimas.• Los aminoglucósidos producen una dependencia de concentración, más que una acción bactericida de- pendiente del tiempo, pero la nefrotoxicidad parece depender tanto de la dosis como del tiempo. C. Usos clínicos de los aminoglucósidos 1. Gentamicina, tobramicina y amikacina: los aminoglucósidos por lo general se utilizan para las infecciones que producen bacilos anaerobios gramnegativos, in- cluyendo Escherichia coli y especies de Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas y Serratia. Hay sinergia de penicilinas con enterococos y cepas de Pseudomonas. 2. Estreptomicina y neomicina: la estreptomicina se aplica en esquemas para tuber- culosis, y en cólera y tularemia. Por su toxicidad la neomicina se emplea sólo en forma tópica. D. Toxicidades de los aminoglucósidos 1. La nefrotoxicidad involucra por lo general necrosis tubular aguda, con una incidencia de 6 a 7%. La aplicación de una dosis por día reduce los efectos tóxicos en el riñón. 2. La ototoxicidad involucra disfunción auditiva y vestibular, con una incidencia de 2 a 3%, la cual puede no ser totalmente reversible. 3. La dermatitis por contacto es muy frecuente con la neomicina. E. Estreptograminas y linezolida 1. Fármacos: la combinación estreptogramina con quinupristina y dalfopristina se aplica por vía intravenosa para el tratamiento de infecciones causadas por MRSA y también para Staphylococcus aureus resistente a vancomicina (VRSA) y enterococo resistente a vancomicina (VRE). a. La linezolida tiene indicaciones clínicas similares y también se activa contra el neumococo resistente a penicilina. b. En la actualidad no hay resistencia cruzada con otros inhibidores de la síntesis de proteínas. 2. Toxicidades: las estreptograminas causan artralgia y mialgia; son inhibidores po- tentes del citocromo P-450 involucrado en el metabolismo de fármacos. V. Inhibidores de la síntesis de ácido fólico: sulfonamidas y trimetoprim A. Mecanismos de acción 1. Sulfonamidas: estos fármacos son estructuralmente similares al ácido para-amino- benzoico, un precursor que utiliza microorganismos durante la síntesis de folatos. Las sulfonamidas inhiben la dihidropteroato sintetasa, primer paso en la síntesis de ácido fólico (fig. 7-4). 2. Trimetoprim: el trimetoprim, un análogo estructural del ácido dihidrofólico, inhibe la dihidrofolato reductasa (DHFR) en bacterias. La pirimetamina, otro antifolato, inhibe la DHFR en protozoarios. 3. Bloqueo secuencial: la combinación de sulfametoxazol con trimetoprim produce un bloqueo secuencial de la síntesis del ácido fólico, resultando en una sinergia antibacteriana. B. Mecanismos de resistencia 1. Sulfonamidas: los mecanismos incluyen cambio en la sensibilidad de la dihi- dropteroato sintetasa, aumento en la producción de PABA y una disminución en la acumulación intracelular de los fármacos. 2. Trimetoprim: la resistencia involucra un cambio en la sensibilidad de la DHFR.
  • 118. Capítulo 7: Agentes antimicrobianos: antibióticos 111 Ácido para-aminobenzoico (PABA) Dihidropteroato sintetasa – Sulfonamidas (compite con el PABA) Ácido dihidrofólico Dihidrofolato reductasa – Trimetoprim Ácido tetrahidrofólico Purina DNAFigura 7-4. Efectos inhibidores de las sulfonamidas y del trimetoprim en la síntesis de ácido fólico.La inhibición de dos pasos sucesivos en la formación de ácido tetrahidrofólico constituye un bloqueosecuencial y resulta en sinergia antibacteriana. (Modificada y reproducida con permiso de Katzung BG[editor]: Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.)C. Farmacocinética 1. Casi todas las sulfonamidas son efectivas por vía oral. a. Los fármacos intactos o los metabolitos acetilados son eliminados por el riñón, pero pueden causar cristaluria en la orina ácida. b. Las sulfonamidas se unen a las proteínas plasmáticas y pueden desplazar otros fármacos unidos (p. ej., fenitoína y warfarina) y a la bilirrubina. 2. El organismo absorbe bien al trimetoprim por vía oral y penetra los tejidos de ma- nera efectiva; se elimina por el riñón, casi sin sufrir cambios.D. Usos clínicos 1. Como fármacos individuales las sulfonamidas pueden emplearse en una infección de vías urinarias sencilla (UTI) (p. ej., sulfisoxazol), en infecciones oculares por clamidia (sulfacetamida), para cubrir quemaduras y en colitis ulcerativa (sulfasalazina). 2. El trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) es efectivo contra muchas UTI y para infecciones respiratorias, de oído o de senos, incluyendo aquellas debidas a Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis. Es el fármaco de elección para la pre- vención y el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis carinii.E. Toxicidades 1. Sulfonamidas: los efectos adversos incluyen reacciones de hipersensibilidad (in- cidencia de 4 a 6%), náusea y diarrea, hemólisis en la deficiencia de glucosa- 6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD), fototoxicidad, cristaluria e interacciones con fármacos. 2. TMP-SMX: incluye a los efectos adversos de las sulfonamidas, además de hema- totoxicidad (anemia y granulocitopenia), en particular en pacientes desnutridos o inmunosuprimidos.
  • 119. 112 USMLE Road Map FarmacologíaSTAPHYLOCOCCUS AUREUS RESISTENTE A METICILINA CORRELACIÓN CLÍNICA• Las cepas de MRSA son resistentes a los antibióticos β-lactámicos.• También presentan resistencia a los antibióticos macrólidos, las fluoroquinolonas antiguas y a trimeto- prim-sulfametoxazol.• La vancomicina en la actualidad tiene actividad contra la mayor parte de las cepas de MRSA, pero la resis- tencia crece de manera gradual.• Los fármacos alternativos para MRSA incluyen quinupristina-dalfopristina y linezolida.VI. Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos: fluoroquinolonas A. Conceptos 1. Las fluoroquinolonas son derivados del ácido nalidíxico. 2. La norfloxacina y la ciprofloxacina son prototipos; esta última se utilizó en forma tan extensa durante la década pasada que la resistencia se empieza a volver un pro- blema. 3. Las nuevas fluoroquinolonas pueden tener actividades contra organismos específi- cos; éstas también presentan distintas toxicidades. B. Mecanismos de acción y resistencia 1. Mecanismos de acción: las fluoroquinolonas son inhibidores bactericidas de la síntesis de ácidos nucleicos. Éstas inhiben la topoisomerasa II (DNA girasa), blo- queando la relajación del DNA superenrollado, y la topoisomerasa IV, previniendo la separación del DNA replicado. 2. Mecanismos de resistencia: la resistencia aumenta, en particular en los cocos gram- positivos. Los mecanismos incluyen una disminución en la acumulación intracelular del fármaco y cambios en la sensibilidad a la inhibición de las topoisomerasas. C. Farmacocinética 1. Los antiácidos pueden interferir con la biodisponibilidad oral. 2. La depuración renal se produce por secreción tubular activa; se requieren disminu- ciones en las dosis que se aplican durante la insuficiencia renal. Las fluoroquinolo- nas tienen vidas medias cortas. D. Usos clínicos 1. General: las fluoroquinolonas tienen un amplio espectro de actividad que incluye a la mayor parte de las bacterias relacionadas con infecciones de los tractos geni- tourinario, gastrointestinal y respiratorio superior. 2. Específico: la ciprofloxacina y la ofloxacina se utilizan en dosis únicas para gono- rrea, pero la resistencia va en aumento. La levofloxacina y la esparfloxacina con actividad contra Mycoplasma pneumoniae y PRSP, se emplean en la neumonía adqui- rida en la comunidad. La moxifloxacina y la trovafloxacina son fármacos nuevos con actividad amplia que incluye neumococos resistentes a fármacos, Mycoplasma pneumoniae, anaerobios y clamidia. E. Toxicidades 1. Los efectos adversos comunes a todas las fluoroquinolonas comprenden la dificul- tad gastrointestinal, exantema cutáneo, tendinitis, dolor de cabeza y mareo. a. Ocurren ataques durante una sobredosis y en pacientes susceptibles. b. Las fluoroquinolonas no se recomiendan para emplearlas en el embarazo y en niños pequeños, ya que en estudios en animales se han observado efectos en el metabolismo del colágeno.
  • 120. Capítulo 7: Agentes antimicrobianos: antibióticos 113 2. La fototoxicidad ocurre con fluoroquinolonas (p. ej., esparfloxacina) y con los fár- macos se reporta que prolongan el intervalo QT en pacientes susceptibles. La trova- floxacina tiene potencial hepatotóxico.VII. Fármacos antimicobacterianos A. Conceptos 1. Combinaciones de fármacos: la quimioterapia para la tuberculosis involucra combinaciones de fármacos que retrasan el desarrollo de la resistencia y aumentan la actividad. En muchos casos el tratamiento observado directamente (DOT) es necesario para asegurarse que el paciente cumpla con las dosis que se le asignan. 2. Fármacos mayores: los fármacos estándar que se emplean en la tuberculosis in- cluyen a la isoniazida, rifampicina, etambutol, pirazinamida y estreptomicina. Las fluoroquinolonas y también otros muchos fármacos antituberculosos pueden usarse en esquemas para el manejo de infecciones multirresistentes a éstos. 3. Profilaxis: la isoniazida y la rifampicina se utilizan para la infección de tuberculo- sis latente. B. Isoniazida (INH) 1. Mecanismos de acción y resistencia: la INH es convertida por una catalasa de la micobacteria a un metabolito que inhibe la síntesis de ácido micólico. a. La resistencia de alto nivel involucra supresiones en el gen katG que codifica para la catalasa. b. La resistencia de bajo nivel involucra supresiones en el gen inhA que codifica para la proteína acarreadora acil blanco. 2. Farmacocinética: la INH es metabolizada por la N-acetiltransferasa. La variabilidad ge- notípica existe, por lo que los acetiladores rápidos necesitan dosis más altas de INH. 3. Las toxicidades incluyen neurotoxicidad (compensada por la vitamina B6), hepa- titis (dependiente de la edad), hemólisis en la deficiencia de G6PD y reacciones tipo lupus raras. C. Rifampicina 1. Mecanismos de acción y resistencia: La rifampicina inhibe a la polimerasa de RNA dependiente de DNA. La resistencia ocurre por cambios en la sensibilidad de la polimerasa a la inhibición. 2. Farmacocinética: la rifampicina pasa por el metabolismo hepático a metabolitos color rojo-anaranjado. 3. Toxicidades: las más comunes son proteinuria de cadenas ligeras, dificultad gas- trointestinal y exantema. a. Un síndrome tipo gripa puede ocurrir por dosis altas. b. La rifampicina reduce las enzimas que metabolizan fármacos y puede disminuir los efectos de otros fármacos incluyendo anticonvulsivos, esteroides anticoncep- tivos y warfarina. D. Etambutol y pirazinamida 1. El etambutol inhibe la síntesis del arabinogalactano, un componente de las pare- des celulares de la micobacteria. La toxicidad más distintiva es la neuritis retrobul- bar, que es dosis-dependiente y reversible. 2. La pirazinamida requiere bioactivación por actividad, pero su blanco preciso aún no se determina. Existe una resistencia cruzada mínima con otros agentes y el fár- maco puede ser valioso en tratamientos de corta duración. Las toxicidades inclu- yen poliartralgia, hiperuricemia, fototoxicidad y exacerbación de la porfiria.
  • 121. 114 USMLE Road Map Farmacología E. Fármacos para infección por Mycobacterium avium-intracellulare 1. La profilaxis involucra la azitromicina o la claritromicina. 2. El tratamiento involucra la claritromicina más etambutol con o sin rifampicina o rifabutina. F. Fármacos para lepra 1. La dapsona, el fármaco más activo contra Mycobacterium leprae, también es un fármaco de reserva para la neumonía por Pneumocystis carinii. Las toxicidades inclu- yen irritación gastrointestinal, exantema cutáneo, metahemoglobinemia y hemóli- sis en la deficiencia de G6PD. 2. Los fármacos alternativos son la rifampicina o la clofazimina, los cuales se utilizan en la resistencia o intolerancia a la dapsona.ANTIBIÓTICOS QUE DEBEN EVITARSE EN EL EMBARAZO CORRELACIÓN• Los aminoglucósidos producen ototoxicidad en el feto en desarrollo. CLÍNICA• La claritromicina es embriotóxica, según resultados de estudios en animales.• El estolato de eritromicina aumenta la incidencia de colestasis en la paciente embarazada.• Las fluoroquinolonas tienen efectos deletéreos en el metabolismo del colágeno en animales.• Las tetraciclinas interfieren con la formación de dientes y hueso por quelación de calcio.• Las sulfonamidas (utilizadas en el tercer trimestre) pueden desplazar la bilirrubina de las proteínas plas- máticas en el feto y el neonato, causando kernícterus.• El metronidazol es mutagénico en la prueba de Ames.VIII. Antimicrobianos diversos A. Metronidazol 1. Mecanismo de acción: el metronidazol pasa por metabolismo reductor en los anae- robios, formando un metabolito que interfiere con la síntesis de ácidos nucleicos. 2. Usos clínicos: el metronidazol es el fármaco de elección en amibiasis, giardiasis y tri- comoniasis, y en infecciones que surgen por Bacteroides fragilis, Clostridium difficile y Gardnerella vaginalis; también se utiliza en la erradicación de Helicobacter pylori. 3. Toxicidades: son comunes la irritación gastrointestinal, dolor de cabeza, mareo y orina oscura. Pueden ocurrir reacciones tipo disulfiram con el etanol. B. Fosfomicina 1. Mecanismo de acción y resistencia: la fosfomicina inhibe la enolpiruvato trans- ferasa, evitando la formación del ácido N-acetilmurámico necesario para la síntesis de la pared celular bacteriana. La resistencia ocurre por una disminución de la acumulación intracelular. 2. Uso clínico: la fosfomicina se utiliza en el tratamiento de las UTI. C. Antisépticos urinarios 1. La administración oral de nitrofurantoína produce los niveles urinarios adecuados para erradicar a casi todos los patógenos por la orina, excepto Proteus y las especies de Pseudomonas. Las toxicidades incluyen dificultad gastrointestinal, exantema cu- táneo, fototoxicidad y hemólisis en la deficiencia de G6PD. 2. El ácido nalidíxico es una quinolona con actividad antibacteriana similar a la de la nitrofurantoína. Las toxicidades incluyen glucosuria, exantema cutáneo, foto- toxicidad y disfunción ocular. 3. La metenamina es un acidificador de la orina que libera formaldehído con un pH por debajo de 5.5. Si la metenamina se utiliza con sulfonamidas se forman com- plejos insolubles.
  • 122. Capítulo 7: Agentes antimicrobianos: antibióticos 115 D. Desinfectantes y antisépticos 1. Los ácidos, alcoholes y aldehídos incluyen al etanol (70%), formaldehído, ácido acético y ácido salicílico. 2. Los halógenos incluyen al yoduro y al ácido hipocloroso. a. El halazone se utiliza en la purificación del agua. b. El hipoclorito de sodio (como blanqueador casero) se utiliza para desinfectar manchas de sangre que pueden contener virus de inmunodeficiencia adquirida o virus de hepatitis B. 3. Entre los agentes oxidantes están el peróxido de hidrógeno y el permanganato de potasio. 4. Los metales pesados incluyen a la merbromina y la sulfadiazina de plata. 5. Entre los fenoles clorados se incluyen al hexaclorofeno, y la clorhexidina, que se utiliza mucho en las rutinas de lavado quirúrgico. El lindano se emplea para infes- taciones por ácaros o garrapatas. 6. Los surfactantes catiónicos incluyen al cloruro de benzalconio y al de cetilpiridi- nio, los cuales se utilizan para desinfectar el instrumental quirúrgico, pero pueden fomentar el crecimiento de bacterias gramnegativas resistentes.FÁRMACOS ANTIBACTERIANOS Y FOTOTOXICIDAD CORRELACIÓN CLÍNICA• Muchos fármacos sistémicos causan reacciones de fototoxicidad que involucran eritema tardío y edema seguidos de hiperpigmentación de la piel y descamación.• Las fluoroquinolonas, sulfonamidas y tetraciclinas crean estas reacciones con frecuencia, y se localizan principalmente en las regiones del cuerpo expuestas a la luz ultravioleta.• Otros fármacos antimicrobianos que pueden causar fototoxicidad comprenden a la griseofulvina, linco- micina, ácido nalidíxico, pirazinamida y trimetoprim.PROBLEMAS CLÍNICOSUn paciente con ninguna comorbilidad evidente presenta síntomas de neumonía adquiridaen la comunidad, con fiebre, dolor torácico, estertores en la auscultación pulmonar y esputopurulento. No tiene manifestaciones extrapulmonares. En la radiografía se confirma la pre-sencia de un infiltrado. Se envían muestras de sangre y esputo para análisis microbiológico. 1. Existe la preocupación de que la infección del paciente se deba a un neumococo resistente a fármacos. Por tanto, ¿con cuál de los siguientes debe iniciarse un tratamiento empírico? A. Amoxicilina. B. Eritromicina. C. Levofloxacina. D. Metronidazol. E. Penicilina G. 2. Si el paciente no tiene tos productiva, dolor torácico y manifestaciones extrapulmonares como diarrea, confusión mental y exantema, ¿Contra cuál de los siguientes agentes debe- ría tener efecto el antibiótico de elección? A. Enterococos.
  • 123. 116 USMLE Road Map Farmacología B. Especies de Giardia. C. Haemophilus influenzae. D. Mycoplasma pneumoniae. E. Virus respiratorios.Un varón de 22 años presenta disuria, prurito y descarga lechosa por el pene. En el frotis deuna muestra uretral posmicción se encuentran cocos gramnegativos y se envía la muestra paraanálisis posterior. Se trata al paciente con una inyección única de ceftriaxona por vía intra-muscular y una sola dosis de azitromicina oral. 3. Si este paciente tiene hipersensibilidad conocida a los antibióticos β-lactámicos, ¿cuál de los siguientes medicamentos es más probable que sea efectivo y seguro para el tratamiento de la gonorrea uretral si se administra una sola dosis? A. Amoxicilina. B. Ciprofloxacina. C. Doxiciclina. D. Gentamicina. E. Vancomicina. 4. La azitromicina cubre a los patógenos no gonocócicos que se relacionan con frecuencia en la uretritis gonocócica. ¿Contra cuál de los siguientes no tiene efectividad? A. Ninguno de los siguientes organismos. B. Especies de Chlamydia. C. Especies de Mycoplasma. D. Trichomonas vaginalis. E. Ureaplasma urealyticum.Los factores que predisponen a infecciones por estafilococos son la diabetes, los catéteres in-travenosos, la neutropenia y el abuso de drogas intravenosas. La bacteriemia por estafilococostiene una tasa de mortalidad de 80%, si no se trata. 5. ¿Cuál de los siguientes antibióticos tiene menor probabilidad de ser efectivo en un pa- ciente con bacteriemia por estafilococo catalasa y coagulasa positivo? A. Amoxicilina. B. Cefalexina. C. Clindamicina. D. Eritromicina. E. Nafcilina. 6. ¿Cuál de los siguientes es posible que sea más efectivo en la bacteriemia por Staphylococ- cus aureus resistente a la meticilina (MRSA)? A. Amoxicilina-clavulanato. B. Ceftriaxona. C. Eritromicina.
  • 124. Capítulo 7: Agentes antimicrobianos: antibióticos 117 D. Tetraciclina. E. Vancomicina.Una paciente de 35 años presenta tos productiva, fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso. Seenvía su esputo para frotis, cultivo y pruebas de susceptibilidad. El frotis del esputo es positivopara bacilos ácido-rápido y en la radiografía de tórax se les encuentra infiltrados en placas de loslóbulos superiores. Se solicitan pruebas de laboratorio que incluyen conteo completo de célulassanguíneas, enzimas de función hepática, bilirrubina, creatinina y ácido úrico. El paciente sehospitaliza y se mantiene aislado durante el tratamiento hasta que el esputo se vuelve negativo. 7. ¿Cuál de las siguientes oraciones es precisa, tomando en cuenta que el tratamiento empí- rico de la tuberculosis pulmonar contraída en comunidades donde la resistencia a la INH es mayor a 4 por ciento? A. Todos los pacientes con tuberculosis pulmonar deben recibir tratamiento antibió- tico al menos durante 18 meses. B. Se anticipa el tratamiento combinado con cuatro fármacos antituberculosos. C. La isoniazida no se emplea en los esquemas antituberculosos si la tasa de resistencia en la comunidad es mayor a 4 por ciento. D. Los pacientes deben tener una audiometría basal antes de iniciar el tratamiento far- macológico. E. Debido a las interacciones farmacológicas potenciales, se requiere que los pacientes suspendan todos los fármacos que tomen para otros problemas. 8. ¿Cuál de los siguientes pares de fármacos y efecto adverso es preciso? A. Etambutol: hepatitis. B. Isoniazida: disminución de la agudeza visual y defectos en la discriminación del color. C. Pirazinamida: hiperuricemia. D. Rifampicina: ototoxicidad. E. Estreptomicina: inducción de las enzimas hepáticas de metabolismo de fármacos.RESPUESTAS 1. La respuesta es C. Las bacterias (en particular los neumococos) son responsables de muchos casos de neumonías adquiridas en la comunidad. Los neumococos adquieren resistencia, no sólo a los β-lactámicos, sino también a los macrólidos. Los estreptococos resistentes a fármacos son susceptibles a la levofloxacina, la esparfloxacina, la moxifloxacina, la linezoli- da y la vancomicina. 2. La respuesta es D. Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae y Legionella pneumo- phila son responsables de cerca de 15% de los casos de neumonía adquiridos en la comuni- dad. Las características diagnósticas son la tos no productiva, la ausencia de dolor torácico y los síntomas extrapulmonares. Aun en ausencia de estos síntomas, debe protegerse contra estos organismos en neumonías adquiridas en la comunidad.
  • 125. 118 USMLE Road Map Farmacología3. La respuesta es B. La ciprofloxacina y la ofloxacina por lo general son efectivas en dosis ora- les únicas para el tratamiento de la gonorrea. La espectinomicina (intramuscular) también es efectiva en dosis única. Ninguno de estos fármacos es efectivo (en dosis única) contra los patógenos acompañantes no gonocócicos de la uretritis. Las tetraciclinas son efectivas contra los gonococos y los “atípicos”, pero no con dosis únicas.4. La respuesta es D. Tres de los organismos listados, junto con el virus del herpes simple, son patógenos que se agregan a la uretritis gonocócica. Las especies Chlamydia, Mycoplasma y Ureaplasma responden al tratamiento con macrólidos (p. ej., azitromicina) y tetraciclinas, pero las infecciones por Trichomonas vaginalis se deben tratar con metronidazol.5. La respuesta es A. La mayor parte de las cepas coagulasa-positivas de estafilococos produ- cen β-lactamasas que inactivan a las penicilinas, incluyendo la amoxicilina y la ampicilina, al menos que se usen junto con inhibidores de la penicilinasa como el ácido clavulánico o el sulbactam. Las penicilinas resistentes a la penicilinasa (p. ej., nafcilina) son efectivas en la mayor parte de las infecciones por estafilococos, como lo son muchos otros antibióticos incluyendo las cefalosporinas y los macrólidos.6. La respuesta es E. Ni los antibióticos β-lactámicos, ni los macrólidos o las tetraciclinas son efectivos contra estafilococos resistentes a la meticilina. El fármaco de elección para infecciones por estos organismos es la vancomicina. La linezolida y las estreptograminas también son efectivas.7. La respuesta es B. En la tuberculosis pulmonar, en la que existe una tasa de resistencia a la INH mayor a 4%, se utiliza un esquema empírico con cuatro fármacos que incluye isonia- zida, rifampicina, pirazinamida y etambutol o estreptomicina. Después de dos meses, si se prueba que el cultivo es sensible a fármacos, se continúa con un esquema de dos fármacos, isoniazida y rifampicina, durante cuatro meses más (tratamiento corto).8. La respuesta es C. El fármaco antituberculoso más relacionado con hepatitis es la isonia- zida. El etambutol produce disfunción ocular dependiente de dosis y reversible. Los ami- noglucósidos (p. ej., estreptomicina) causa ototoxicidad y nefrotoxicidad. La rifampicina, un inductor de las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos, participa en muchas interacciones farmacológicas.
  • 126. CAPÍTULO 8FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS, ANT I V ÍRICOS Y AN T I PARAS ITARIOSI. Fármacos antimicóticos A. Conceptos 1. La anfotericina B, un polieno y los azoles (fluconazol e itraconazol) son los me- dicamentos principales que se emplean en las micosis sistémicas. 2. Son tóxicos para los hongos porque interactúan con o bloquean la síntesis de er- gosterol, un componente esencial de las membranas de las células de los hongos. 3. La figura 8-1 muestra las acciones de estos y otros agentes antimicóticos. B. Anfotericina B y nistatina 1. Mecanismos de acción y resistencia: los antimicóticos de polieno se unen al er- gosterol formando poros artificiales que aumentan la permeabilidad de la mem- brana. Aunque la resistencia es rara, puede surgir por una disminución de los niveles de esteroles o por cambios estructurales de éstos. 2. Farmacocinética: la anfotericina B (Anf B) se administra por infusión intravenosa lenta y penetra débilmente por el sistema nervioso central (CNS). a. Predomina la eliminación renal y el fármaco tiene una vida media larga. b. La nistatina es demasiado tóxica para su uso sistémico y sólo se aplica localmente. 3. Usos clínicos: la Anf B es el fármaco de elección para el tratamiento de la aspergi- losis, la candidiasis sistémica, las infecciones por criptococos, la histoplasmosis, la mucormicosis y la esporotricosis. La nistatina se usa en aplicación tópica (p. ej., en el tratamiento de la candidiasis oral o vaginal). 4. Toxicidades: a. La Anf B produce efectos relacionados con la infusión como hipotensión, esca- lofríos, fiebre y rigidez. b. Pueden usarse analgésicos, antihistamínicos y esteroides como apoyo. c. La nefrotoxicidad por Anf B limita la dosificación y produce acidosis tubular, desequilibrio electrolítico y anemia. d. La hidratación completa y el uso de formas liposomales de Anf B reducen la nefrotoxicidad. C. Antimicóticos azoles 1. Mecanismos de acción y resistencia: los azoles interfieren con la síntesis de la mem- brana celular ya que inhiben el citocromo P-450 (CYP450) de los hongos que convierten el lanosterol en ergosterol. La resistencia se desarrolla por cambio en la sensibilidad de esta enzima o disminución de la acumulación intracelular. 2. Farmacocinética: los azoles tienen buena eficacia por vía oral, pero su absorción se inhibe con los antiácidos. 119
  • 127. 120 USMLE Road Map Farmacología Membrana citoplásmica Bloqueado por los azoles Bloqueado por la terbinafina Ergosterol Lanosterol Escualeno Ácidos Purinas nucleicos Los polienos forman Bloqueado por la poros artificiales flucitosina Precursores Microtúbulos Roto por la griseofulvina Figura 8-1. Sitios de acción de algunos fármacos antimicóticos. Se muestra la membrana citoplásmica de la célula de un hongo típico. Ya que el ergosterol no es un componente de las membranas de los mamíferos, los azoles tienen toxicidad selectiva significativa. a. El fluconazol es el único azol que ingresa en forma efectiva al CSF. b. El ketoconazol, el itraconazol y el voriconazol se metabolizan en el hígado; el fluconazol se elimina por vía renal. 3. Usos clínicos: los usos clínicos varían. a. El ketaconazol se emplea en la candidiasis mucocutánea y la dermatofitosis. b. El fluconazol es el fármaco de elección en la candidiasis esofágica, la candide- mia y las infecciones por coccidios; también funciona en la meningitis por criptococos. c. El itraconazol tiene el espectro más amplio de todos los azoles y es el fármaco de elección en la blastomicosis y la esporotricosis. d. El voriconazol se utiliza en el tratamiento de la aspergilosis invasora. e. El clotrimazol y el miconazol son agentes antimicóticos tópicos. 4. Toxicidades: los azoles producen una gran variedad de efectos adversos. a. El malestar gastrointestinal es el efecto colateral más común. b. Los azoles (en particular el ketoconazol) crean disfunción endocrina por inhibi- ción del CYP450 que participa en la síntesis del cortisol y la testosterona. c. Los CYP450 hepáticos que metabolizan fármacos se inhiben con los azoles, en particular el ketoconazol. d. El voriconazol se relaciona con disfunción visual y hepática; está contraindicado durante el embarazo.
  • 128. Capítulo 8: Fármacos antimicóticos, antivíricos y antiparasitarios 121 D. Flucitosina 1. Mecanismos de acción y resistencia: la flucitosina (5-FC) se acumula en el hongo por medio de una permeasa y se convierte en 5-fluorouracilo (5-FU) a través de la desaminasa de citosina. La resistencia se desarrolla muy rápido en los hongos que carecen de esta enzima. 2. Farmacocinética: la 5-FC se activa por vía oral y penetra en la mayor parte de los tejidos, incluyendo el CNS. Se elimina por vía renal; en la insuficiencia renal se requiere reducir la dosis. 3. Usos clínicos: la 5-FC se usa combinada con la Anf B en la candidemia o la me- ningitis por criptococos. 4. Toxicidades: la 5-FC produce supresión de la médula ósea. E. Griseofulvina 1. Mecanismos de acción y resistencia: la griseofulvina irrumpe la función micro- tubular de los dermatófitos e inhibe la síntesis de ácidos nucleicos; las cadenas resistentes no acumulan el fármaco. 2. Farmacocinética: la griseofulvina se activa por vía oral y se acumula en la quera- tina; se elimina a través de la bilis. 3. Usos clínicos: la griseofulvina se emplea en la dermatofitosis de la piel, el pelo y las uñas. 4. Toxicidades: entre los efectos adversos que surgen están la irritación gastrointesti- nal, las cefaleas, y la fototoxicidad. La griseofulvina disminuye la biodisponibilidad de la warfarina y produce un efecto tipo disulfiram con el etanol. F. Terbinafina 1. Mecanismos de acción: la terbinafina inhibe a la epoxidasa de escualeno, cau- sando altos niveles de este último que inhiben la síntesis de ergosterol. 2. Farmacocinética: la terbinafina se activa por vía oral y se acumula en la queratina. 3. Usos clínicos: la terbinafina se usa para las dermatofitosis de la piel, el pelo y las uñas. 4. Toxicidades: los efectos adversos que produce son la irritación gastrointestinal, el exantema en la piel, las cefaleas, y la elevación en las enzimas de función hepática. G. Caspofungina 1. Mecanismos de acción: inhibe la síntesis de β(1-2) glucano, un componente esencial de la pared celular de los hongos. 2. Usos clínicos y toxicidad: se aplica por vía intravenosa en el tratamiento de la aspergilosis invasora y la candidiasis sistémica. Entre los efectos adversos se en- cuentran las reacciones leves por la infusión y la cefalea.INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS ANTIMICÓTICOS CORRELACIÓN CLÍNICA• El ketoconazol y los fármacos relacionados inhiben el metabolismo de la ciclosporina, la didanosina, la lovastatina, la fenitoína, la quinidina, el verapamil y la warfarina que están mediados por el CYP450.• La absorción oral de los azoles pueden impedirla los inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omepra- zol), los bloqueadores H2 (ranitidina) y otros antiácidos.• La griseofulvina aumenta el metabolismo de la warfarina. II. Fármacos antivíricos A. Conceptos 1. Los fármacos antivíricos actúan en varias etapas de la replicación vírica, pero la mayor parte inhiben la síntesis de ácidos nucleicos o la síntesis tardía de proteínas (fig. 8-2).
  • 129. 122 USMLE Road Map Farmacología Enfurvitida Bloqueado por (específico para VIH) gammaglobulinas (no específico) Bloqueado por la amantadina (influenza A) Penetración Adsorción Desencapuchamiento vírica Bloqueado por fomivirsen Síntesis temprana (CMV) Bloqueado por Célula de de proteínas inhibidores mamífero de la neuraminidasa (gripe) Síntesis de ácidos nucleicos Análogos de purinas y pirimidinas; inhibidores de la Empaquetamiento Síntesis tardía transcriptasa reversa y y procesamiento reunión de proteínas Liberación de virus Bloqueado por Bloqueado por metimazol rifampicina (variola); (vaccinia) inhibidores de proteasa Figura 8-2. Sitios principales de acción de los fármacos en la replicación vírica. 2. Muchos antivíricos son antimetabolitos que asemejan compuestos naturales. 3. Algunos fármacos requieren fosforilación por las cinasas víricas o del huésped, antes de tener acción antivírica. B. Aciclovir 1. Mecanismos de acción: el aciclovir se monofosforila por la cinasa de timidina del virus y después se vuelve a fosforilar con las cinasas del huésped para formar un nucleótido. Es un sustrato y un inhibidor de la polimerasa de DNA vírica y, cuando se incorpora al DNA, ocasiona la terminación de la cadena. 2. Mecanismos de resistencia: las cepas más resistentes de herpes tienen deficiencia de la cinasa de timidina (cepas TKϪ); otras poseen una sensibilidad menor de la po- limerasa de DNA a la inhibición. 3. Farmacocinética: el aciclovir es activo por vía oral, pero tiene una vida media muy corta, es decir, se requiere de múltiples dosis diarias. a. Se elimina, principalmente por excreción renal. b. Existen presentaciones tópicas e intravenosas. 4. Usos clínicos: el aciclovir se emplea en el tratamiento de la infección mucocutá- nea y genital por virus de herpes simple (HSV), en la profilaxis de pacientes inmuno- comprometidos y en las infecciones por varicela-zoster. 5. Toxicidades: son comunes el malestar gastrointestinal y la cefalea. El uso intrave- noso puede provocar cristaluria, delirio, temblor y convulsiones. El aciclovir no es hematotóxico.
  • 130. Capítulo 8: Fármacos antimicóticos, antivíricos y antiparasitarios 123 6. Nuevos fármacos anti-HSV: el famciclovir y el valaciclovir tienen una acción más prolongada; no son efectivos contra cepas TKϪ del HSV. El penciclovir se emplea en forma tópica.PROFILAXIS ANTIMICROBIANA Y ANTIVÍRICA CORRELACIÓN CLÍNICA• El aciclovir es efectivo en la profilaxis de la recurrencia de infecciones genitales por herpes.• Otros esquemas profilácticos no quirúrgicos con eficacia conocida son la prevención de la endocarditis (con amoxicilina o ampicilina), de la otitis media recurrente (con amoxicilina), de la fiebre reumática (con penicilina G) y de la tuberculosis (con isoniazida o rifampicina).• En pacientes con SIDA, los esquemas profilácticos incluyen al trimetoprim-sulfametoxazol para la neu- monía por Pneumocystis carinii y la encefalitis por Toxoplasma y la claritromicina y rifabutina contra el Mycoplasma avium-intracellulare. C. Ganciclovir 1. Mecanismos de acción y resistencia: algunas enzimas víricas específicas (fosfo- transferasas) inician la bioactivación del ganciclovir; su posterior fosforilación la realizan las cinasas del huésped. a. El nucleótido inhibe a la polimerasa vírica del DNA, pero no produce terminación de la cadena. b. La resistencia se produce por disminución de la fosfotransferasa vírica o por cambios en la polimerasa del DNA. 2. Farmacocinética: el ganciclovir por lo general se administra por vía intravenosa. Pueden usarse implantes intraoculares en la retinitis por citomegalovirus (CMV). El ganciclovir se elimina por vía renal; su dosis debe disminuirse en la disfunción renal. 3. Usos clínicos: el ganciclovir se usa como profilaxis y tratamiento de infecciones por CMV. 4. Efectos tóxicos: los efectos adversos que producen son la hematotoxicidad y la neurotoxicidad (ataques si hay sobredosis). D. Foscarnet 1. Mecanismos de acción y resistencia: el foscarnet inhibe el RNA vírico y las poli- merasas de DNA, pero no es un antimetabolito (no hay bioactivación). Las muta- ciones en los genes de las polimerasas crean resistencia. 2. Farmacocinética: el foscarnet se administra por vía intravenosa y se elimina por vía renal. 3. Usos clínicos: el foscarnet se utiliza como profilaxis y tratamiento de infecciones por CMV, y es muy activo contra cepas de CMV resistentes al ganciclovir y cepas TKϪ del HSV. 4. Efectos tóxicos: los efectos adversos son nefrotoxicidad, ulceraciones genitourina- rias y neurotoxicidad (convulsiones si hay sobredosis). E. Otros fármacos antiherpéticos 1. El cidofovir es un antimetabolito que, una vez bioactivado (no vírico), inhibe las polimerasas del DNA del HSV, el CMV, el adenovirus y el virus del papiloma. Es demasiado nefrotóxico. 2. La vidarabina es un antimetabolito efectivo contra el HSV, el virus de la varicela- zoster (VZV) y el CMV. Su uso, principalmente tópico, causa neurotoxicidad y hepatotoxicidad graves. 3. El fomivirsen es un nucleótido antisentido que se une al mRNA del CMV e in- hibe la síntesis temprana de proteínas; se inyecta por vía intravítrea para la retinitis por CMV.
  • 131. 124 USMLE Road Map Farmacología F. Nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa (NRTI) 1. Mecanismos de acción y resistencia: los NRTI se fosforilan por cinasas del virus y del huésped y forman nucleótidos que inhiben la transcriptasa reversa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y ocasionan la terminación de la cadena vírica de DNA. La resistencia se debe a la mutación en distintos sitios del gen pol que codifica para la transcriptasa reversa. 2. Farmacocinética: la zidovudina (ZDV) es el prototipo del grupo que incluye a la didanosina (ddI), la zalcitabina (ddC), la lamivudina (3TC), la estavudina (d4T) y el abacavir. La mayor parte de los NRTI tienen buena biodisponibilidad por vía oral y se eliminan al metabolizarse o por vía renal, o ambas. 3. Usos clínicos: los NRTI son componentes estándar de los esquemas de trata- miento para VIH (por lo general se usan dos NRTI y un inhibidor de proteasas). a. La zidovudina (con o sin otro fármaco anti-VIH) se usa como profilaxis en accidentes por pinchaduras con agujas y para reducir la transmisión vertical du- rante el embarazo. b. La lamivudina también se usa con el interferón alfa o como agente individual en la infección por virus de hepatitis B. 4. Toxicidades: los efectos tóxicos que limitan la dosificación son la supresión de la médula ósea (con la zidovudina), la pancreatitis (con la didanosina) y la neuropa- tía periférica (con la zalcitabina y la estavudina). El abacavir produce reacciones de hipersensibilidad graves. Los NRTI pueden crear acidosis láctica. G. Inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos (NNRTI) 1. Mecanismos de acción y de resistencia: estos fármacos no requieren activación metabólica e inhiben las polimerasas del RNA en forma directa y alostérica. a. La resistencia se desarrolla muy rápido si se usan como agentes únicos (muta- ciones en el gen de la transcriptasa reversa). b. No existe resistencia cruzada con los nucleósidos inhibidores. 2. Fármacos y toxicidades: los NNRTI incluyen a la nevirapina (que produce reaccio- nes de hipersensibilidad graves), la delavirdina (ocasiona exantema en la piel y te- ratogenicidad) y el efavirenz (crea neurotoxicidad, hiperlipidemia y teratogenicidad). H. Inhibidores de proteasa (PI) 1. Mecanismos de acción y resistencia: estos fármacos inhiben la proteasa de aspar- tato, una enzima que rompe las proteínas precursoras necesarias para la producción de viriones maduros del VIH. La resistencia se presenta por mutaciones puntuales en el gen de la proteasa. La resistencia cruzada entre los PI es incompleta. 2. Usos clínicos: los PI se usan en los esquemas del tratamiento de VIH que, por lo general, incluyen dos RTI. 3. Fármacos y efectos tóxicos: los PI incluyen al indinavir (que crea hematotoxi- cidad y nefrotoxicidad), al ritonavir (causa náusea, diarrea e inhibición del me- tabolismo de muchos fármacos, incluyendo otros PI), el saquinavir (produce neutropenia), el nelfinavir (ocasiona diarrea e hipersensibilidad) y amprenavir (hipersensibilidad). Los inhibidores de proteasa producen alteraciones de los car- bohidratos y del metabolismo de lípidos. I. Enfurvitida 1. Mecanismos de acción y resistencia: la enfurvitida es un péptido sintético que se une a la subunidad gp41 de la cubierta proteica vírica, para bloquear la fusión del virus con las membranas celulares. No existe resistencia cruzada con otros fármacos anti-VIH, pero es posible que desarrolle resistencia por mutaciones en el gen env.
  • 132. Capítulo 8: Fármacos antimicóticos, antivíricos y antiparasitarios 125Cuadro 8-1. Diversos fármacos antivíricos Fármacos Uso clínico Mecanismos de acción Toxicidades Amantadina Influenza A Evita la fusión vírica y el Malestar gastrointestinal, desencapuchamiento mareo, dificultad para hablar Oseltamivir, Influenzas Inhibe la neuraminidasa e zanamivir AyB impide la liberación del virus Interferón-α Virus de la hepatitis (A, Interfiere con la síntesis Neutropenia, fatiga, B, C), sarcoma de Kaposi, de RNA y DNA vírico confusión mental, papilomatosis cardiomiopatía Ribavirina Virus sincitial respiratorio, Inhibe la polimerasa de Mielosupresión, virus Hanta y Lassa, RNA vírico y el encapucha- teratogenicidad hepatitis C miento del extremo final del RNA vírico 2. Usos clínicos y toxicidades: la enfurvitida se administra por vía subcutánea con otros agentes anti-VIH en pacientes con replicación vírica persistente, a pesar de mantener un tratamiento. Se presentan reacciones en los sitios de inyección y se re- porta aumento de la incidencia de neumonías bacterianas. J. Diversos fármacos antivíricos 1. En el cuadro 8-1 se mencionan diversos fármacos antivíricos. 2. En el cuadro 8-1 también se listan los usos clínicos, los mecanismos de acción y los efectos tóxicos de estos fármacos.TRATAMIENTO ANTIRRETROVÍRICO ALTAMENTE EFECTIVO (HAART) CORRELACIÓN CLÍNICA• Los protocolos con fármacos anti-VIH combinados por lo general incluyen a dos nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa y aun inhibidores de proteasas.• El HAART retarda el desarrollo de resistencia y revierte la disminución de células CD4, que surge por la pro- gresión de la enfermedad.• La carga vírica de RNA disminuye (algunas veces a niveles indetectables) y se reduce la tasa de infecciones con el tratamiento combinado.• Sin embargo, la suspensión del tratamiento en pacientes con SIDA, por lo general ocasiona una nueva ur- gencia de RNA vírico detectable.III. Fármacos antiparasitarios A. Los fármacos contra el paludismo se describen en el cuadro 8-2. B. En el cuadro 8-3 se listan los fármacos específicos para infecciones por protozoarios. C. Los fármacos para los helmintos pueden usarse contra nematodos (cuadro 8-4) o para trematodos y cestodos (cuadro 8-5). CORRELACIÓN CLÍNICADEFICIENCIA DE GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENASA• Los pacientes con esta enzimopatía común ligada a X padecen ataques de hemólisis aguda si se exponen a químicos que les causen estrés oxidativo.
  • 133. 126 USMLE Road Map FarmacologíaCuadro 8-2. Fármacos antipalúdicos Mecanismos Fármaco de acción Usos clínicos Toxicidades Cloroquina Acumulacion de heme; Profilaxis y tratamiento Malestar gastrointestinal, exantema resistencia por trans- en regiones sensibles en la piel, con dosis altas neuropatía, portadores de eflujo a la cloroquina retinopatía, disfunción auditiva y psicosis Atovacuona Inhiben el transporte Paludismo resistente a Exantema, tos y efectos gastroin- + proguanil de electrones en la la cloroquina testinales; debe evitarse durante mitocondria y el meta- el embarazo y si hay disfunción bolismo del folato renal grave Mefloquina1 Químicamente relacio- Paludismo resistente a Gastrointestinal, exantema en la nada con la cloroquina, la cloroquina piel y cefalea; evitar si hay pero se desconocen historia de ataques sus mecanismos Primaquina Forma compuestos Plasmodium vivax Malestar gastrointestinal, prurito, redox que causan y P. ovale cefalea, metahemoglobinemia; debe oxidación celular evitarse en la deficiencia de G6PD Quinina Bloquea la replicación Plasmodium falciparum Cinconismo, cardiotoxicidad tipo del DNA y la resistente a la quinidina, fiebre hemoglobinúrica; transcripción a RNA cloroquina debe evitarse durante el embarazo y si hay deficiencia de G6PD1 La mefloquina es el fármaco de elección para profilaxis en regiones resistentes a la cloroquina; la doxici-clina y la atovacuona con proguanil (Malarone) también se usan y son efectivas en el paludismo por falci-parum resistente a la mefloquina.• Este padecimiento es más común en varones africanos, asiáticos o de descendencia mediterránea.• Los antipalúdicos, como la cloroquina, la primaquina y la quinina, deben evitarse en pacientes con defi- ciencia de G6PD.• Otros fármacos contraindicados en pacientes con deficiencia de G6PD son la α-metildopa, el cloranfeni- col, el dimercaprol, el enalapril, la hidralazina, la nitrofurantoína, la norfloxacina, la primaquina, la procai- namida, el probenecid, la quinidina y los antibióticos sulfonamídicos. CORRELACIÓN CLÍNICAINFECCIONES POR HELMINTOS• Se estima que más de un billón de personas en el mundo está infectada con nematodos intestinales y la mitad sufre de infecciones por nematodos en tejidos.
  • 134. Capítulo 8: Fármacos antimicóticos, antivíricos y antiparasitarios 127Cuadro 8-3. Fármacos para infecciones por protozoarios específicos Fármaco(s) Infección primario(s) Comentarios Amibiasis Metronidazol En la enfermedad intestinal no invasiva puede usarse diloxanida (o yodoquinol) Giardiasis Metronidazol La “diarrea del viajero” puede no requerir tratamiento Leishmaniasis Estibogluconato El metronidazol, la pentamidina y los polienos son fármacos de respaldo Neumocistosis TMP-SMX La pentamidina en aerosol también es profiláctica, pero se requiere administración intravenosa; la atovacuona también es efectiva Tricomoniasis Metronidazol Tratar a ambos compañeros sexuales Toxoplasmosis Pirimetamina + La clindamicina es un fármaco de sulfadiazina respaldo, si están contraindicadas las sulfonamidas Tripanosomiasis Melarsoprol Formas africanas Nifurtimox Formas americanas• En Estados Unidos son comunes las infecciones por oxiuros; las infecciones por uncinaria y Enterobius vermicularis son endémicas en los estados sureños estadounidenses.• Los trematodos son endémicos en el sudeste de Asia y en India.• Las infecciones por cestodos (taenia) se presentan en casi todas las regiones del mundo.PROBLEMAS CLÍNICOSUn varón joven sin historia previa de infección por HSV presenta pústulas dolorosas en losgenitales y disuria intensa con descarga mucoide característica de la uretritis herpética. Se leprescribe aciclovir. 1. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones acerca del aciclovir y su uso en este paciente es la más precisa? A. El aciclovir se debe administrar por vía endovenosa en la uretritis herpética. B. Con el aciclovir puede predecirse supresión de la médula ósea dependiente de la dosis. C. La dosificación una vez al día de aciclovir por vía oral es efectiva para la infección del herpes genitourinario. D. Las cepas del HSV deficientes de cinasa de timidina son resistentes al aciclovir. E. Para prevenir la cristaluria debe administrarse al paciente manitol parenteral.
  • 135. 128 USMLE Road Map FarmacologíaCuadro 8-4. Fármacos para las infecciones por nematodos Fármaco Infecciones Características y comentarios Albendazol Cofármaco de elección Inhibe la unión de los microtúbulos en los para los nematodos más parásitos comunes Dimetilcarbamazina Fármaco de elección Las reacciones hacia las proteínas del parásito para la filariasis pueden ser fiebre, exantema, artralgias y disfunción ocular Ivermectina Fármaco de elección para La activación de los receptores GABA produce Enterobius vermicularis parálisis y expulsión del parásito Mebendazol Fármaco de elección para Inhibe la síntesis de microtúbulos en el parásito; trichiuria; cofármaco de debe evitarse durante el embarazo elección para uncinaria, oxiuro y áscaris Piperazina Fármaco de La activación de los receptores GABA provoca respaldo para áscaris parálisis y expulsión de los parásitos Pamoato de pirantel Cofármaco de elección La activación de los receptores nicotínicos para uncinaria y áscaris provoca despolarización y parálisis de los parásitos Tiabendazol Fármaco de elección Los efectos tóxicos incluyen malestar para Larva migrans gastrointestinal, colestasis, leucopenia, efectos en el CNS y reacciones contra los parásitos que están muriendo 2. Las vacunas contra influenza están contraindicadas en pacientes con alergia al huevo. En estos casos, ¿cuál de los siguientes es posible aplicar para profilaxis contra la influenza tipos A y B? A. Amantadina. B. Foscarnet. C. Oseltamivir. D. Ribavirina. E. Valaciclovir.Una paciente de 37 años a la que se trató por enfermedad de Hodgkin se encuentra con in-munodeficiencia celular. Presenta cefalea, confusión, náusea y vómitos. En la punción lumbarse encuentra aumento en la presión, además de pleocitosis, incremento de proteínas, hipo-glucorraquia y células de hongos encapsulados. El diagnóstico preliminar es de meningitispor hongos, y en el análisis del CSF se encuentra el antígeno polisacárido de Cryptococcusneoformans.
  • 136. Capítulo 8: Fármacos antimicóticos, antivíricos y antiparasitarios 129Cuadro 8-5. Fármacos para infecciones por trematodos y cestodos Fármaco Infecciones Características y comentarios Bitionol Fármaco de elección Provoca tinnitus, cefalea, fototoxicidad para la fasciola hepática malestar gastrointestinal y leucopenia Metrifonato Bilharziasis Inhibe la acetilcolinesterasa de los parásitos Prazicuantel Fármaco de elección Aumenta el influjo de Ca2+, provocando para la mayor parte de contracción de los parásitos y después los trematodos y co- relajación; crea cefalea, mareo, malestar fármaco de elección general y gastrointestinal para la mayoría de Taenias Albendazol Fármaco de elección Véase cuadro 8-4 para la cisticercosis e hidátide Niclosamida Cofármaco de Desacopla la fosforilación oxidativa; provoca elección para la mayor cefalea, malestar gastrointestinal, exantema y parte de Taenias fiebre 3. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones acerca de esta paciente es precisa? A. Se debe administrar anfotericina B (intratecal) en todos los casos de meningitis por criptococos. B. El tratamiento de elección contra los hongos es la monoterapia con flucitosina en dosis máximas toleradas. C. En pacientes con enfermedad leve (títulos de antígenos < 1:128) es efectivo el flu- conazol por vía oral durante 12 semanas. D. El ketoconazol tiene efectos sinergistas con la anfotericina B en el tratamiento de la meningitis por Cryptococcus neoformans. E. La terbinafina es muy efectiva en la meningitis por hongos, ya que penetra rápido el CSF. 4. Si se utiliza anfotericina B en esta paciente puede tener efectos nefrotóxicos como azoe- mia, hipopotasemia, hipotenuria, nefrolitiasis, necrosis tubular aguda y falla renal. ¿Con cuál de los siguientes puede reducirse la nefrotoxicidad por anfotericina B? A. Antihistamínicos. B. Hidrocortisona. C. Ibuprofeno. D. Fórmulas liposomales. E. Meperidina.
  • 137. 130 USMLE Road Map FarmacologíaUn paciente de 30 años de edad con SIDA tiene un conteo de CD4ϩ de 200/µl, y una cargavírica de RNA de 70 000 copias/ml. Como parte de su tratamiento antirretrovírico altamenteefectivo (HAART) toma zidovudina, didanosina y ritonavir. Ha presentado algunos episodiosde candidiasis oral que se han manejado con ketaconazol, y recientemente se le prescribiótrimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) como profilaxis para la neumonía por Pneumocystiscarinii. También toma dronabinol para mejorar el apetito y disminuir la náusea. 5. En términos de toxicidad por fármacos según ha sido su experiencia, ¿cuál de los siguien- tes pares de fármaco:efectos adversos es probable que presente el paciente? A. Didanosina: hemólisis en la deficiencia de G6PD. B. Dronabinol: mielosupresión. C. Ritonavir: inhibición de las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos. D. TMP-SMX: pancreatitis. E. Zidovudina: ginecomastia. 6. Si este paciente no pudiera tolerar el TMP-SMX por alergia a las sulfonamidas, ¿cuál de los siguientes fármacos le serviría como profilaxis efectiva contra la neumonía por Pneu- mocystis carinii? A. Ampicilina. B. Claritromicina. C. Nistatina. D. Pentamidina. E. Rifabutina. 7. ¿Cuál de los siguientes es el fármaco óptimo para el tratamiento de la amibiasis hepática? A. Furoato de diloxanida. B. Metronidazol. C. Metronidazol más un amebicida luminar. D. Pamoato de pirantel. E. Tetraciclina.Se le aconseja a una persona tomar 100 mg diarios de doxiciclina mientras visita un paísextranjero. 8. ¿Contra cuál de los siguientes confiere profilaxis este tratamiento? A. Ascariasis. B. Paludismo. C. Infecciones por Taenias. D. Enfermedades de transmisión sexual. E. Tripanosomiasis (enfermedad del sueño).
  • 138. Capítulo 8: Fármacos antimicóticos, antivíricos y antiparasitarios 131RESPUESTAS1. La respuesta es D. El aciclovir por vía oral es efectivo para infecciones genitourinarias por herpes, pero debe tomarse cinco veces al día. El aciclovir no es hematotóxico y la cristaluria es poco frecuente, en particular con la administración oral, si el paciente está bien hidrata- do. Las cepas de HSV resistentes al aciclovir por lo general carecen de cinasa de la timidina, una enzima vírica que cataliza la fosforilación inicial del fármaco.2. La respuesta es C. El oseltamivir, un inhibidor de la neuraminidasa, por vía oral (una vez al día) es efectivo en la prevención de la influenza tipos A y B. El zanamivir, otro inhibidor de la neuraminidasa, también es efectivo. La amantadina se utiliza para la profilaxis y el trata- miento de la influenza A, pero no es efectiva contra la influenza B. El foscarnet y el valaci- clovir se utilizan en infecciones por herpes. El uso clínico de la ribavirina incluye el manejo de infecciones por el virus sincitial respiratorio (VSR) y su uso adjunto con el interferón alfa en la hepatitis C.3. La respuesta es C. El fluconazol oral se usa en la profilaxis y supresión de la meningitis por criptococo y también es efectivo para el tratamiento a corto plazo de casos leves. La admi- nistración intratecal de anfotericina B no es obligatoria en la meningitis por criptococos. La flucitosina tiene efectos sinérgicos con la anfotericina B, pero no se emplea como mo- noterapia, pues se crea muy rápido resistencia al fármaco. El ketoconazol no tiene efecto contra Cryptococcus neoformans. La actividad antifúngica de la terbinafina se limita a los dermatófitos.4. La respuesta es D. Tanto los antihistamínicos, como los glucocorticoides, los antiinflama- torios no esteroideos (AINE) y la meperidina, se usan con frecuencia para disminuir los efectos tóxicos relacionados con la infusión de anfotericina B. Éstos incluyen cefalea, esca- lofríos, fiebre, temblor, hipotensión, náusea y vómito. Ninguno de estos fármacos protege de la nefrotoxicidad, lo que limita la dosis, pero la incidencia y gravedad de la misma se reduce con el uso de fórmulas liposómicas de la anfotericina B.5. La respuesta es C. El ritonavir causa muchas interacciones farmacológicas por sus efectos inhibidores en las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos. En pacientes con SIDA, las sulfonamidas pueden causar hemólisis si hay deficiencia de G6PD. La hematotoxicidad de la zidovudina puede hacer que se requiera transfusión sanguínea. La ginecomastia es un efecto adverso del ketoconazol por su inhibición de la síntesis de hormonas gonadales. El fármaco anti-VIH que con más probabilidad causa pancreatitis es la didanosina.6. La respuesta es D. La pentamidina o la primaquina con clindamicina son efectivos en la profilaxis y en el tratamiento de infecciones por Pneumocystis carinii.7. La respuesta es C. El metronidazol es el fármaco de elección para el tratamiento de la ami- biasis y otras infecciones extraintestinales por Entamoeba histolytica. Se usa junto con un amebicida luminar como el diloxanido. El pamoato de pirantel se usa para las uncinarias y las ascariasis.8. La respuesta es B. Aunque la mefloquina (semanal) se emplea con frecuencia en la profilaxis del paludismo en regiones en las que es endémica la resistencia a cloroquina, la doxiciclina (diaria) también es efectiva. Las tetraciclinas no son confiables como profilácticos contra las enfermedades de transmisión sexual y no protegen contra infecciones por lombrices o contra la enfermedad del sueño.
  • 139. CAPÍTULO 9 F ÁR MACOS A NT I NE OP LÁS ICOS E I N M U NOFARMACOLOG ÍA I. Quimioterapia para el cáncer A. Conceptos 1. Cinética del ciclo celular: los fármacos específicos para el ciclo celular (CCS) ac- túan en las células tumorales durante la mitosis y, por lo general, son específicos de cada fase (fig. 9-1). La mayoría de los fármacos contra el cáncer no son específicos para el ciclo celular (CCNS) y matan a células tumorales durante las fases de re- poso y la cíclica. 2. Log asesina: los fármacos antitumorales destruyen una proporción fija de la po- blación de células cancerígenas, pero no un número constante de células. Una dosis 3-log asesina de un fármaco, reduce el número de células cancerosas en tres órdenes de magnitud. 3. Resistencia: los mecanismos que se conocen de la resistencia de las células tumo- rales a los fármacos anticancerígenos se muestran en el cuadro 9-1. 4. Toxicidades: los efectos tóxicos específicos de cada fármaco se muestran en el cua- dro 9-2.TOXICIDAD DE LOS FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS CORRELACIÓN CLÍNICA• Las células normales con fracción de crecimiento alta (médula ósea, mucosa gastrointestinal, ovarios y folículos pilosos) son demasiado susceptibles a los efectos citotóxicos de los fármacos antineoplásicos.• La supresión de la médula ósea sucede con frecuencia con los agentes alquilantes y con los antimetaboli- tos; la toxicidad limita mucho la dosificación.• La dosificación del fármaco por lo general se gradúa para evitar neutropenia o trombocitopenia excesivas (< 500 granulocitos/dl o < 20 000 plaquetas/dl, respectivamente).• El empleo de factores estimulantes de colonias disminuye la tasa de infecciones y la necesidad de antibióticos. B. Agentes alquilantes 1. Mecanismos de acción: los agentes alquilantes son fármacos CCNS. a. Interactúan en forma covalente con las bases de DNA, en particular en la posi- ción N-7 de la guanina. b. Las funciones del ácido nucleico se interrumpen por unión cruzada, parea- miento anormal de sus bases y rotura de la cadena de DNA. 2. El cisplatino y el carboplatino forman radicales libres citotóxicos; se emplean en el tratamiento de cáncer de vejiga, pulmón, ovario y testículos. 3. La ciclofosfamida se activa por el citocromo P-450 (CYP450) en el hígado, pero forma acroleína tóxica para la vejiga; se utiliza en el tratamiento del cáncer de mama y de ovario, y en el linfoma no Hodgkin. 132 132
  • 140. Capítulo 9: Fármacos antineoplásicos e inmunofarmacología 133 Alcaloides de la vinca y taxoles – Bleomicina Diferenciación M – G2 Síntesis de los G1 G0 componentes Síntesis Reposo – necesarios para la mitosis de los componentes necesarios para la Podofilotoxinas síntesis de DNA – S Síntesis de DNA – Antimetabolitos Figura 9-1. Fases del ciclo celular y fármacos antineoplásicos. Se muestran las fases del ciclo en que las células tumorales son susceptibles a un fármaco específico para el ciclo celular individual (CCS). Los fármacos no específicos para el ciclo celular (CCNS) actúan en las células tumorales durante su ciclo en la fase de reposo (G0).Cuadro 9-1. Resistencia a los fármacos antineoplásicos Mecanismos de resistencia Fármacos antineoplásicos afectados Aumento en la reparación del DNA Agentes alquilantes Formación de agentes que atrapan Agentes alquilantes Cambios en las enzimas o en Etopósido, hormonas gonadales, receptores blanco metotrexato, vincristina, vinblastina Disminución de la activación de 6-Mercaptopurina, 5-fluorouracilo profármacos Formación de enzimas desactivadas Antimetabolitos de las purinas y las de los fármacos pirimidinas Disminución de la acumulación del Agentes alquilantes, dactinomicina, fármaco por aumento en los transpor- metotrexato tadores de P-glucoproteína
  • 141. 134 USMLE Road Map FarmacologíaCuadro 9-2. Efectos tóxicos de los fármacos antineoplásicos Fármaco Toxicidades específicas Bleomicina1 Fibrosis pulmonar, fiebre, endurecimiento de la piel y ámpulas, anafilaxis Cisplatino1 Nefrotoxicidad, neuropatías acústica y periférica Ciclofosfamida Cistitis hemorrágica, el mesna es protector (atrapa a la acroleína); la ifosfamida es similar a la ciclofosfamida Doxorrubicina y Cardiomiopatía (p. ej., insuficiencia cardiaca tardía), el dexrazoxano es protector (dis- daunorrubicina minuye la formación de radicales libres); las formas liposomales son menos tóxicas Metotrexato Mielosupresión (utilice “rescates” de leucovorín) y mucositis; cristaluria; la toxicidad (MTX) aumenta con fármacos que desplazan al MTX de las proteínas plasmáticas (p. ej., salicilatos, sulfonamidas) Vincristina1 Neuropatía periférica (autonómica, motora y sensorial); la vinblastina es menos neu- rotóxica; el paclitaxel también causa neuropatía sensorial1 Fármacos que respetan la médula ósea. 4. Las nitrosoureas (carmustina y lomustina) son demasiado liposolubles y pene- tran en el CNS; se utilizan juntas en los tumores cerebrales. 5. La procarbazina forma radicales libres; se emplea en el tratamiento del linfoma de Hodgkin, pero puede causar leucemia. C. Antimetabolitos 1. Mecanismos de acción: los antimetabolitos son fármacos CCS. a. Su estructura es parecida a la que presentan los compuestos endógenos. b. Sus efectos antineoplásicos e inmunosupresores se deben a la interferencia con la función metabólica del ácido fólico, las purinas y las pirimidinas. 2. El metotrexato (MTX) es un análogo del ácido fólico que inhibe a la dihidrofola- torreductasa y a otras enzimas del metabolismo del ácido fólico. a. Se usa (por vía oral e intravenosa) en las leucemias agudas, el cáncer de mama y los linfomas no Hodgkin y de células T. b. El ácido folínico (leucovorín) se emplea para revertir los efectos tóxicos del MTX; se requiere hidratación completa para evitar la cristaluria. 3. La mercaptopurina (6-MP) inhibe el metabolismo de las purinas después de su activación por la hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT). a. Las células con resistencia pueden no tener HGPRT. b. La 6-MP se utiliza principalmente en esquemas para la leucemia aguda. 4. La citarabina (Ara-C) se activa con las cinasas de las células tumorales y forma un nucleótido que inhibe el metabolismo de las pirimidinas. a. Las células resistentes es posible que carezcan de tales cinasas. b. La Ara-C se utiliza principalmente en esquemas para el tratamiento de las leu- cemias agudas. 5. El fluorouracilo (5-FU) se activa formando un metabolito que inhibe al timidi- lato sintetasa y provoca muerte de las células tumorales por “falta de timina”. a. Si cambia esta enzima, puede crearse resistencia.
  • 142. Capítulo 9: Fármacos antineoplásicos e inmunofarmacología 135 b. El 5-FU se utiliza de manera amplia, principalmente en el tratamiento de tu- mores sólidos.MULTIRRESISTENCIA A FÁRMACOS CORRELACIÓN CLÍNICA• El desarrollo de resistencia a múltiples fármacos antineoplásicos puede deberse al aumento de la expre- sión del gen MDRI que codifica para glucoproteínas de superficie (P-glucoproteínas), participante en el eflujo de fármacos.• Estos transportadores de fármacos (no limitados a las células cancerígenas) emplean ATP para expulsar de la célula a las moléculas del fármaco, opuestas a un gradiente de concentración.• El verapamil (un agonista de los canales de calcio) inhibe estos transportadores. D. Alcaloides vegetales (fármacos CCS) 1. El etopósido y el tenipósido actúan al final de la fase S y al principio de la fase G2 inhibiendo las topoisomerasas. a. Se utilizan en el tratamiento de cáncer pulmonar (de células pequeñas), de prós- tata y testicular. b. Estos agentes ocasionan mielosupresión. 2. El paclitaxel y el docetaxel actúan en la fase M, bloqueando el desacoplamiento del huso mitótico. a. Se emplean en cánceres de ovario y mama en etapas avanzadas. b. Ocasionan mielosupresión significativa aunque se distinguen por provocar neu- ropatía periférica. 3. La vinblastina y la vincristina actúan en la fase M bloqueando el acoplamiento del huso mitótico. a. Se utilizan ampliamente en esquemas combinados para las leucemias agudas, el linfoma de Hodgkin y otros linfomas, el sarcoma de Kaposi, el neuroblastoma y el cáncer testicular. b. La vincristina es neurotóxica. c. La vinblastina suprime la médula ósea. E. Antibióticos 1. La bleomicina es una mezcla glucopéptida (CCS) que altera las funciones de los ácidos nucleicos por la formación de radicales libres. a. Se utiliza en esquemas de tratamiento para el linfoma de Hodgkin y otros linfo- mas, y en los cánceres de células escamosas y testiculares. b. Se distinguen por producir toxicidad pulmonar, engrosamiento de la piel y reac- ciones de hipersensibilidad. 2. La doxorrubicina y la daunorrubicina son antraciclinas (CCNS) que se intercalan con el DNA, inhiben a las topoisomerasas y forman radicales libres. a. La doxorrubicina se utiliza mucho en los cánceres de mama, endometrial, pul- monar y ovárico, y en el linfoma de Hodgkin. b. La daunorrubicina se utiliza en las leucemias. c. Causa marcada mielosupresión y la cardiotoxicidad limita la dosificación. 3. Otros antibióticos incluyen a la dactinomicina y a la mitomicina. a. La dactinomicina (CCNS) inhibe la síntesis de RNA dependiente de DNA y se utiliza en el tratamiento del melanoma y el tumor de Wilms. b. La mitomicina se biotransforma a un agente alquilante que se emplea en tumo- res hipóxicos. c. Ambos agentes ocasionan mielosupresión.
  • 143. 136 USMLE Road Map FarmacologíaEL ESQUEMA ABVD EN LA ENFERMEDAD DE HODGKIN CORRELACIÓN CLÍNICA• En el tratamiento del cáncer es frecuente que la quimioterapia consista en la combinación de fármacos, ya que aumenta la actividad antitumoral y previene el desarrollo de resistencia.• El esquema ABVD incluye doxorrubicina (adriamicina), bleomicina, vinblastina y dacarbazina (un agente alquilante).• Este esquema, junto con ciclos de radioterapia ganglionar total, logra hasta 80% de remisión en los esta- dios III y IV de la enfermedad de Hodgkin.• Entre los efectos tóxicos, que pueden ser graves, se encuentra la alopecia, el malestar gastrointestinal, la neutropenia, la trombocitopenia y probablemente la esterilidad.• Además, es posible que en los pacientes con el esquema ABVD surja toxicidad pulmonar por la bleomicina y cardiomiopatía tardía por la doxorrubicina. F. Hormonas 1. Los glucocorticoides incluyen a la prednisona, que se utiliza en esquemas combi- nados para el tratamiento del linfoma de Hodgkin y las leucemias. 2. Las hormonas gonadales se aplican en tratamientos paliativos (muy raros) con andrógenos en cánceres dependientes de estrógenos en mujeres, y con estrógenos en el cáncer de próstata. 3. Los antagonistas de las hormonas gonadales incluyen bloqueadores de los recep- tores de estrógenos (tamoxifeno y toremifeno) y bloqueadores de receptores de andró- genos (flutamida). Se utilizan en tumores que responden a las hormonas gonadales. 4. Los análogos de la hormona liberadora de gonadotropina comprenden a la leu- prolida y la naferelina, disminuyen los niveles de hormona foliculoestimulante (FSH) y de hormona luteinizante (LH), si se emplean dosis constantes. 5. Los inhibidores de la aromatasa como el anastrozol, inhiben la formación de estrógenos a partir de la androstenediona y se emplean en cáncer de mama avanzado. G. Agentes antineoplásicos diversos 1. La asparaginasa merma a la asparagina sérica y se utiliza en las leucemias de células T autotróficas y en linfomas. Causa sangrado, reacciones de hipersensibilidad y pancreatitis. 2. Los interferones incluyen al interferón-α, que se usa en etapas tempranas de la leu- cemia mieloide crónica, en los cánceres de células pilosas y en los linfomas de células T. Los interferones ocasionan mielosupresión y neurotoxicidad. 3. Anticuerpos monoclonales. a. El gemtuzumab interactúa con el antígeno CD33 y se utiliza en leucemias mieloides CD33ϩ. Su toxicidad principal es la mielosupresión grave. b. El rituximab interactúa con una proteína de superficie de las células del lin- foma no Hodgkin. Entre los efectos tóxicos se encuentra la mielosupresión y las reacciones de hipersensibilidad. c. El trastuzumab se utiliza en tumores de mama que sobreexpresan la proteína HER2. Entre los efectos tóxicos que crea se encuentra la disfunción cardiaca. d. El alemtuzumab se dirige contra el antígeno CD52 y se emplea en el trata- miento de la leucemia linfocítica crónica (CLL) de las células B. 4. El imatinib es una proteína diseñada para inhibir a la tirosina cinasa anormal que se produce por la alteración en el cromosoma Philadelphia de la leucemia mieloide crónica (CML). Entre los efectos tóxicos que surgen por el empleo de este fármaco están la diarrea, las mialgias y la retención de líquidos.
  • 144. Capítulo 9: Fármacos antineoplásicos e inmunofarmacología 137 Reconocimiento del antígeno 1 Células B y T SITIO DE AGENTE ACCIÓN 2 Proliferación 1 Globulina inmunitaria Rho(D) Globulina antilinfocítica 1 2 3 y anticuerpos celulares monoclonales anti-T Diferenciación, 2 6 Glucocorticoides (p. ej., 3 prednisona) síntesis 2 3 Antibióticos (ciclosporina, Células T o sirolimo, tacrolimo) anticuerpo 2 Agentes citotóxicos (azatioprina, ciclofosfamida, 4 Interacción 5 Complemento metotrexato) Inhibidores enzimáticos Antígeno 2 (micofenolato de mofetilo, leflunomida) Daño Agentes anti-TNF-α (etanercept, 6 tisular 2 infliximab, talidomida) Figura 9-2. Sitios de acción de los agentes inmunosupresores.II. Inmunofarmacología A. Conceptos 1. La mayor parte de los fármacos inmunosupresores interfiere con la proliferación de células linfoides B (mediadoras de la inmunidad celular y la formación de anti- cuerpos) y T (mediadoras de la inmunidad celular) (fig. 9-2). 2. Los anticuerpos también inhiben el reconocimiento de antígenos y, al igual que algunos antibióticos (p. ej., la ciclosporina) tienen efectos inhibidores en la diferen- ciación de las células linfoides. 3. Los glucocorticoides inhiben la proliferación de los linfocitos, pero también prote- gen contra los eventos bioquímicos que ocasionan daño tisular. B. Ciclosporina y fármacos inmunosupresores relacionados 1. Mecanismos de acción: la ciclosporina se une a la ciclofilina, formando un com- plejo que inhibe a la calcineurina, una fosfatasa citoplasmática que activa a factores de transcripción de las células T y ocasiona disminución en las citocinas como la interleucina 2 y el interferón α. El tacrolimo tiene una acción similar, pero se une a una proteína unidora de FK (FK-BP) para inhibir a la calcineurina. El sirolimo también se une a la FK-BP, pero inhibe a mTor (una cinasa de proteínas) y oca- siona disminución en la síntesis de interleucinas y γ-globulinas. 2. Usos clínicos: la ciclosporina, el prototipo, es el principal fármaco inmunosupre- sor empleado en los trasplantes de órganos y tejidos; el tacrolimo y el sirolimo parecen tener eficacia equivalente en la mayor parte de las situaciones. 3. Toxicidades: la ciclosporina y el tacrolimo causan nefrotoxicidad, neuropatía peri- férica e hipertensión; el sirolimo produce hiperlipidemia y hematotoxicidad.
  • 145. 138 USMLE Road Map Farmacología C. Otros fármacos inmunosupresores 1. Los glucocorticoides inhiben la formación de prostaglandinas y leucotrienos, y dismi- nuyen el factor activador de plaquetas y a las interleucinas (p. ej., la interleucina-2). a. Las dosis farmacológicas se utilizan para producir efectos inmunosupresores y antiinflamatorios. b. Los glucocorticoides se aplican en una amplia variedad de enfermedades auto- inmunitarias y como complementos en los trasplantes. 2. El micofenolato de mofetilo suprime la proliferación de linfocitos B y T por in- hibición de la deshidrogenasa de monofosfato de inosina, evitando la formación de purinas. a. Se utiliza como fármaco principal en los trasplantes. b. Disminuye los requerimientos de ciclosporina (y la nefrotoxicidad) si se emplea junto con otro fármaco. 3. La azatioprina forma mercaptopurina que, después de bioactivarse, inhibe la sín- tesis de purinas. a. Se usa principalmente en enfermedades autoinmunitarias. b. Su toxicidad produce mielosupresión. 4. El etanercept es una forma recombinante del receptor para el factor de necrosis tumoral (TNF) que se une al TNF, evitando su acción. a. Se utiliza en la artritis reumatoide. b. Entre los efectos tóxicos que produce se encuentran reacciones de hipersensibi- lidad e infecciones. 5. La leflunomida disminuye la síntesis de ribonucleótidos en los linfocitos, ya que inhibe a la deshidrogenasa de ácido dihidroorótico. a. Se emplea en la artritis reumatoide. b. Entre los efectos tóxicos que crea se encuentran la alopecia, el exantema y la hepatotoxicidad. 6. La talidomida suprime la actividad del TNF. a. Se utiliza en el lupus eritematoso generalizado y para el tratamiento de úlceras aftosas y el síndrome de desgaste en pacientes con SIDA. b. La talidomida es muy teratogénica.RINITIS ALÉRGICA CORRELACIÓN CLÍNICA• Los fármacos que se emplean en esta condición, mediada por inmunoglobulina E (IgE), pueden inhibir la liberación del mediador en los mastocitos, interferir con las acciones del mediador en las células blanco o proteger los tejidos blanco de las respuestas inflamatorias y vasculares.• Entre los fármacos que se utilizan con más frecuencia se encuentran los antihistamínicos, los simpatomi- méticos (descongestionantes y broncodilatadores) y los glucocorticoides.• Los estabilizadores de los mastocitos y los bloqueadores inhalables de receptores muscarínicos, también tienen un papel en el tratamiento de algunos pacientes.• La inmunoterapia (inyección de alergénicos por largo tiempo) es efectiva en pacientes que responden poco a los medicamentos y no pueden evitar estar en contacto con los alergenos. D. Anticuerpos 1. La globulina antilinfocítica (ALG) es un anticuerpo equino que bloquea la in- munidad celular y se emplea para suprimir el rechazo en el trasplante de órganos. Como reacciones farmacológicas produce enfermedad del suero y vasculitis. 2. La globulina inmunitaria Rh0(D) (Rh0GAM) contiene anticuerpos contra los antígenos Rh0(D) de los eritrocitos y se aplica en mujeres embarazadas Rh0(D)
  • 146. Capítulo 9: Fármacos antineoplásicos e inmunofarmacología 139Cuadro 9-3. Citocinas recombinantes y sus usos clínicos Agente Usos clínicos Aldesleucina (interleucina-2) Carcinoma de células renales, melanoma metastásico Eritropoyetina Anemias (especialmente en la insuficiencia renal) Filgrastim (factor estimulante de colonias Recuperación de la médula ósea de granulocitos) Interferón-α Hepatitis B y C, sarcoma de Kaposi, leucemias, melanoma maligno Interferón-β Esclerosis múltiple Interferón-γ Enfermedades granulomatosas crónicas Oprelvekin (interleucina-11) Trombocitopenia Sargramostim (factor estimulante de Recuperación de la médula ósea colonias de granulocitos y macrófagos) Trombopoyetina Trombocitopenia negativas al nacimiento de su hijo Rh0(D) positivo para prevenir la enfermedad hemolítica del recién nacido en los siguientes embarazos. 3. Se utilizan diversos anticuerpos monoclonales (MAbs) en las quimioterapias para el cáncer. a. El abciximab, un MAbs que se une al receptor de la glucoproteína IIIb/IIa, se emplea como agente antiplaquetario. b. El daclizumab es un bloqueador de los receptores de interleucina 2 y se usa como complemento durante el trasplante renal. El basiliximab es similar. c. En la enfermedad de Crohn y en la artritis reumatoide, el infliximab neutraliza el factor de necrosis tumoral. d. El palivizumab interactúa con un componente proteico del virus sincitial res- piratorio (RSV) que se utiliza en forma profiláctica y en el tratamiento de la infección. E. Inmunomoduladores 1. Muchas citocinas y linfocinas modulan las respuestas inmunitarias y/o las inflama- torias, incluyendo a los interferones, las interleucinas y los factores estimulantes de colonias. 2 . A través de la tecnología de recombinación de DNA, se han logrado producir al- gunos de estos compuestos naturales para emplearlos como agentes farmacológicos (cuadro 9-3). F. Alergias a fármacos 1. Las reacciones alérgicas a los fármacos pueden clasificarse en los tipos I a IV. 2. Se resumen en el cuadro 9-4.
  • 147. 140 USMLE Road Map FarmacologíaCuadro 9-4. Reacciones alérgicas a los fármacos Tipo Reacción y fármacos causantes Tipo I (inmediata); Iiberación Anafilaxis, angioedema, urticaria; ocasionados por mediada por lgE de mediadores varios fármacos, especialmente penicilinas y inflamatorios sulfonamidas Tipo II (autoinmunitaria); lisis Agranulocitosis (por clozapina), lupus inducido por celular dependiente de lgG o fármacos (por procainamida), anemia hemolítica IgM de complemento (por metildopa), púrpura trombocitopénica (por quinidina) Tipo III; multisistémica, Enfermedad del suero y vasculitis (por penicilinas, anticuerpos IgG o IgM fijadores sulfonamidas, fenitoína, yodo); síndrome de de complemento Stevens-Johnson (por sulfonamidas y lamotrigina) Tipo IV; reacciones en la piel Dermatitis de contacto (por neomicina) mediadas por célulasPROBLEMAS CLÍNICOSDespués de una operación quirúrgica por cáncer mamario, una mujer de 46 años recibe unciclo de quimioterapia con un esquema que incluye ciclofosfamida, metotrexato, fluoroura-cilo y tamoxifeno. 1. ¿Cuál de los siguientes compuestos protege a esta paciente de la cistitis hemorrágica, un efecto tóxico frecuente que surge con la ciclofosfamida? A. Aldesleucina. B. Dexrazoxano. C. Ácido folínico. D. Mesna. E. Vitamina B6. 2. Si las células tumorales responsables del cáncer mamario en esta paciente tienen una va- riedad resistente a fármacos de la sintetasa de timidilato, ¿cuál(es) componente(s) del esquema propuesto es poco probable que tenga(n) actividad anticancerosa? A. Ciclofosfamida. B. Fluorouracilo. C. Metotrexato. D. Tamoxifeno. E. Todos los anteriores.
  • 148. Capítulo 9: Fármacos antineoplásicos e inmunofarmacología 141 3. ¿Cuál de los siguientes fármacos para el cáncer es específico del ciclo celular (CCS) y causa reacciones de hipersensibilidad, cambios en la piel y fibrosis pulmonar? A. Bleomicina. B. Busulfán. C. Cisplatino. D. Metotrexato. E. Vincristina.Un varón de 35 años que recibe tratamiento de quimioterapia para cáncer testicular, tienedebilidad muscular que se manifiesta por dificultad para pararse si se encuentra sentado. Tam-bién presenta estreñimiento. 4. Si este problema se debe a algún fármaco, ¿cuál de los siguientes fármacos para el cáncer es el responsable más probable? A. Bleomicina. B. Flutamida. C. Leuprolida. D. Paclitaxel. E. Vincristina.Un paciente con artritis reumatoide presenta tuberculosis poco después de que empieza el tra-tamiento con un nuevo fármaco que actúa interfiriendo con el factor de necrosis tumoral. 5. ¿Con cuál de los siguientes se estará tratando el paciente? A. Aldesleucina. B. Infliximab. C. Leflunomida. D. Micofenolato de mofetilo. E. Trastuzumab.Antes del trasplante de médula ósea se trata a un paciente con globulina antilinfocítica (ALG).Presenta erupciones eritematosas en la piel, fiebre, linfadenopatías y artralgias, que parecen serreacciones secundarias al fármaco. 6. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es la más precisa con respecto al caso? A. Los corticoesteroides intensifican estos síntomas. B. Debe administrarse epinefrina inmediatamente. C. La globulina antilinfocítica causa frecuentes reacciones autoinmunitarias tipo II. D. El paciente presenta enfermedad del suero. E. Ésta es una alergia tipo IV al fármaco. 7. ¿Cuál de los siguientes agentes es efectivo para prevenir el rechazo en el trasplante de órga- nos y es mucho menos tóxico que los antibióticos inmunosupresores o los glucocorticoides? A. Azatioprina. B. Ciclofosfamida.
  • 149. 142 USMLE Road Map Farmacología C. Micofenolato de mofetilo. D. Rituximab. E. Tacrolimo.El lupus inducido por fármacos difiere del lupus eritematoso generalizado (SLE) porque notiene tendencia por algún género, por su poca frecuencia de síntomas renales y neurológicosgraves, y por la reversibilidad de los síntomas si se suspende el fármaco. 8. ¿El uso de cuál de los siguientes, se ha relacionado con el lupus inducido por fármacos? A. Hidralazina. B. Metildopa. C. Procainamida. D. Quinidina. E. Todos los anteriores.RESPUESTAS 1. La respuesta es D. El mesna (mercaptoetanesulfonato) forma un complejo con la acroleína, el metabolito de la ciclofosfamida que produce toxicidad en la vejiga urinaria. La aldesleu- cina es una forma recombinante de interleucina-2; el dexrazoxano bloquea la formación de radicales libres responsables de la cardiotoxicidad de la doxorrubicina; el ácido folínico se utiliza para revertir la toxicidad del metotrexato; la vitamina B6 protege de la neurotoxi- cidad periférica por isoniazida. 2. La respuesta es B. El fluorouracilo (5-FU) se biotransforma en monofosfato de 5-fluoro- desoxiuridina (5-FdUMP) que inhibe a la sintasa de timidilato y causa la muerte celular por falta de timina. Un mecanismo de resistencia al 5-FU es el cambio del gen que codifica para la sintasa de timidilato, lo cual ocasiona aumento en la síntesis de la enzima o dismi- nución en su sensibilidad a la inhibición por el 5-FdUMP. 3. La respuesta es A. La disfunción pulmonar se presenta con muy pocos fármacos anti- neoplásicos. La bleomicina es frecuente que se relacione con la fibrosis pulmonar. También el busulfán ocasiona dermatotoxicidad y disfunción pulmonar. Sin embargo, el busulfán no es específico para ciclo celular (CCNS) y, comparado con la bleomicina, se usa sólo en forma ocasional. Ninguno de los otros fármacos listados, que son específicos del ciclo celular (CCS), causa disfunción pulmonar. 4. La respuesta es E. Los alcaloides de la vinca son componentes bien aceptados en los esque- mas de quimioterapias curativas para el cáncer testicular. La vincristina ocasiona neuropa- tía autónoma y motora con estreñimiento y debilidad muscular. El cisplatino (no listado) también es un componente de los esquemas que se utilizan en el cáncer testicular y provoca neuropatía sensorial, e incluso sordera. El paclitaxel produce principalmente neuropatía sensorial y se usa en el tratamiento de los cánceres de mama y de ovario avanzados. 5. La respuesta es B. El infliximab y el etanercept (no listados) interfieren con la actividad del factor de necrosis tumoral (TNF). Su uso en la artritis reumatoide (RA) se relaciona
  • 150. Capítulo 9: Fármacos antineoplásicos e inmunofarmacología 143 con aumento de las tasas de infecciones. La leflunomida también se utiliza en la RA, pero inhibe la síntesis de ribonucleótidos y no tiene efecto alguno sobre el TNF.6. La respuesta es D. Los síntomas son de la enfermedad del suero, una reacción tipo III a fár- macos que se relaciona con la exposición a muchos medicamentos, incluyendo anticuerpos extraños como la globulina antilinfocítica (ALG). Los síntomas disminuyen lentamente si se quita el agente extraño y, por lo general, mejoran con corticosteroides. La epinefrina se emplea en reacciones alérgicas tipo I (p. ej., en anafilaxis). El uso de ALG, en la clínica, no se vincula con reacciones tipo II ni IV.7. La respuesta es C. El micofenolato de mofetilo es un inmunosupresor efectivo en el tras- plante de órganos y sólo tiene algunos efectos secundarios, como malestar gastrointestinal. Aunque también se utilizan los antimetabolitos (p. ej., azatioprina) y los fármacos cito- tóxicos (ciclofosfamida) para evitar el rechazo, éstos producen hematotoxicidad grave. Los efectos tóxicos del tacrolimo, al igual que los de la ciclosporina, son la disfunción renal y la neuropatía periférica.8. La respuesta es E. El lupus inducido por fármacos (una reacción tipo II) también difiere del SLE porque no existe hipocomplementemia ni anticuerpos contra el DNA nativo.
  • 151. CAPÍTULO 10 CAPÍTULO 10 TOXI CO LOGÍAI. Introducción A. Conceptos 1. La toxicología es la rama de la farmacología que estudia los efectos adversos de los químicos en los sistemas biológicos. 2. La toxicología clínica se ocupa de los efectos adversos de los agentes farmacológi- cos y de las pruebas de toxicidad para fármacos nuevos. 3. La toxicología también se ocupa de la identificación y el manejo de riesgos am- bientales y ocupacionales por químicos, como los contaminantes aéreos, los químicos utilizados en la agricultura, los productos de desecho de la industria quí- mica y los metales pesados. B. Pruebas de toxicidad de medicamentos nuevos 1. La Administración de Alimentos y Fármacos, de Estados Unidos (FDA) exige que los medicamentos nuevos que se quieren utilizar en forma sistémica crónica en humanos pasen por estudios de toxicidad aguda y crónica en animales (estudios preclínicos en animales). 2. La prueba de toxicidad (en dos especies animales) por lo general incluye la valo- ración de los efectos farmacológicos en la sangre y en las funciones cardiovascular, hepática, pulmonar y renal. 3. Se requieren exámenes macroscópicos e histopatológicos de los tejidos, y pruebas de los efectos sobre las funciones reproductivas y su potencial carcinogénico.II. Químicos ambientales A. Contaminantes aéreos 1. Los contaminantes aéreos industriales como el monóxido de carbono (50%), los óxidos de nitrógeno y sulfuro (25%), los hidrocarburos (13%) y las partículas (12%) son factores que contribuyen a las enfermedades cardiopulmonares. 2. El monóxido de carbono (CO) es un gas inodoro y sin color que compite con el oxígeno en su unión a la hemoglobina, causando hipoxia tisular. a. Los síntomas por exposición varían desde cefalea y malestar hasta confusión mental, taquicardia, síncope, acidosis, coma y ataques. b. La mayor parte de los envenenamientos por CO los provocan los gases que se expulsan por los escapes de los automóviles y los calentadores ambientales. c. El manejo incluye el retiro de la fuente y el uso de oxígeno puro; en la intoxica- ción grave puede emplearse oxígeno hiperbárico. 3. El dióxido de sulfuro (de la combustión de combustible fósil) es un irritante con- juntival y bronquial; el dióxido de nitrógeno (formado a partir de incendios y del 144 144
  • 152. Capítulo 10: Toxicología 145 humo que escapa de los silos de las granjas) forma una membrana mucosa irritante que puede producir edema pulmonar. 4. Los hidrocarburos se utilizan con frecuencia como solventes industriales (p. ej., el benceno, el tetracloruro de carbono, el tetracloroetileno y el tolueno). a. La exposición a ellos por corto tiempo provoca depresión del sistema nervioso central (CNS). b. La exposición por tiempo prolongado ocasiona hematotoxicidad (p. ej., por el benceno), nefrotoxicidad y hepatotoxicidad. c. Los hidrocarburos clorinados también son contaminantes ambientales (p. ej., el DDT).CIANURO EN EL HUMO CORRELACIÓN CLÍNICA• El cianuro ocasiona morbimortalidad relacionada con la inhalación de humo de incendios en lugares cerrados.• Muchos compuestos producen gas de cianuro cuando combustionan, tal es el caso de los plásticos caseros y el poliuretano.• Si se sospecha de intoxicación por cianuro, debe protegerse la vía aérea con oxígeno al 100% e iniciar de inmediato tratamiento con antídoto de nitrito de sodio.• También puede requerirse bicarbonato para la acidosis y anticonvulsivos para manejarla.• El nitrito de sodio convierte la hemoglobina en metahemoglobina, que tiene una alta afinidad con el cia- nuro y así se forma cianometahemoglobina, y se evita la unión del cianuro a la oxidasa de los citocromos. B. Contaminantes ambientales 1. Dioxinas: las dioxinas policlorinadas son productos sobrantes de la industria química resistentes a la degradación ambiental. a. En estudios en animales se ha encontrado que las dioxinas ocasionan múltiples toxicidades sistémicas y son carcinógenas y teratogénicas. b. Las dioxinas producen dermatotoxicidad en humanos y la exposición a largo plazo puede ser carcinogénica (por ejemplo, a nivel del mar). 2. Bifenilos policlorinados (PCB): se utilizan en los equipos eléctricos, son resisten- tes a la degradación y se acumulan a través de la cadena alimenticia. a. En trabajadores de la industria química expuestos a PCB se ha presentado der- matotoxicidad. b. Se sospecha que ocasionan cambios en la función hepática y el metabolismo de lípidos.III. Químicos de la agricultura A. Insecticidas 1. Inhibidores de la colinesterasa: los carbamatos (p. ej., carbaril) y los organofos- forados (p. ej., malatión) se utilizan mucho como insecticidas agrícolas. Los sínto- mas y signos de la intoxicación (véase la nemotecnia “DUMBBELSS” en el cuadro 10-3) se tratan con atropina y pralidoxima (2-PAM), un agente reactivante de las enzimas. En caso de exposición a gases neurotóxicos (p. ej., sarín) que inactivan la acetilcolinesterasa, el manejo es igual al anterior. 2. Botánicos: los piretrums producen neurotoxicidad; la nicotina activa los recepto- res N en múltiples sitios; los rotenones son irritantes gastrointestinales y de la piel. 3. Hidrocarburos clorinados: el diclorodifeniltricloroetano (DDT) y los insecti- cidas relacionados son resistentes a la degradación ambiental y se acumulan en la cadena alimenticia.
  • 153. 146 USMLE Road Map FarmacologíaCuadro 10-1. Toxicidades de los metales pesados Metal Fuentes Signos y síntomas Arsénico Insecticidas, pesticidas, Agudos: malestar gastrointestinal agudo, “aliento a ajo” preservativos de madera heces con aspecto de “agua de arroz” combustibles de fósiles Crónicos: alopecia, anemia, carcinogénicos Hierro Medicinales, suplementos Agudos (principalmente en niños): malestar gastrointestinal prenatales grave, gastroenteritis necrotizante con hematemesis, diarrea sanguinolenta, estado de choque y coma Plomo Chispas de pintura, agua Agudos: náusea y vómito, malestar general, temblor, entubada, productos tinnitus, parestesias, encefalopatía herbolarios, utensilios de Crónicos: anemia, neuropatía (“muñeca caída”), nefropatía, cocina retraso mental e infertilidad Mercurio Elemental en los instrumentos; Agudos (inhalación de vapor): dolor torácico, existen sales en las amal- disnea, neumonitis gamas, las baterías, los tintes, Agudos (sales): malestar gastrointestinal, los electroplatos y la fotografía sangrado, estado de choque, falla renal a. Se usan poco en Estados Unidos. b. En animales, el DDT es embriotóxico y cancerígeno. c. En humanos, se presenta neurotoxicidad con exposición aguda. B. Herbicidas 1. Paraquat: este agente, que se utiliza mucho, causa toxicidad gastrointestinal aguda si se ingiere (3 a 5 ml) y fibrosis pulmonar retardada. No existe un antídoto específico. 2. Ácidos fenoxiacéticos: la exposición a dosis altas en aerosoles causa hipotonía y coma; la exposición a largo plazo puede aumentar el riesgo de cáncer.IV. Metales pesados A. Los efectos tóxicos de los metales pesados varían, pero resultan de su interacción con los grupos sulfhidrílicos de las proteínas (cuadro 10-1). B. Los agentes quelantes que interactúan con los metales pesados, y los complejos que se forman, se eliminan muy rápido (cuadro 10-2).ENVENENAMIENTO POR PLOMO CORRELACIÓN CLÍNICA• La ingesta de fragmentos de pintura con plomo (pica) por niños pequeños causa anemia, irritación gas- trointestinal, retraso en el crecimiento, alteraciones neurocognoscitivas y posible encefalopatía.• La intoxicación por plomo, adquirida por vía oral, se presenta con más frecuencia en niños que viven en casas construidas antes de 1950.• El presunto diagnóstico de envenenamiento por plomo puede confirmarse si se encuentran niveles san- guíneos mayores a 20 µg/dl.• El manejo incluye retirar la fuente (si es posible) y el uso de succímero oral, un agente quelante.
  • 154. Capítulo 10: Toxicología 147Cuadro 10-2. Agentes quelantes Quelante Uso clínico Toxicidades Deferoxamina Envenenamiento Hipotensión si se administra rápidamente por vía por hierro intravenosa; en el tratamiento por largo plazo, produce toxicidad pulmonar y neuronal Dimercaprol Envenenamiento por Estimulación cardiovascular, malestar arsénico, plomo y mercurio gastrointestinal y trombocitopenia EDTA1 Envenenamiento por plomo Potencialmente nefrotóxico Penicilamina Envenenamiento por cobre Enfermedad autoinmunitaria, reacciones de o enfermedad de Wilson hipersensibilidad y nefrotoxicidad Succímero Envenenamiento por plomo Malestar gastrointestinal, exantema, efectos en el CNS1 Ácido etilenediaminotetraacético. V. Manejo del envenenamiento A. Mantenimiento de las funciones vitales 1. El mantenimiento de las funciones vitales incluye el ABCD: Vías aéreas (Airways, abiertas y protegidas), Respiración (Breathing, ventilación efectiva), Circulación (apoyo circulatorio y corrección de arritmias) y Dextrosa. 2. Si se sospecha de alcoholismo, se debe tratar con tiamina; y si se aprecia una so- bredosis de opioides, se maneja con naloxona. B. Identificación del veneno 1. La acidosis inducida por fármacos (aumento de la brecha aniónica) se presenta en la toxicidad por alcoholes, aspirina, hierro, isoniazida y verapamil. 2. La hiperpotasemia puede indicar envenenamiento por bloqueadores beta, di- goxina, fluoruro y litio; la hipopotasemia la causa una sobredosis de agonistas de los receptores β-adrenérgicos, metilxantinas y la mayor parte de los diuréticos. 3. Muchas drogas ocasionan síndromes característicos, si hay sobredosis (cuadro 10-3). C. Eliminación 1. En la ingesta oral de muchas de las drogas puede utilizarse el lavado gástrico con o sin carbón activado. 2. La diuresis alcalina remueve barbitúricos, flúor y salicilatos; la diuresis ácida re- mueve a anfetamina, nicotina y fenciclidina. 3. La hemodiálisis remueve muchos fármacos, incluyendo al acetaminofén, los alco- holes, el litio, la quinidina, los salicilatos y la teofilina. D. Antídotos 1. Sólo pocos venenos tienen un antídoto específico. 2. El cuadro 10-4 lista los antídotos para algunos agentes tóxicos.
  • 155. 148 USMLE Road Map FarmacologíaCuadro 10-3. Síndromes por intoxicaciones Grupo farmacológico Signos y síntomas Intervenciones Inhibidores de la Diarrea, micción, miosis, Apoyo de la respiración; tratar acetilcolinesterasa broncoconstricción, bradicardia, con atropina + pralidoxima; excitación, lagrimeo, sudoración, descontaminar salivación (nemotecnia DUMBBELSS) Antimuscarínicos Hipertermia, piel seca y caliente, Controlar la hipertermia; midriasis, taquicardia, hipertensión, tratar con fisostigmina disminución de los ruidos intestinales, delirio, convulsiones Estimulantes del CNS Agitación, ansiedad, midriasis, Controlar los ataques, la taquicardia, piel tibia y húmeda, hipertensión y la hipertermia hipertensión, hipertermia, ataques, aumento del tono muscular Opioides Sedación, bradicardia, pupilas Apoyo de las vías aéreas y puntiformes, hipotensión, respiración; tratar con hipoventilación, piel fría, naloxona flacidez muscular Salicilatos Confusión, letargo, hiperventilación, Corregir la acidosis, los líquidos hipertermia, deshidratación, y los electrólitos; aumentar la hipopotasemia, acidosis eliminación con la diuresis con brecha aniónica, ataques alcalina o la hemodiálisis Sedantes-hipnóticos Letargo, nistagmo, disminución Apoyo ventilatorio y respiratorio del tono muscular, hipoventilación, flumazenil si se sospecha de hipotermia, coma intoxicación por benzodiazepinas Antidepresivos Efectos antimuscarínicos Controlar las convulsiones y la tricíclicos (véase antes), las 3 “ces” de coma, hipertermia, utilizar bicarbonato convulsiones y cardiotoxicidad para corregir la acidosis y la cardiotoxicidadHEPATOTOXICIDAD POR ACETAMINOFÉN CORRELACIÓN CLÍNICA• Con altas dosis, cuando las vías metabólicas normales se saturan, el acetaminofén se convierte en un me- tabolito potencialmente tóxico que se activa por el glutatión.• Si se reduce el glutatión (en la sobredosis), el metabolito tóxico interactúa con las células hepáticas y pro- duce necrosis centrilobulillar.• Se aplica el antídoto acetilcisteína por diferentes mecanismos para aumentar el glutatión, que interactúa directo inhibiendo la formación de metabolitos tóxicos.• En un adulto, surge hepatotoxicidad aun con dosis menores de 12 g de acetaminofén, una dosis equiva- lente a 24 tabletas habituales.
  • 156. Capítulo 10: Toxicología 149Cuadro 10-4. Antídotos específicos Antídoto Agente tóxico Acetilcisteína Acetaminofén Atropina + pralidoxima Inhibidores de la acetilcolinesterasa, incluyendo insecticidas Fab inmunitario de Digoxina digoxina Etanol o fomepizol1 Etilenglicol, metanol Flumazenil Benzodiazepinas, zolpidem, zaleplón Naloxona Heroína, morfina y otros analgésicos opioides Oxígeno Monóxido de carbono Fisostigmina Bloqueadores muscarínicos Carbón activado Los envenenamientos por vía oral, excepto de hierro, cianuro, litio, solventes ácidos y corrosivos1 Inhibidores de la deshidrogenasa de alcohol.PROBLEMAS CLÍNICOSDos niños pequeños encerrados en la parte trasera de una camioneta vieja llegan a la sala deurgencias de un hospital. Según su padre, un granjero, los niños (hasta entonces sanos) seenfermaron durante un viaje de 5 h con un clima frío, presentando malestar gastrointestinal,cefalea y mareo. Se les encuentra, en el momento, letárgicos, con aumento de la temperaturacorporal y venas retinales enrojecidas cuando se les examinan los ojos. El médico de la sala deurgencias les toma sangre para estudios de laboratorio. 1. Si estos niños presentan toxicidad por algún fármaco o químico, ¿cuál es el agente causal más probable? A. Un inhibidor de la acetilcolinesterasa organofosfatada. B. Monóxido de carbono. C. Etilenglicol (anticongelante). D. Ácido hidrociánico. E. Dióxido de sulfuro.
  • 157. 150 USMLE Road Map Farmacología 2. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es la más precisa acerca del envenenamiento que se presenta en estos niños? A. La piel rojo-cereza se presenta en 80% de los pacientes con este tipo de envenena- miento. B. La inhalación de humo de los incendios es la causa más común en este tipo de envenenamiento. C. El manejo incluye el uso de atropina y pralidoxima. D. Puede presentarse isquemia miocárdica por interacción del compuesto tóxico con la mioglobina. E. No debe administrarse oxígeno antes del análisis sérico de niveles de carboxihemo- globina. 3. ¿Cuál de los siguientes tiene menos probabilidad de ser importante en el manejo de una reacción tóxica a la metilenedioximetanfetamina (MDMA, éxtasis)? A. Antipiréticos para disminuir la temperatura corporal. B. Uso de benzodiazepinas. C. Descontaminación con carbono activado. D. Bolsas de hielo. E. Uso de líquidos y furosemida, si hay rabdomiólisis. 4. La fenciclidina, una droga de la que se abusa con frecuencia, es un compuesto básico débil. ¿Por cuál de las siguientes razones, por lo general, no es útil la acidificación urinaria si hay intoxicación grave? A. El pH sanguíneo se eleva si hay sobredosis de fenciclidina. B. Si hay rabdomiólisis, la acidificación aumentará la nefrotoxicidad. C. Interfiere con las propiedades antiataque de las benzodiazepinas. D. La fenciclidina es una amina cuaternaria. E. El pKa de la fenciclidina es demasiado bajo como para que ocurra la ionización. 5. ¿Cuál de las siguientes frases es precisa en casos de envenenamiento por una sobredosis de salicilatos? A. La acidificación urinaria aumenta la eliminación de salicilatos. B. La depresión del impulso respiratorio es un signo temprano del salicilismo. C. La ingesta de 20 mg/kg se relaciona con intoxicación grave. D. La tasa de mortalidad en el envenenamiento por salicilato es mayor a 5%. E. Los salicilatos se eliminan con efectividad mediante la hemodiálisis.Un niño llega a una sala de urgencias porque ingirió una cantidad desconocida de raticida.Entre los signos y síntomas presenta malestar gastrointestinal intenso, vómitos, diarrea y hecescon aspecto de agua de arroz. Su aliento huele a ajo. 6. ¿Cuál es el agente más probable del síndrome tóxico del niño? A. Arsénico. B. Cianuro.
  • 158. Capítulo 10: Toxicología 151 C. Malatión. D. Paraquat. E. Rotenona. 7. Después de ingerir unos hongos, un campista hambriento se pone “rojo como un beta- bel, seco como un hueso y ciego como un murciélago”. ¿Junto con cuál de los siguientes, debe darse tratamiento de apoyo? A. Atropina. B. Flumazenil. C. Naloxona. D. Fisostigmina. E. Pralidoxima.Se lleva al hospital a un niño de 3 años por haber ingerido tabletas de multivitaminas prenata-les que tomaba su madre. Presenta gastroenteritis intensa con diarrea sanguinolenta. Se iniciairrigación intestinal para sacar las píldoras no absorbidas y se aplican medidas de apoyo para elsangrado gastrointestinal, la acidosis y el estado de choque. 8. ¿Cuál de los siguientes antídotos debe administrarse de manera sistemática en este niño? A. Acetilcisteína. B. Carbón activado. C. Deferoxamina. D. Fomepizol. E. Succímero.RESPUESTAS 1. La respuesta es B. Los síntomas y circunstancias sugieren que los niños presentan envene- namiento por inhalar monóxido de carbono (CO) que se expulsa por el escape del auto- móvil. Los niños que viajan en la parte trasera de camionetas encerradas son especialmente vulnerables. La hipoxia tisular sucede porque la afinidad que tiene el CO por la hemoglobi- na (Hb) es 200 veces mayor que la del oxígeno. En el examen ocular, la presencia de venas retinianas enrojecidas, es muy sugestiva de envenenamiento por CO. Debe confirmarse el diagnóstico mediante la medición sérica de carboxihemoglobina (HbCO) (niveles mayo- res de 16% se relacionan con síntomas). 2. La respuesta es D. La piel rojo cereza no es común en la intoxicación por CO; el 80% de los pacientes intoxicados presenta palidez. La causa más frecuente de envenenamiento por CO es la inhalación del gas que se expulsa por el escape de un automóvil (en forma acci- dental o intencional). Debe administrarse oxígeno al 100% con una mascarilla, inmedia- tamente después de que se sospeche esta condición. La afinidad del monóxido de carbono por la mioglobina es todavía mayor que por la hemoglobina y puede producir isquemia miocárdica.
  • 159. 152 USMLE Road Map Farmacología3. La respuesta es A. La intoxicación por MDMA tiene características similares a las de los estimulantes del CNS parecidos a la anfetamina; pero los antipiréticos no reducen la hiper- termia que provoca la sobredosis de MDMA. El lavado gástrico con carbón activado puede ser útil si la ingesta de la droga es reciente. Las benzodiazepinas pueden reducir la ansiedad y los calambres musculares y se emplean cuando existen ataques. La hidratación adecuada y el uso de diuréticos, ayudan a proteger la función renal, si se presenta rabdomiólisis. 4. La respuesta es B. En principio, la acidificación urinaria debe aumentar el estado de ioniza- ción de las bases débiles y acelerar su eliminación renal. Sin embargo, en casos de intoxi- cación por estimulantes del CNS que pueden ocasionar daño a los músculos esqueléticos (p. ej., anfetamina y fenciclidina) debe protegerse el riñón utilizando líquidos, diuréticos y alcalinización. El pKa de la fenciclidina es mayor de 8. Las aminas cuaternarias no cruzan la barrera hematoencefálica.5. La respuesta es E. La alcalinización de la orina aumenta la aclaración renal del salicilato, un ácido débil. La estimulación del centro respiratorio ocasiona hiperventilación, un signo temprano de la intoxicación por salicilatos. La dosis de aspirina que ocasiona intoxicación grave es superior a 200 mg/kg, lo que, en un adulto joven de 70 kg equivale a 40 tabletas regulares. En 1998 se reportaron más de 14 000 casos de envenenamiento por aspirina en los centros de control de Estados Unidos. Estos provocaron 33 muertes, una tasa de mor- talidad menor a 0.3 por ciento.6. La respuesta es A. La mayor parte de los envenenamientos accidentales por arsénico suce- den en la industria. Sin embargo, el arsénico que se usa en los raticidas y en los protectores de madera, también producen toxicidad si se ingieren. El envenenamiento agudo produce los síntomas descritos además de deshidratación grave, desequilibrio electrolítico y estado de choque. La descontaminación gástrica, los cuidados de apoyo y la terapia quelante, son partes esenciales en el manejo por envenenamiento.7. La respuesta es D. El síndrome anticolinérgico clásico incluye piel enrojecida, membranas mucosas secas, hipertermia, visión borrosa, confusión y delirium. Las pupilas se dilatan, se tuercen los músculos esqueléticos y los pacientes por lo general tienen taquicardia sinusal. Una gran variedad de plantas y hongos contienen compuestos con efectos parecidos a la atropina, y muchos fármacos que se emplean con otros propósitos (p. ej., antihistamínicos y antidepresivos tricíclicos) también tienen efectos anticolinérgicos. El antídoto específico para el síndrome anticolinérgico periférico y central es la fisostigmina.8. La respuesta es C. El niño presenta intoxicación aguda por hierro y debe administrarse un quelante de hierro, la deferoxamina. El carbón activado es un absorbente efectivo para muchas toxinas, pero no se une al hierro. ¿Puede identificar los otros antídotos listados?
  • 160. CAPÍTULO 11 T EM AS ES PECIALES I. Farmacología gastrointestinal A. Los fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad acidopéptica in- cluyen a los bloqueadores de los receptores H2, los inhibidores de la bomba de protones, los agentes protectores de mucosa y los antiácidos (fig. 11-1); los anti- bióticos son medicamentos importantes para la erradicación de Helicobacter pylori, el agente causal en la mayoría de los pacientes con úlceras pépticas. 1. Los bloqueadores H2 (la cimetidina y otros) son muy efectivos para el control de síntomas de úlceras pépticas no complicadas, pero son menos efectivos en el sín- drome de Zollinger-Ellison con hipergastrinemia y en la enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD). a. Son relativamente seguros y de venta libre al público, aunque la cimetidina es un inhibidor de la enzima del citocromo P-450 (CYP450) y puede inhibir el metabolismo de otros fármacos (véase cuadro 11-5). b. Otros bloqueadores H2 no inhiben al CYP450. 2. Los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol y otros) son los agentes más eficaces disponibles para reducir la secreción ácida. a. Inhiben en forma irreversible a la ATPasa de H+ y de K+ de las células parietales y así disminuyen la secreción a valores indetectables durante 24 a 48 horas. b. Se usan con frecuencia en el tratamiento de la GERD y en el síndrome de Zo- llinger-Ellison, que es mucho menos común. c. Son razonablemente seguros y, por tanto, se ha propuesto que sean de venta libre al público. 3. Los agentes protectores de mucosa incluyen al análogo de la prostaglandina E1, el misoprostol, y al sucralfato. a. El sucralfato se polimeriza en el ambiente ácido del estómago, y forma una cu- bierta protectora sobre el lecho de la úlcera. b. Esencialmente no tiene toxicidad sistémica porque no se absorbe. 4. Los antiácidos son bases débiles que neutralizan químicamente a los ácidos. a. Los que más se usan son el hidróxido de aluminio o de magnesio y la combi- nación de ambos. b. Son menos efectivos que los agentes mencionados antes.ANTIBIÓTICOS EN LA ÚLCERA PÉPTICA CORRELACIÓN CLÍNICA• La erradicación de Helicobacter pylori, por el uso de antibióticos, contribuye en forma significativa al tra- tamiento exitoso de la enfermedad ulcerosa péptica. 153
  • 161. 154 USMLE Road Map Farmacología Somatostatina Fundus Antro Sistema nervioso ST2 M1 G (CCK-B) entérico – – + + H – H Célula ECL H Antagonistas muscarínicos Bloqueadores H2 Células Pared gástr i ca – M3 – con gastrina + + G Lecho de la úlcera + (CCK-B) H2 cAMP Célula parietal K+ Gastrina ATPasa + Sucralfato – H+ H+ Inhibidores de Alimento H+ la bomba H+ de protones – – – H+ Antacids Antiácidos Lumen gástrico Figura 11-1. Sitios de acción de algunos fármacos empleados en la enfermedad ulcerosa péptica. El sitio de acción del misoprostol no se muestra; se piensa que reduce la secreción de ácido y aumenta los factores protectores como el moco y el bicarbonato. (Modificada y reproducida con permiso de Katzung BG [editor]: Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.)• Los antibióticos que se utilizan en forma combinada con antiácidos (bloqueadores H2 o inhibidores de la bomba de protones) son la amoxicilina, la claritromicina, el metronidazol y la tetraciclina. B. La gastroparesis es la pérdida de la movilidad de vaciamiento esofágico y gástrico, sucede en pacientes con diabetes y otras enfermedades relacionadas al daño de los nervios viscerales. 1. La gastroparesis ocasiona distensión intensa, dolor, y algunas veces, vómito. 2. La movilidad gástrica puede estimularse con metoclopramida, un antagonista de dopamina y un liberador de la acetilcolina (Ach) intestinal y con cisaprida, un agonista de la 5-hidroxitriptamina (5-HT4, serotonina). 3. La metoclopramida, cuando entra al sistema nervioso central (CNS), puede pro- vocar síntomas parkinsonianos. 4. La cisaprida prolonga el intervalo QT; pero se limita por arritmias fatales. C. Los fármacos antieméticos son muy importantes para el control de la náusea y el vómito que ocasionan la quimioterapia para el cáncer y la anestesia. Los agentes representativos y sus mecanismos se encuentran en el cuadro 11-1.
  • 162. Capítulo 11: Temas especiales 155Cuadro 11-1. Fármacos antieméticos Clase y mecanismo Fármaco propuesto Comentarios Ondansetrón Antagonista 5-HT3 Alta eficacia, utilizado ampliamente Dexametasona Corticosteroide, desconocido Eficacia moderada, utilizado ampliamente Difenhidramina Bloqueador H1 Eficacia moderada a leve Metoclopramida Antagonista dopaminérgico Eficacia moderada a leve Proclorperazina Antagonista dopaminérgico Eficacia moderada también en el vértigo por movimiento Dronabinol Canabinoide, desconocido Eficacia moderada leve D. Los laxantes actúan por diversos mecanismos: irritación del intestino (con aceite de ricino y senna), formación de bolo (con hidróxido de magnesio y psyllium), reblandecimiento de las heces (con docusato) y lubricación (con aceite mineral y glicerina). E. Los fármacos antidiarreicos incluyen a los derivados de opioides que actúan en los receptores de opioides en el intestino. Los más importantes son la loperamida, el difenoxilato y la difenoxina (el metabolito activo del difenoxilato).II. Vacunas y otros materiales de inmunización A. La inmunización pasiva utiliza anticuerpos preformados (por lo general, inmuno- globulinas) de origen humano o animal para transferir inmunidad al huésped. 1. Los anticuerpos animales pueden causar reacciones de hipersensibilidad. 2. La inmunoglobulina humana se utiliza en el trasplante de órganos y tejidos, en la hipogammaglobulinemia y en la prevención de la infección por el virus de la hepa- titis A, después de una exposición. 3. Otros productos antivirales son las inmunoglobulinas contra el citomegalovirus, la hepatitis B, la rabia, el virus sincitial respiratorio, la vaccinia y la varicela. 4. Los productos antibacterianos incluyen a la antitoxina del botulismo y la inmu- noglobulina para tétanos. 5. La inmunoglobulina Rho(D) se utiliza en mujeres Rh-negativas para prevenir la en- fermedad hemolítica del recién nacido. 6. La inmunización pasiva incluye el uso de antivenenos para el tratamiento de la mordedura por viuda negra o por serpientes (p. ej., cobras y víboras de cascabel). B. En la inmunización activa se utilizan antígenos que estimulan la formación de an- ticuerpos y la inmunidad del huésped mediada por células, y confieren inmunidad de larga duración contra los vectores de las enfermedades. 1. Los inmunógenos vivos (atenuados) se encuentran en vacunas para el sarampión, la parotiditis, la polio, la rubeola y la varicela. 2. Los productos que utilizan inmunógenos muertos son los conjugados tipo B para Haemophilus influenzae (conjugados Hib), los virus de hepatitis A y B inactivados,
  • 163. 156 USMLE Road Map Farmacología los antígenos de la influenza viral, la vacuna de la rabia y los toxoides tetánicos y de la difteria (Td). 3. Las vacunas con polisacáridos bacterianos se utilizan para inmunización activa en personas con alto riesgo de infección por meningococos o neumococos; para prevenir la enfermedad de Lyme, se utiliza una proteína recombinante bacteriana.VACUNACIÓN CON CONJUGADO TIPO B DE HAEMOPHILUS INFLUENZAE CORRELACIÓN CLÍNICA• En Estados Unidos, desde 1990 está disponible la vacuna contra enfermedades invasoras por Haemophilus influenzae tipo B para niños de dos meses de edad.• En la última década ha cambiado dramáticamente la epidemiología de esta infección por el amplio uso de vacunas de conjugado Hib.• En las poblaciones que tienen altas tasas de vacunación, se ha disminuido en más del 95% la incidencia de la enfermedad por Haemophilus influenzae tipo B.• La vacunación disminuye la portación nasofaríngea y la diseminación de la infección, y así, hasta los niños no inmunizados pueden quedar protegidos. C. En el cuadro 11-2 se presenta un esquema para la inmunización activa de niños.III. Productos herbolarios y suplementos nutricionales A. Conceptos 1. Los productos herbolarios y los suplementos nutricionales se venden sin que la FDA, de Estados Unidos revise su eficacia ni su seguridad. 2. No existen requerimientos acerca de su pureza, potencia o composición química. 3. En muchos casos, existen evidencias incompletas de su efectividad médica o no las hay.Cuadro 11-2. Esquema de inmunización activa para niños Edad Material administrado Al nacimiento HBV (vacuna de hepatitis B) 2 meses DTap (toxoides de la difteria y el tétanos, vacuna acelular de tos ferina; IPV (vacuna inactivada de la polio); Hib (conjugado tipo B de Haemophilus influenzae); HBV; PCV (vacuna conjugada de neumococo) 4 meses DTap; IPV; Hib; PCV 6 meses DTap; Hib; PCV 6 a 18 meses IPV; HBV; influenza, vacuna viral dividida 12 a 18 meses DTap; Hib; SPR (vacuna contra el sarampión, la parotiditis y la rubeola); vacuna contra la varicela 4 a 6 años DTap; IPV; SPR 11 a 12 años Td (toxoides de tétanos y difteria)
  • 164. Capítulo 11: Temas especiales 157Cuadro 11-3. Posibles usos y efectos tóxicos importantes de los medicamentos “naturistas” Agente Usos clínicos Efectos tóxicos Equinácea Resfriado común Malestar gastrointestinal, mareo y cefalea Efedra Los mismos que Estimulación del CNS y cardiovascular; para la efedrina arritmias, eventos vasculares cerebrales y ataques por dosis altas Hierba de Santa María o Migraña Malestar gastrointestinal, úlceras bucales y Altamis (Tanacetum acciones antiplaquetarias parthenium) Ginkgo Claudicación Malestar gastrointestinal, ansiedad, insomnio, intermitente cefalea y efectos antiplaquetarios Kava Ansiedad crónica Malestar gastrointestinal, sedación, ataxia, hepatotoxicidad, fototoxicidad y dermatotoxicidad Cardo lechoso o silimarina Hepatitis viral Heces flojas (Silibum marianum) Palma enana americana o Hiperplasia Malestar gastrointestinal, disminución de la planta sabal prostática benigna libido e hipertensión (Serenoa repens) Hierba de San Juan Depresión leve Malestar gastrointestinal y fototoxicidad; síndro- a moderada me serotoninérgico si se utiliza junto con ISRS; induce a las enzimas del citocromo P-450 Dehidro- Mejoría sintomática Androgenización (mujeres premenopáusicas), epiandrosterona en mujeres con efectos estrogénicos (posmenopáusicos) y SLE o en SIDA feminización (varones jóvenes) Melatonina Alteración del ritmo Sedación, supresión de la hormona luteinizante circadiano, insomnio de la mitad del ciclo e hipoprolactinemia B. Usos clínicos posibles 1. En el cuadro 11-3 se describen las condiciones en que algunos ensayos clínicos han demostrado posible efectividad con productos herbolarios o suplementos nu- tricionales. 2. También en el cuadro 11-3 se muestran los efectos tóxicos más frecuentes de estos agentes.EFEDRA CORRELACIÓN CLÍNICA• Los extractos de plantas del género Ephedra (p. ej., ma-huang) contienen efedrina y seudoefedrina.• Antes de las actuales regulaciones de la FDA, se usaban frecuentemente los productos de efedra para pro- blemas respiratorios como el asma, la bronquitis, los descongestionantes nasales y como complementos en la reducción de peso.
  • 165. 158 USMLE Road Map FarmacologíaCuadro 11-4. Efectos propuestos y efectos tóxicos importantes de algunos productos herbolarios Agente Usos intencionados Efectos tóxicos Aconita Analgésicos Con su uso oral provoca toxicidad cardiaca (Aconitum varegatum) (vía tópica y oral) y del CNS Borraja Antiinflamatorio, Malestar gastrointestinal y disfunción (Borago officinalis) diurético hepática con el uso oral Chaparral Antiinfeccioso, Disfunción hepática y renal antioxidante Fárfara (Tussilago farfara) Antiinfeccioso Alergias, fototoxicidad y disfunción hepática Teucrio pirenaico Ayuda dietética y Hepatitis y falla hepática total (Teucrium pyrenaicum) digestiva Estramonio, higuera Enfermedades del tracto Efectos parecidos a la atropina en el CNS y del infierno respiratorio toxicidad periférica (Datura stramonium) Poleo-menta Abortivo, induce la Disfunción del CNS, hematemesis, disfunción (Mentha pulegium) menstruación y ayuda hepática y renal, coagulación intravascular en la digestión diseminada Hierba carmín Extractos de la raíz para Diarrea sanguinolenta, hipotensión, falla (Phytolacca americana) la emesis y el reumatismo respiratoria, coma y ceguera Jalea real Potenciación inmuno- Reacciones alérgicas, incluida la anafilaxis lógica, tónico, hiperlipidemia Sassafrás Anticoagulante, problemas Diaforesis y ondas de calor si se utiliza la (Sassafras albidum) del tracto urinario, el corteza; la ingesta de aceite puede ocasionar aceite se usa por vía colapso cardiovascular y respiratorio tópica como antiséptico• En la medicina china, el ma-huang se utiliza en el alivio de los síntomas de gripe y resfriado, para estimular la diuresis y el dolor óseo y articular.• En la sobredosis, la cardiotoxicidad es el problema principal.• Las contraindicaciones son las mismas que para la efedrina: estados de ansiedad, arritmias cardiacas, dia- betes, glaucoma, insuficiencia cardiaca, hipertensión, hipertiroidismo y embarazo. C. Usos clínicos adjudicados 1. En el cuadro 11-4 se muestran las condiciones en que los productos herbolarios aún no han probado su efectividad. 2. En el cuadro 11-4 se encuentran los principales efectos tóxicos de estos agentes.
  • 166. Capítulo 11: Temas especiales 159 D. Interacciones entre productos herbolarios y fármacos 1. El ajo y el ginkgo aumentan el riesgo de sangrado si se usan junto con anticoagu- lantes y antiplaquetarios. 2 Si el kava se utiliza junto con sedantes-hipnóticos o alcohol, puede potencializarse la depresión del CNS. 3. Los productos con ma-huang y efedra se potencializan con los simpatomiméticos. 4. La hierba de San Juan puede aumentar los efectos de los antidepresivos y dismi- nuir la efectividad de la ciclosporina, el indinavir, los anticonceptivos orales y la warfarina.IV. Interacciones farmacológicas A. Conceptos 1. Las interacciones farmacológicas se refieren a los cambios respectivos en la du- ración o la intensidad de la acción de un fármaco ocasionados por la presencia de otro. 2. Los factores farmacocinéticos incluyen la interacción al nivel de la absorción, dis- tribución, metabolismo y excreción del fármaco. 3. Los factores farmacodinámicos incluyen las interacciones entre fármacos con efectos opuestos o con acciones aditivas.INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS CORRELACIÓNCON LA WARFARINA CLÍNICA• Los efectos anticoagulantes de la warfarina se incrementan con fármacos que inhiben su metabolismo como la cimetidina, la eritromicina, el ketoconazol y la lovastatina.• Las propiedades farmacodinámicas también pueden contribuir al aumento de los efectos anticoagulan- tes cuando se usa la warfarina junto con esteroides anabólicos, aspirina, antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) o tiroxina.• Los fármacos que inducen a las enzimas responsables del metabolismo de la warfarina (p. ej., los barbitú- ricos, la carbamazepina, la fenitoína y la rifampicina) pueden disminuir los efectos anticoagulantes ya que facilitan su eliminación. B. Interacciones farmacocinéticas 1. Los fármacos que aumentan los efectos de otros agentes inhibiendo su metabo- lismo en la forma principal del citocromo P-450 (3A4) son la amiodarona, la cimetidina, la ciprofloxacina, la eritromicina, la fluvoxamina, el indinavir, el keto- conazol, el ritonavir y la venlafaxina. 2. Los fármacos que disminuyen los efectos de otros agentes induciendo la actividad de las enzimas del citocromo P-450 son los barbitúricos, la carbamazepina, el eta- nol, los glucocorticoides, la fenitoína y la rifampicina. 3. En el cuadro 11-5 se muestran interacciones farmacológicas representativas y su significado clínico. C. Interacciones farmacodinámicas 1. Una de las interacciones farmacológicas aditivas más frecuentes se aplica en la de- presión del CNS cuando se mezclan entre sí fármacos de los siguientes grupos: alcoholes, anestésicos, la mayor parte de los anticonvulsivos, antipsicóticos, anal- gésicos opioides fuertes, sedantes-hipnóticos y antidepresivos tricíclicos. 2. En el cuadro 11-6 se muestran interacciones farmacodinámicas representativas y su significado clínico.
  • 167. 160 USMLE Road Map FarmacologíaCuadro 11-5. Interacciones farmacocinéticas importantes Fármaco o grupo farmacológico Fármaco(s) afectado(s) Comentario Antiácidos Fluoroquinolonas, keto- Interferencia con la absorción oral conazol, tetraciclinas Antibióticos Anticonceptivos orales Aumento del aclaramiento de estrógenos Secuestradores de Acetaminofén, digoxina, Interferencia con la absorción oral ácidos biliares tiazidas, warfarina Carbamazepina Estrógenos, haloperidol, Aumento del aclaramiento por inducción de teofilina, warfarina las enzimas metabolizadoras del fármaco Cimetidina Benzodiazepinas, lidocaína, Disminución del aclaramiento debido a la inhibi- fenitoína, quinidina, warfarina ción de las enzimas metabolizadoras del fármaco Eritromicina Cisaprida, quinidina, Disminución del aclaramiento debido a la sildenafil, teofilina inhibición de las enzimas metabolizadoras del fármaco Ketoconazol Ciclosporina, fluoxetina, Disminución del aclaramiento debido a la lovastatina, quinidina, inhibición de las enzimas metabolizadoras warfarina del fármaco Inhibidores de la Simpatomiméticos de Aumento de los niveles de norepine- monoaminooxida- acción indirecta y alimentos frina liberada en las terminaciones sa (MAO) que contienen tiramina nerviosas simpáticas Fenitoína Metadona, quinidina, Aumento del aclaramiento debido a la induc- esteroides, verapamil ción de las enzimas metabolizadoras del fármaco Rifampicina Azoles, metadona, Aumento del aclaramiento por inducción de esteroides, teofilina las enzimas metabolizadoras del fármaco Ritonavir Antidepresivos, carbamazepina, Disminución del aclaramiento por inhibición dronabinol, ondansetrón, de las enzimas metabolizadoras del fármaco triazolamPROBLEMAS CLÍNICOSUna mujer de 32 años, ejecutiva, acude a una clínica de gastroenterología para seguimientodespués de recuperarse de una úlcera duodenal sangrante.
  • 168. Capítulo 11: Temas especiales 161Cuadro11-6. Interacciones farmacodinámicas importantes Fármaco o grupo farmacológico Fármaco(s) afectado(s) Comentario Alcohol Anestésicos, anticonvulsivos y Depresión aditiva del CNS sedantes-hipnóticos Cefalosporinas y metronidazol Reacciones parecidas al disulfiram por inhibición de la aldehído deshidrogenasa Aminoglucósidos Diuréticos de asa Aumento de la ototoxicidad Antihistamínicos Antimuscarínicos y sedantes Aumento de los efectos anticolinérgicos y depresores del CNS Bloqueadores beta Insulina y sulfonilureas, Enmascaramiento de los síntomas de hipogluce- bloqueadores α-adrenérgicos mia, aumento del síncope por la “primera dosis” Antiinflamatorios Inhibidores de la enzima Disminución de la efectividad de no esteroideos convertidora de angiotensina los ACE y los diuréticos (NSAID) (ACE) y diuréticos Salicilatos Glucocorticoides Aumento de la toxicidad GI con los esteroides Sulfinpirazona Disminución de los efectos de los uricosúricos Inhibidores Inhibidores de la MAO, Aumento del riesgo de síndrome selectivos de la antidepresivos tricíclicos serotoninérgico recaptura de serotonina (SSRI) Warfarina Fármacos antiplaquetarios, Aumento del sangrado heparinas, NSAID 1. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es más precisa? A. Debido a la teratogenicidad está contraindicado el uso de omeprazol en esta pa- ciente, salvo que utilice por lo menos dos meses métodos anticonceptivos. B. Si toma misoprostol puede complicarse con estreñimiento. C. El tratamiento con cimetidina puede producir interacciones con otros fármacos. D. Es conveniente el sucralfato, pero se relaciona con frecuencia con sedación. E. El tratamiento oral con antiácidos es el más conveniente y efectivo para el trata- miento de seguimiento.A un varón de 25 años se le trata con quimioterapia intensiva para linfoma de Hodgkin. Yaque tiene riesgo de emesis por los medicamentos, se le propone un esquema con antieméticos. 2. ¿Cuál de los siguientes es el menos probable que se elija? A. Metoclopramida, dronabinol, difenhidramina. B. Ondansetrón, metoclopramida, difenhidramina.
  • 169. 162 USMLE Road Map Farmacología C. Dexametasona, ondansetrón, difenhidramina. D. Proclorperazina, dexametasona, ondansetrón, difenhidramina. E. Difenhidramina, dexametasona, ondansetrón, metoclopramida.Una mujer joven que recibe una mordedura de víbora de cascabel mientras realiza labores dejardinería, presenta envenenamiento grave. Al hospitalizarla, dentro del tratamiento se admi-nistra inmunización pasiva con antiveneno. 3. ¿Cuál de las siguientes oraciones sobre el cuidado de la paciente es precisa? A. El antiveneno no causa hipersensibilidad, ya que es de origen humano. B. En la inmunización pasiva se utilizan inmunógenos vivos (atenuados). C. El palivizumab se encuentra disponible en la actualidad para el tratamiento del en- venenamiento que ocasionan todas las víboras de cascabel. D. Con frecuencia, después de aplicar el antiveneno para casos graves de envenena- miento, se presenta la enfermedad del suero. E. El tratamiento con inmunoglobulina es el cuidado estándar en casos de mordedura de serpientes. 4. ¿Contra cuál de las siguientes infecciones se puede aplicar inmunización “activa-pasiva” en el tratamiento preventivo de trabajadores de la salud que de manera accidental se pin- chan con una aguja? A. Citomegalovirus. B. Virus de la hepatitis B. C. Virus de la inmunodeficiencia humana. D. Virus de herpes simple. E. Varicela zoster.En un paciente con SIDA, la terapia antirretroviral con actividad alta (HAART) con zido-vudina, lamivudina y ritonavir, revierte la disminución de células CD4ϩ y decrece su cargaviral en los últimos dos meses de tratamiento. Por prescripción, el paciente también ingierecarbamazepina, para el dolor neuropático; dronabinol, para estimular el apetito; ketoconazol,como profilaxis para la candidiasis oral; ondansetrón, para la emesis, fluoxetina, para la depre-sión y triazolam, para el insomnio. Toma además ranitidina, que compra por su cuenta, parala indigestión, e ibuprofeno para la cefalea. 5. ¿Cuál de los siguientes pares de medicamentos es el que más puede aumentar las acciones de los otros fármacos que toma el paciente? A. Carbamazepina y triazolam. B. Dronabinol y fluoxetina. C. Ketoconazol y ritonavir. D. Ondansetrón e ibuprofeno. E. Ranitidina y carbamazepina. 6. Si un paciente consume bebidas alcohólicas, ¿cuál de los siguientes tratamientos que esté tomando, es el menos probable que le cause interacción farmacológica?
  • 170. Capítulo 11: Temas especiales 163 A. Amitriptilina, para la depresión. B. Buspirona, para la ansiedad crónica. C. Cefotetán, para la enfermedad inflamatoria pélvica. D. Difenhidramina, para la rinitis alérgica. E. Metadona, para el dolor intenso.Los beneficios clínicos propuestos de muchos productos herbolarios y suplementos alimenti-cios con frecuencia tienen un sustento débil con estudios controlados. 7. ¿Cuál de los siguientes pares de agentes tiene un uso establecido mejor sustentado? A. Dehidroepiandrosterona (DHEA): hiperplasia prostática benigna. B. Equinácea: migraña. C. Efedra: taquicardia supraventricular paroxística. D. Melatonina: alteración del ritmo circadiano. E. Hierba de San Juan: enfermedad de Alzheimer. 8. ¿Cuál de los siguientes efectos es común con el Tanacetum parthenium (hierba Santa María) y el ginkgo? A. Acciones antiplaquetarias. B. Disminución de la libido. C. Hepatotoxicidad. D. Migraña. E. Fototoxicidad.RESPUESTAS 1. La respuesta es C. La cimetidina, un bloqueador de los receptores H2, es un inhibidor potente de las enzimas del citocromo P-450 que metabolizan fármacos y se ha relacionado con disminución del aclaramiento de benzodiazepinas, fenitoína, warfarina y otros me- dicamentos. Otros bloqueadores H2 no inhiben el P-450. El omeprazol no tiene efectos teratogénicos, aunque se han observado tumores gastrointestinales en ratas tratadas con dosis muy altas. El misoprostol, es frecuente que cause diarrea. El sucralfato no se absorbe y no tiene efectos sistémicos. Los antiácidos que deben tomarse varias veces al día en grandes dosis, son inconvenientes y poco populares, salvo para el tratamiento no prescrito para el reflujo gastroesofágico leve. 2. La respuesta es A. Casi todos los esquemas para inducir el vómito por quimioterapia in- cluyen el ondansetrón u otro antagonista 5-HT3 (el granisetrón o dolasetrón) ya que son los antieméticos más eficaces y menos tóxicos, disponibles en la actualidad. Todos los otros fármacos que se mencionan con más frecuencia se incluyen en los esquemas y son comunes los “cócteles” de cuatro o cinco fármacos. 3. La respuesta es D. El antiveneno de crotálido es de origen equino e invariablemente pro- voca enfermedad del suero si se usa en el tratamiento para envenenamiento grave. La
  • 171. 164 USMLE Road Map Farmacología inmunoglobulina es inefectiva en las mordeduras de serpientes, pero se usa mucho en la inmunización pasiva para el trasplante de órganos y tejidos. El palivizumab es un anti- cuerpo monoclonal protector contra el virus sincitial respiratorio. Los inmunógenos vivos (atenuados) o muertos se utilizan en la inmunización activa. 4. La respuesta es B. La lesión por pinchadura con una aguja de un paciente positivo para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HbsAg), requiere que se administre tanto la vacuna (el antígeno viral inactivo, recombinante) como la inmunoglobulina contra la hepatitis B (Ig HB) en sitios diferentes. La vacuna confiere protección a largo plazo (inmu- nización activa) y la Ig HB da protección inmediata (inmunización pasiva). 5. La respuesta es C. El ketoconazol y el ritonavir inhiben la isoenzima hepática del cito- cromo P-450 y aumentan la acción de muchos fármacos, incluyendo el dronabinol, la fluoxetina, el ondansetrón y el triazolam. Es mucho menos probable que la ranitidina inhiba el metabolismo del fármaco que su congénere, la cimetidina. Se ha reportado que la fluoxetina inhibe a una isoenzima específica del P-450, pero ninguno de los medicamentos que toma este paciente es sustrato de esta enzima. 6. La respuesta es B. Las interacciones farmacológicas más comunes con el etanol, las de tipo farmacodinámico, ocasionan adición en los efectos depresores del CNS cuando se utilizan en pacientes que toman fármacos con acción sedante. Entre este tipo de fármacos están los sedantes-hipnóticos, los analgésicos opioides fuertes, los antidepresivos tricíclicos y los antihistamínicos, de venta libre al público (p. ej., la difenhidramina). El cefotetán inhibe al aldehído de la deshidrogenasa y puede ocasionar reacciones tipo disulfiram si se toma con etanol. La buspirona, un ansiolítico selectivo, no sedante, no causa depresión aditiva del CNS si se toma con etanol. 7. La respuesta es D. En varones mayores, la DHEA aumenta la síntesis de andrógenos y debe evitarse en pacientes con hiperplasia prostática benigna (BPH); la palma sabal o palma enana americana (Serenoa repens) puede mejorar los síntomas en algunos pacientes con BPH. La equinácea puede reducir los síntomas del catarro común, pero no se usa en la migraña; la hierba de Santa María (Tanacetum parthenium) parece ser de utilidad en la migraña. El riesgo de cardiotoxicidad con productos que contienen efedra cancela su uso en personas con historia de arritmias o hipertensión. La hierba de San Juan se usa en la depresión leve a moderada pero la diferencia con la DHEA y el ginkgo no se ha encontrado útil en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. 8. La respuesta es A. Tanto la hierba de Santa María como el ginkgo tienen efectos antipla- quetarios que pueden aumentar la propensión al sangrado en pacientes que toman anti- coagulantes. La hierba de Santa María es efectiva en algunos pacientes, para la migraña; el ginkgo se ha usado para tratar la “insuficiencia cerebral” en la enfermedad de Alzheimer. La palma enana americana o palma sabal inhibe la 5 α-reductasa y se utiliza en la hiper- plasia prostática benigna, aunque puede producir disminución de la libido. Los productos herbolarios que se relacionan con hepatotoxicidad son la borraja, el chaparral, la fárfara (Tussilago farfara), el teucrio pirenaico (Teucrium pyrenaicum) y el poleo-menta (Mentha pulegium). La fototoxicidad es un efecto adverso de la fárfara, la kava y la hierba de San Juan.
  • 172. APÉNDICE 165
  • 173. 166 USMLE Road Map FarmacologíaCuadro A-1. Principales grupos farmacológicos y sus miembros más importantes Grupo farmacológico (Núm. del capítulo) Miembros más importantes Andrógenos y Andrógenos (metiltestosterona, oxandrolona); antagonistas de receptores antiandrógenos (6) (flutamida); inhibidores de la 5 α-reductasa (finasterida); inhibidores de la síntesis (ketoconazol); análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (leuprolida) Fármacos para la Hierro (sulfato de hierro, gluconato de hierro, dextrán de hierro); ácido anemia (4) fólico; cianocobalamina (vitamina B12); epoyetina; filgrastim (factor estimu- lante de colonias de granulocitos, G-CSF), sargramostim (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, GM-CSF) Anestésicos (5) Inhalables (halotano, isoflurano, óxido nitroso); intravenosos (fentanil, ketamina, midazolam, propofol, tiopental); anestésicos locales (procaína, lidocaína) Fármacos Nitratos (nitroglicerina, dinitrato de isosorbide); bloqueadores β (proprano- antianginosos (3) lol); bloqueadores de los canales de calcio (nifedipina) Antiarrítmicos (3) Bloqueadores de los canales de sodio (lidocaína); bloqueadores de los ca- nales de sodio ϩ potasio (quinidina, procainamida, amiodarona, flecainida); bloqueadores de los canales de potasio (ibutilida, dofetilida); bloqueadores de los canales de potasio ϩ bloqueadores β (sotalol); bloqueadores de los cana- les de calcio (verapamilo, diltiazem); activadores IK1 (adenosina) Antibacterianos (7) Aminoglucósidos (gentamicina); cefalosporinas (cefoxitina, cefaclor, ceftriaxona); fluoroquinolonas (ciprofloxacina); macrólidos (eritromicina, azitromicina); metronidazol; penicilinas (penicilina G, amoxicilina, ampicilina, nafcilina); tetraciclinas (doxiciclina); vancomicina Fármacos antituberculosos (isoniazida, rifampicina, etambutol, pirazinamida, estreptomicina) Fármacos Alquilantes (cisplatino, ciclofosfamida); antimetabolitos (fluorouracilo, anticancerosos (9) metotrexato, mercaptopurina); antibióticos (bleomicina, doxorrubicina); alcaloides derivados de plantas (vinblastina, vincristina); anticuerpos monoclonales (trastuzumab) Antidepresivos (5) Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) (fenelzina); tricíclicos (amitriptilina, imipramina); inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (SSRI) (fluoxetina, paroxetina); diversos (bupropión, mirtazapina, trazodona) Antimicóticos (8) Polienos (anfotericina B, nistatina); azoles (ketoconazol, fluconazol); antime- tabolitos (flucitosina); antidermatofíticos (griseofluvina, terbinafina)
  • 174. Apéndice 167Cuadro A-1. Principales grupos farmacológicos y sus miembros más importantes (Continuación) Grupo farmacológico (Núm. del capítulo) Miembros más importantes Antihistamínicos (4) Bloqueadores H1 Bloqueadores H1; de primera generación, más viejos [H1 ϩ bloqueo del utilizados en la sistema nervioso autónomo (ANS), sedantes: difenhidramina, dimenhidrinato]; fiebre del heno y de primera generación, más nuevos (bloquean menos al ANS: clorfeniramina); en la urticaria segunda generación (pocos efectos en ANS o efecto sedante: loratadina, fexofenadina) Bloqueadores H2 Bloqueadores H2: cimetidina, ranitidina utilizados en la enfermedad acidopéptica Antihipertensivos (3) Diuréticos (furosemida, hidroclorotiazida); simpatolíticos (clonidina, reserpina, prazosín, propranolol); vasodilatadores (hidralazina, minoxidil, bloqueadores de los canales de calcio); antagonistas de angiotensina [inhibi- dores de la enzima convertidora de angiotensina (captopril, “-priles”); blo- queadores de los receptores de angiotensina (losartán, “-artanes”)] Antiparasitarios (8) Fármacos antipalúdicos (cloroquina, mefloquina, primaquina quinina) Otros fármacos antiprotozoarios (metronidazol, pentamidina, trimetoprim- sulfametoxazol) Antihelmínticos (albendazol, niclosamida, pamoato de pirantel) Antiplaquetarios, Antiplaquetarios (ácido acetilsalicílico, tirofibán, ticlopidina, clopidogrel, anticoagulantes, abciximab) trombolíticos y Anticoagulantes [warfarina, heparina (formas de alto y bajo peso antilípidos (4) molecular)] Trombolíticos (estreptocinasa, alteplasa) Fármacos antilípidos [niacina, colestiramina, lovastatina (estatinas), gemfibrozil (fibratos, ezetimibe)] Antipsicóticos y Antipsicóticos atípicos (clozapina, olanzapina, risperidona): butirofenonas fármacos para el (haloperidol); fenotiazinas (clorpromazina, flufenazina, tioridazina) trastorno bipolar (5) Fármacos para el trastorno bipolar (litio, carbamazepina, clonazepam, gabapentina, ácido valproico) Fármacos Agentes viejos (carbamazepina, clonazepam, etosuximida, fenobarbital, antiataques (5) fenitoína, ácido valproico) Fármacos más nuevos (felbamato, gabapentina, lamotrigina, topiramato) Fármacos Antiherpéticos (aciclovir, foscarnet, ganciclovir); inhibidores de la proteasa antivíricos (8) (indinavir, ritonavir); inhibidores de la transcriptasa reversa (didanosina, lamivudina, zidovudina); agentes antiinfluenza (amantadina, zanamivir); otros (ribavirina) (continúa)
  • 175. 168 USMLE Road Map FarmacologíaCuadro A-1. Principales grupos farmacológicos y sus miembros más importantes (Continuación) Grupo farmacológico (Núm. del capítulo) Miembros más importantes Fármacos minerales Vitamina D (calcitriol, etcétera); calcitonina; bifosfonatos (etidronato, óseos (6) alendronato); fluoruro, estrógenos Colinomiméticos Miméticos de acción directa (betanecol, pilocarpina, nicotina, succinilcolina) y anticolinérgicos (2) Miméticos de acción indirecta (neostigmina, fisostigmina, malatión, paratión) Antimuscarínicos (atropina, escopolamina, glucopirrolato) Antinicotínicos (hexametonio, tubocurarina) Corticosteroides Glucocorticoides (cortisol, prednisona, triamcinolona, dexametasona); y fármacos mineralocorticoides (fludrocortisona); antagonistas de los glucocorticoides antagonistas (6) (mifepristona); antagonistas mineralocorticoides (espironolactona); inhibidores de la síntesis (ketoconazol) Digitálicos y otros Digoxina; agonistas β1 (dobutamina); vasodilatadores; inhibidores de la ACE fármacos para la y antagonistas de la angiotensina; bloqueadores β; diuréticos insuficiencia cardiaca (HF) (3) Diuréticos (3) Inhibidores de la anhidrasa carbónica (acetazolamida); agentes de asa (furosemida); tiazidas (hidroclorotiazida); agentes ahorradores de potasio (espironolactona, amilorida); agentes osmóticos (manitol) Fármacos que actúan Sumatriptán (agonista 5-HTld); alcaloides de ergotamina (5-HT, agonistas en los receptores de parciales α y de dopamina); ketanserina (bloqueador de 5-HT2 y 5-hidroxitriptamina bloqueadores α); ondansetrón (“-setrónes”), antagonista 5-HT3; cisaprida (5-HT) (4) (agonista 5-HT4) Fármacos para la Agonistas de dopamina (DA) (bromocriptina, pramipexol, ropinirol); enfermedad de precursores de DA (levodopa); inhibidores de la dopa descarboxilasa Parkinson (5) (carbidopa); inhibidor de la MAO B (selegilina); inhibidores de la catecol-O- metiltransferasa (COMT) (tolcapone); bloqueadores muscarínicos (benzotropina) Estrógenos y Estrógenos (conjugados equinos, etinilestradiol, mestranol); agonistas antiestrógenos (6) parciales (clomifeno); moduladores selectivos de los receptores de estróge- nos (raloxifeno, tamoxifeno); inhibidores de la aromatasa (anastrozol) Inmunomoduladores (9) Inmunosupresores: antibióticos (ciclosporina, tacrolimo); antifactor de necrosis tumoral (TNF) (etanercept); anticuerpos [inmunoglobulina Rho(D)]; citotóxicos (azatioprina); inhibidores enzimáticos (mofetil de micofenolato, leflunomida); anticuerpos monoclonales (abciximab, daclizumab, infliximab) Inmunoestimulantes (aldesleucina, interferones)
  • 176. Apéndice 169Cuadro A-1. Principales grupos farmacológicos y sus miembros más importantes (Continuación) Grupo farmacológico (Núm. del capítulo) Miembros más importantes Insulinas e hipoglu- Insulinas (lispro, regular, lenta, glargina); biguanida (metformina); meglitinida cémicos orales (6) (repaglinida); sulfonilureas (gliburida, glipizida); tiazolidinedionas (pioglitazona) Antiinflamatorios no NSAID (ácido acetilsalicílico, salicilato, ibuprofeno, indometacina, muchos esteroideos (NSAID), otros) antigotosos y Fármacos antirreumáticos de lenta acción (metotrexato, cloroquina, antipiréticos (4) leflunomida, infliximab, etanercept) Antigotosos (NSAID, colchicina, probenecid, alopurinol) Analgésicos antipiréticos (acetaminofén) Opioides (5) Agonistas fuertes (meperidina, metadona, morfina) Agonistas moderados (codeína, oxicodona) Antagonistas (naloxona, naltrexona) Agonistas-antagonistas (nalbufina, pentazocina) Fármacos que actúan Agonistas de la hormona de crecimiento (GH) (somatropina); antagonistas en el eje hipofisario- de la GH (octreótido); análogo de la ACTH (cosintropina); agonista hipotálamo (6) parcial de la GnRH (leuprolida); análogo de la hormona foliculoestimulante (FSH) (urofolitropina); análogo de la hormona luteinizante (LH) [gonadotropina coriónica humana (hGC)]; vasopresina (hormona antidiurética, ADH); desmopresina (análogo de la ADH) Progestinas y Progestinas (medroxiprogesterona, norgestrel, noretindrona); antiprogestinas (6) agonista parcial (danazol); antagonista (mifepristona) Prostaglandinas y Alprostadil, misoprostol (análogos de la PGE1); latanoprost óxido nítrico (4) (análogo de la PGF2α); epoprostenol (PGI2); gas de óxido nítrico Sedantes e Alcoholes (hidrato de cloral, etanol); barbitúricos (pentobarbital, hipnóticos (5) fenobarbital); benzodiazepinas (alprazolam, diazepam, triazolam); buspirona; zolpidem Simpatomiméticos Agonistas de acción directa (norepinefrina, epinefrina, isoproterenol, y simpatolíticos (2) albuterol, fenilefrina) Agonistas de acción indirecta (anfetamina, efedrina, cocaína) Antagonistas α [fenoxibenzamina, fentolamina, prazosín (“-osinas”)] Bloqueadores β (propranolol, atenolol, metoprolol, pindolol, labetalol) Fármacos tiroideos Tiroxina, triyodotironina y antitiroideos (6) Antitiroideos [propiltiouracilo, yoduro, ipodato, yodo radiactivo (131I)]
  • 177. 170 USMLE Road Map FarmacologíaCuadro A-2. Fármacos que deben evitarse durante el embarazo Categorías de riesgo durante el Descripción embarazo1 del riesgo Fármacos a evitar X No seguros; Acitretina, clomifeno, cocaína (como droga contraindicación ilícita), ergotaminas, etanol, inhibidores de la absoluta reductasa de HMG-CoA, isotretinoína, misoprostol, nicotina, Estrógenos equinos conjugados, quinina, raloxifeno, ribavirina, talidomida D Evidencia de riesgo, ACE y antagonistas de angiotensina pero su uso se (segundo y tercer trimestre), amino- puede justificar en glucósidos, amiodarona, atenolol, benzo- ciertas circunstancias diazepinas, fármacos antineoplásicos cito- tóxicos e inmunosupresores, litio, fenitoína, tetraciclinas, ácido valproico, warfarina C Seguridad incierta; ACE y antagonistas de angiotensina los estudios en (primer trimestre), carbamazepina, animales claritromicina, fluoroquinolonas, NSAID demuestran efectos (cerca del término) en el desarrollo fetal1 La mayor parte de los fármacos de la categoría C que se listan no están aprobados por la FDA parasu uso durante el embarazo.
  • 178. Apéndice 171Cuadro A-3. Efectos tóxicos característicos de algunos fármacos Efecto tóxico Fármaco o grupo farmacológico Agranulocitosis Clozapina, cloranfenicol, sales de oro, indometacina, propiltiouracilo, metimazol Efectos tipo atropina Antihistamínicos, clozapina, tioridazina, antidepresivos tricíclicos Cardiotoxicidad (la mayor Doxorrubicina, daunorrubicina, emetina, fluoroquinolonas, parte de los fármacos glucagon, litio, antidepresivos tricíclicos, tioridazina, teofilina utilizados en los trastornos cardiovasculares son poten- cialmente cardiotóxicos) Hiperplasia gingival Ciclosporina, antagonistas de los canales de calcio (CCA), dihidropiridina, fenitoína Ginecomastia Antiandrógenos, cimetidina, estrógenos, griseofulvina, ketoconazol, metildopa, espironolactona Hemólisis en la deficiencia Aspirina, cloranfenicol, dapsona, ibuprofeno, isoniazida, de glucosa-6-fosfato nitrofurantoína, primaquina, quinina/quinidina, sulfonamidas deshidrogenasa (G6PD) Hepatotoxicidad Acetaminofén, ciclofosfamida, estolato de eritromicina, halotano, isoniazida, ketoconazol, lovastatina, niacina, rifampicina, ácido valproico Hiperpotasemia Inhibidores de la ACE y antagonistas de la angiotensina, amilorida, fármacos citotóxicos, sobredosis de digoxina, heparina, litio, espironolactona, succinilcolina Hiperuricemia Aspirina, fármacos citotóxicos, diuréticos de asa y tiazidas, pirazinamida Hipopotasemia Corticosteroides, diuréticos (osmóticos, diuréticos de asa y tiazidas), insulina, simpatomiméticos, teofilina Hiponatremia Carbamazepina, diuréticos, fenotiazinas, inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (SSRI), venlafaxina, vincristina Inductores de los Barbitúricos, carbamazepina, etanol, fenitoína, citocromos hepáticos P-450 rifampicina, hierba de San Juan Inhibidores de los Cimetidina, eritromicina, etanol, jugo de toronja, citocromos hepáticos P-450 indinavir, ketoconazol, ritonavir Nefritis intersticial Ciprofloxacina, furosemida, meticilina, antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), sulfonamidas (continúa)
  • 179. 172 USMLE Road Map FarmacologíaCuadro A-3. Efectos tóxicos característicos de algunos fármacos (Continuación) Efecto tóxico Fármaco o grupo farmacológico Fototoxicidad Amiodarona, fluoroquinolonas, griseofulvina, pirazinamida, sulfona- midas, tetraciclinas, tiazidas Exacerbación de la porfiria Barbitúricos, estrógenos, griseofulvina, anticonceptivos orales, fenitoína, pirazinamida, rifampicina, sulfonamidas Prueba positiva de Coombs Metildopa Fibrosis pulmonar Amiodarona, bleomicina, busulfán, ergotamínicos, procarbazina Síndrome serotoninérgico Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), MDMA con los SSRI (“éxtasis”), meperidina, selegilina, antidepresivos tricíclicos Síndrome parecido al lupus Hidralazina, isoniazida, metildopa, procainamida, eritematoso sistémico sulfonamidas (SLE) Zumbidos Antipalúdicos, ácido acetilsalicílico, quinidina/quinina
  • 180. Í N DI CE ALFABÉTICO Los números de página seguidos de una c y una f indican cuadros o figuras, respectivamente.A Amiodarona, 42c, 169c, 171c Antipalúdicos, 126c, 171cAbacavir, 124 Amitriptilina, 79 Antimetabolitos, 134-135Abciximab, 57, 139 Amoxapina, 79 Antimicobacterias, 113-114Abuso de drogas, 84-85 Amoxicilina, 154 Antimicóticos, 119-121, 120f, 165cABVD, esquema, 136 Amprenavir, 124 azoles, 119-120, 160cAcarbosa, 98 Amrinona, 41 Antimicrobianos:antibióticos, 102-Acetaminofén, 54, 148, 149c, 160c, 170c Anastrozol, 93, 136 115,103f, 104c-105c, 107f, 109f,Acetazolamida, 44 Andrógenos y antiandrógenos, 93-94, 165c, 111fAcetilcisteína, 149c 170c Antimuscarínicos, 76, 148cAcetilcolina, 14-15, 17c Anemias y otros trastornos de formación Antineoplásicos, 132-136, 133f, 133c-134c,Aciclovir, 122-123 sanguínea, 57-58, 59c, 165c 165c, 169cÁcido etilenediaminotetraacético (EDTA), Anestésicos, 165c Antiparasitarios, 126c-129c, 167c, 171c 147c generales, 71-72, 72c Antipiréticos, 168cÁcido péptica, enfermedad, 153, 154f Anfetaminas, 25, 27, 65c, 84 Antiplaquetarios, 57, 167cAcitretina, 169c Anfotericina B, 119 Antipsicóticos, 77-79, 167cAconita, 158c Angina de pecho, 36-38, 36f, 37c Antirretrovírico altamente efectivo,Adenosina, 41, 42c Angiotensina, inhibidores de la enzima tratamiento (HAART), 125Adrenocorticotrópica, hormona (ACTH), convertidora de (ACE), 35, 38, Antiveninas, 155 89 170c-171c Antivíricos, 121-125, 122f, 125c, 167cAdrenorreceptor, bloqueadores del Anhidrasa carbónica, inhibidores de la, 44, Aripiprazol, 77 bloqueadores α, 27-28 45f, 46c Aromatasa, inhibidores de la, 136 bloqueadores β, 28-29 Antagonistas de angiotensina, 35 Arritmias cardiacas, 41, 42c-43c, 43f, 44 clasificación y espectro de acción, 27 Antiácidos, 153, 154f, 160c Arsénico, 146cAdrenorreceptores, 25 Antianginosos, fármacos, 165c Asa, diuréticos de, 38, 44, 45f, 46c, 170cAgricultura, químicos en la, 145 Antiarrítmicos, 165c Asma, 58-61, 60fAhorradores de potasio, diuréticos, 45-46 Antibacterianos, 165c Asparaginasa, 136Ajo, 159 Antibióticos, 135, 153, 160c Aspirina, 53-54, 53c, 57, 171c, 172cAlbendazol, 128c-129c Anticonceptivos orales, 70, 94f, 95c-96c, Atenolol, 28, 34, 169cAlbuterol, 59 160c, 171c Atorvastatina, 55Alcaloides de plantas (fármacos ECC), 135 Anticonvulsivos, 167c Atovacuona, 126cAlcoholes, 64-65, 115, 147 Anticuerpos monoclonales, 136, 139 Atracurio, 74cAldesleucina (interleucina-2), 139c Antidepresivos, heterocíclicos, 79, 81 Atropina, 22, 23c, 24, 65c, 149cAldosterona, 92 tricíclicos (TCA), 25, 65c, 79-81, 148c, Autonómico, sistema nervioso,Alemtuzumab, 136 170c-171c farmacología del, 14-29Alergia e inflamación, 49-55, 50c-53c Antidiarreicos, 155 Azatioprina, 138Alérgicas, reacciones, a fármacos, 139, 140c Antidiurética, hormona, agonistas y Azitromicina, 106, 113Alopurinol, 54-55 antagonistas, 46-47, 90Alprazolam, 67c Antieméticos, 154-155, 155c BAlquilantes, agentes, 132, 133c, 134 Antiepilépticos, fármacos (AED), 68-70, Baclofeno, 75Alteplasa (tPA), 58c 69c-71c Barbitúricos, 64-65, 68, 69c, 171c-172cAlucinógenos, 65c, 84 Antigotosos, 168c Beclometasona, 60Aluminio, hidróxido de, 153 Antihelmínticos, 128c-129c Benzodiazepinas, 64, 66, 67f, 69c, 149c,Amantadina, 77, 125c Antihipertensivos, 31, 32f, 166c 160c, 169cAmbientales, químicos, 144-145 Antihistaminas, 167c Benzotropina, 23c, 76Amikacina, 110 Antihistamínicos, 170c β agonista del adrenorreceptor, 38-39Amilorida, 45-46, 170c Antiinflamatorios, 53-54, 53c, 60-61, 168c β bloqueadores del adrenorreceptor, 28-29,Aminofilina, 41 Antilinfocítica, globulina, 138 38, 91Aminoglucósidos, 108-110, 109f, 114, 169c Antilípidos, fármacos, 55-56, 56f, 167c Betanecol, 21 173
  • 181. 174 Índice alfabéticoBifenilos policlorinados (PCB), 145 Celecoxib, 53, 53c Dalfopristina, 110Bifosfonatos, 98 Central, sistema nervioso, farmacología Danazol, 95cBiliares, ácidos, secuestradores de, 160c del, 64-85 Dantroleno, 75Biodisponibilidad, 3 Cestodos, infecciones por, 129c Dapsona, 114, 171cBipolar, trastorno, 77-79, 167c Cetirizina, 50c Daunorrubicina, 134c, 135, 171cBitionol, 129c Ciclicina, 50c DDT (diclorodifeniltricloroetano), 145Bleomicina, 134c, 135-136, 172c Ciclobenzaprina, 75 Deferoxamina, 147cBloqueadores α, 27-28 Ciclofosfamida, 132, 134c, 171c Dehidroepiandrosterona, 157cBomba de protones, inhibidores de la, 153, Ciclosporina, 137, 160c, 171c Delavirdina, 124 154f Cidofovir, 123 Desipramina, 80fBorraja, 158c Cimetidina, 49 Desloratadina, 50cBotánicos y nutricionales, suplementos, Ciprofloxacina, 112, 171c Desmopresina, 46, 90 156-159, 157c-158c Ciproheptadina, 51 Dexametasona, 92, 155cBotulínica, toxina, 14 Cisaprida, 51, 154, 160c Dextrometorfano, 84Bromocriptina, 51, 75 Cisplatino, 132, 134c Diabetes mellitus, 95Broncodilatadores, 59-60 Citalopram, 79 Diazepam, 64, 67c, 69, 75Bupivacaína, 72 Citarabina, 134 Diazóxido, 35Buprenorfina, 81 Citocromo P-450, enzimas del, 5, 79, 119 Diclofenaco, 53cBupropión, 79, 80 Claritromicina, 106, 113-114, 154, 170c Didanosina (ddI), 124Buspirona, 65, 67c Clindamicina, 107-108, 107f Dietiletilbestrol, 93Busulfán, 171c Clomifeno, 93, 94f, 95c, 170c Difenhidramina, 50c, 155c Clomipramina, 79 Difenoxilato, 84, 155C Clonazepam, 70c, 79 Difenoxina, 155Calcio, bloqueadores de canales de, 34-35, Clonidina, 31 Digibind, 40 37, 170c Clopidogrel, 57 Digitalis y otros fármacos en insuficienciaCalcitonina, 98 Cloranfenicol, 107f, 108, 170c cardiaca, 168cCaptopril, 35, 38, 40c Clorfeniramina, 50c Digoxina, 39, 40c, 149c, 160c, 171cCarbamatos, 64, 145 Cloroquina, 126c Fab inmune de, 149cCarbamazepina, 68, 69c-70c, 79, 160c, Clorpromazina, 77 Diltiazem, 34, 34c, 37Carbapenems, 105 Clorpropamida, 97 Dimenhidrinato, 50cCarbón activado, 149c Clotrimazol, 120 Dimercaprol, 147cCarbono, monóxido de, 144, 149c Clozapina, 77-78, 171c Dimetilcarbamazina, 128cCarboplatino, 134 Cocaína, 25, 27, 65c, 84, 170c Dinitrato de isosorbide, 36, 40c, 41Cardiaca, insuficiencia, 38-41, 39f, 40c Codeína, 81, 82c, 84 Dioxinas, 145Cardiacas, arritmias, 41, 42c-43c, 43f, 44 Colchicina, 55 Disopiramida, 42cCardiacos, glucósidos, 39-40 Colestipol, 55 Diuréticos y otros fármacos que actúan enCardiovasculares, enfermedades, angina de Colestiramina, 55 el riñón, 31, 38, 44-47, 45f, 168c, pecho, 36-38, 37c Colinolíticos, fármacos, 22-24, 23c-24c 171c arritmias cardiacas, 41, 42c-43c, Colinomiméticos y anticolinérgicos, 20-22, Dobutamina, 38-39, 40c 43f, 44 20c, 168c Docetaxel, 135 diuréticos y otros fármacos que actúan Corticosteroides y fármacos antagonistas, Dofetilida, 42c en el riñón, 44-47, 45f, 46c 60, 92-93, 168c, 169c Dopamina, 16, 16f, 25, 26c-27c, 39, hipertensión, 31-35, 32f-33f, 34c Corticotropina, hormona liberadora de, 90c 77-78 insuficiencia cardiaca, 38-41, 39f, Cortisol, 92 Dorzolamida, 44 40c Crecimiento, hormona de, 89, 90c Doxazosina, 33Cardo lechoso o silimarina (Silibum maria- Cromolín, 61 Doxorrubicina, 134c, 135-136, 171c num), 157c Drogas, abuso, 84-85Carga, dosis de, 5 CH Dronabinol, 155c, 160cCarmustina, 134 Chaparral, 158c D-Tubocurarina, 24cCarvedilol, 28, 34, 38, 40cCaspofungina, 121 D ECefalosporina, 104-105, 105c Dacarbazina, 136 Edrofonio, 21Cefalosporinasa, 104 Daclizumab, 139 Efavirenz, 124Cefoperazona, 104 Dactinomicina, 135 Efectos tóxicos típicos de algunos fármacos,Ceftriaxona, 104, 195c Dactomicina, 133c 171c-172c
  • 182. Índice alfabético 175Efedra, 157, 157c, 159 Farmacología, definición, 1 Foscarnet, 123Efedrina, 25 desarrollo de fármacos y regulación Fosfodiesterasa, inhibidores de la, 41Eicosanoides, 52-53, 52c 10c, 11 Fosfomicina, 114Embarazo, fármacos que deben evitarse en, principios farmacocinéticos, absorción, Furosemida, 31, 38, 40c, 44, 170c 85, 114, 170c 2-3Emetina, 171c distribución, 3 GEnalapril, 35 eliminación, 3-5, 4f-5f Gabapentina, 69c, 71c, 79Enflurano, 71, 72c esquemas de dosificación, 5-6 Ganciclovir, 123Enfurvitide, 124 movimiento de fármacos en el cuerpo, Gastrointestinal, farmacología, 153-155,Enoxaparina, 57 1-2, 2f 154f, 155cEntacapona, 77 principios farmacológicos, antagonismo Gemfibrozil, 55Envenenamiento, manejo de, 147, fármaco-fármaco, 8, 9f, 10 Gemtuzumab, 136 148c-149c. Ver también Toxicología efecto agonista parcial, 9f, 10-11 Gentamicina, 110Epinefrina, 21, 26c-27c interacciones fármaco-receptor, 6 Ginkgo, 157c, 159Eplerenona, 46-45 relaciones dosis-respuesta, Glaucoma, 21Epoyetina, 58, 59c cuantitativas, 6-8, 8f Gliburida, 97Eptifibatida, 57 graduadas, 6, 7f Glicerina, 155Equinácea, 157c tipos de receptores, 6, 7c Glimepirida, 97Ergonovina, 51 Farmacología del sistema nervioso Glipizida, 97Ergotamina, 51 autónomo, 14-29 Glucagon, 98, 171c alcaloides de, 51, 170c, 172c Fármacos, alergia a, 139, 140c Glucocorticoides, 138Eritromicina, 106, 114, 160c, 171c interacciones de, 159, 160c-161c Glucopirrolato, 23cEritropoyetina, 139c sitios de unión a, 1 Glucósidos cardiacos, 39-40Escopolamina, 23c Felbamato, 69c, 71c Gonadales, fármacos, antagonistas eEsmolol, 28, 34, 42c Fenciclidina, 65c, 84 inhibidores, 93-94, 94f, 95c-96c,Esparfloxacina, 112 Fenelzina, 79 133c, 136Espironolactona, 38, 40c, 45-46, 93, 96c, Fenitoína, 68-69, 69c-70c, 160c, 170c-172c Gonadotropinas, hormona liberadora de 170c Fenobarbital, 64, 67c, 69, 70c (GnRH), y análogos, 89, 136Esquelético, músculo, relajantes del, 73, Fenofibrato, 55 Goserelina, 89 74c, 74f, 75 Fenotiazina, 77, 171c Gota, 54-55Estatinas, 55 Fenoxiacéticos, ácidos, 146 Griseofulvina, 115, 120f, 121, 171c, 172cEstavudina (d4T), 124 Fenoxibenzamina, 27-28, 51 Guanetidina, 32-33Esteroides, 160c Fentanil, 72, 81, 84 suprarrenales y antagonistas, 92-93 Fentolamina, 27-28 HEstibogluconato, 127c Fexofenadina, 50c H2, bloqueadores de los receptores, 153,Estradiol, 93, 95c Fibratos, 55 154fEstramonio (Datura stramonium), 158c Fibrinolíticos, 57, 58c Halógenos, 115Estreptocinasa, 58c Filgrastim, 58, 59c, 139c Haloperidol, 77, 160cEstreptograminas, 108-110 Finasterida, 93, 96c Halotano, 71, 72c, 170cEstreptomicina, 110, 113 Fisostigmina, 21-22, 149c Helmintos, infecciones por, 126-127Estrógenos, 93-94, 95c, 94f, 98, 168c, Flecainida, 42c Henderson-Hasselbalch, ecuación de, 1 171c-172c Flucitosina, 120f, 121 Heparina, 56-57, 170cEtacrínico, ácido, 44 Fluconazol, 119-120 Herbolaria. Véase Botánicos y nutricionales,Etambutol, 113 Fludrocortisona, 92 suplementosEtanercept, 138 Flumazenil, 64-65, 149c Heroína, 84, 149cEtanol, 64, 68, 69f, 84, 149c, 170c-171c Fluoroquinolonas, 112, 114-115, 160c, Heterocíclicos, antidepresivos, 79, 81Etilenglicol, 149c 170c Hexametonio, 24cEtopósido, 133c, 135 5-Fluorouracilo, 133c, 135 Hidralazina, 34, 34c, 40c, 41, 172cEtosuximida, 69, 69c-70c Fluoxetina, 79, 80f, 160c Hidrato de cloral, 64, 68 Flutamida, 93, 96c, 136 Hidroxicarburos, 145F Fluticasona, 60 Hidroclorotiazida, 44, 46Famotidina, 49 Foliculoestimulante, hormona (FSH), 89 Hidrocodona, 81Fárfara (Tussilago farfara), 158c Folínico, ácido, 134 5-Hidroxitriptamina, receptores de,Farmacocinética, definición, 1 Fomepizol, 149c fármacos que actúan en, 168cFarmacodinamia, definición, 1 Fomivirsen,123 Hierba, carmín (Phytolacca americana), 158c
  • 183. 176 Índice alfabéticoHierro, 146c, 149c K Metenamina, 114Hierba de San Juan, 157c, 159, 171c Kava, 157c, 159 Metformina, 97Hipertensión, 31-35, 32f-33f, 34f Ketamina, 65c, 72 Meticilina, 170cHipófisis-hipotalámicos, fármacos, 89-90, Ketanserina, 51 Metildopa, 31, 171c, 172c 90c, 169c Ketoconazol, 93, 96c, 120, 160c, 171c Metiltestosterona, 93, 96cHipotalámicos e hipofisarios, fármacos, 89- Ketorolaco, 53c, 55 Metimazol, 90, 171c 90, 90c, 169c Metirapona, 93Histamina y antihistamínicos, 49, 50c L Metoclopramida, 154, 155cHormona de crecimiento, 89, 90c Labetalol, 28 Metoprolol, 34, 38, 40cHormonas y otros agentes endocrinos, 136 Lamivudina (3TC), 124 Metotrexato, 133c, 134, 134c esteroides suprarrenales y antagonistas, Lamotrigina, 69c, 71c, 79 Metrifonato, 129c 92-93 Laxantes, 155 Metronidazol, 114, 127c, 154 fármacos, gonadales, antagonistas e Leflunomida, 138 Mexiletina, 42c inhibidores, 93-94, 94f, 95c-96c, Leucotrienos, 52-53, 52c, 61 Miastenia gravis, 21 133c, 136 Leucovorín, 134 Micofenolato de mofetilo, 138 hipotalámicos e hipofisarios, 89-90, Leuprolida, 89, 93, 96c, 136 Miconazol, 120 90c Levodopa, 75-76 Midazolam, 67c, 72 pancreáticos, 95-98, 97f Levofloxacina, 112 Mifepristona, 93, 95c que afectan el metabolismo óseo mi- Levotiroxina, 91 Miglitol, 98 neral, 98-99, 168c Lidocaína, 42c, 72, 160c Milrinona, 41 tiroideos, 89-91, 91f, 169c Lincomicina, 115 Mineral, aceite, 155 Linezolida, 108-110 Minerales óseos, fármacos, 98-99, 168cI Litio, 79, 149c, 170c, 171c Minoxidil, 34, 34cIbuprofeno, 53, 53c, 54, 171c Lomustina, 134 Mirtazapina, 79, 80fIbutilida, 42c Loperamida, 84, 155 Misoprostol, 153, 169cIMAO (inhibidores de la monoaminooxi- Loratadina, 50c Mitomicina, 135 dasa), 65c, 80-81, 80f, 160c, 172c Lorazepam, 69 Mivacurio, 74cImatinib, 136 Losartán, 35, 38, 40c Mofetilo, micofenolato de, 138Imipenem, 105 Lovastatina, 55, 160c, 171c Monoclonales, anticuerpos, 136, 138Imipramina, 79 Montelukast, 61Índice terapéutico (IT), 7 M Morfina, 81, 82c, 84, 149cIndinavir, 124, 170c Macrólidos, 106-107, 107f Moxifloxacina, 112Indometacina, 53, 53c, 54-55, 171c Magnesio, hidróxido de, 153, 155 Muscarínicos, bloqueadores, 22-23, 59, 77,Inflamación y alergias, 49-55, 50c-53c Ma-huang, 157, 159 149c, 154fInhalantes, 84-85 Manitol, 46 colinomiméticos, 20-21Inmunofarmacología, 137-139, 137f, Mantenimiento, dosis de, 6 139c-140c, 168c, 170c Maprotilina, 79, 80f NInmunoglobulina, 155 Marihuana, 84 Nafarelín, 89, 136Insuficiencia cardiaca, 38-41, 39f, 40c Mastocitos, estabilizadores de, 61 Nalbufina, 81, 82cInsulinas e hipoglucemiantes orales, 95-96, MDMA (“éxtasis”), 171c Nalidíxico, ácido, 114-115 169c, 171c Mebendazol, 128c Naloxona, 65c, 81, 147, 149cInterferones, 125c, 136, 139c Medroxiprogesterona, 93 Naltrexona, 65c, 81, 84Interleucina, 11, 58, 59c, 139c Mefloquina, 126c Nandrolona, 96cIpodato, 91 Melarsoprol, 127c Naproxeno, 53cIpratropio, 23c, 59 Melatonina, 157c Nedocromil, 61Isoflurano, 72c Meperidina, 81-82, 82c, 172c Nelfinavir, 124Isoniazida (INH), 113, 171c, 172c Meprobamato, 64 Nematodos, infecciones por, 128cIsoproterenol, 25, 26c-27c 6-Mercaptopurina, 133c, 134 Neomicina, 110Isosorbide, dinitrato de, 36, 40c, 41 Mercurio, 146c Neostigmina, 21Isotretinoína, 169c Meropenem, 105 Nesiritida, 41Itraconazol, 119-120 Mestranol, 93 Neuromusculares, bloqueadores, 73, 74c,Ivermectina, 128c Metadona, 81, 82c, 84, 160c 75 Metales pesados, 115, 146, 146c-147c Nevirapina, 124J Metanol, 149c Niacina, 56, 171cJalea real, 158c Metaproterenol, 59 Niclosamida, 129c
  • 184. Índice alfabético 177Nicotina, 145, 170c Pamoato de pirantel, 128c QNicotínico, ácido, 55 Pancreáticos, fármacos, 95-98, 97f Quelantes, agentes, 146, 147cNicotínicos, bloqueadores, 23-24, 24c Pancuronio, 74c Quetiapina, 77 colinomiméticos, 21 Paraquat, 146 Químicos en la agricultura, 145Nifedipina, 34c, 35, 37 Parasimpático, sistema nervioso, 14-15 Quinina/quinidina, 42c, 126c, 160c, 170c,Nifurtimox, 127c Parkinsonismo y otros trastornos del 172cNistatina, 119 movimiento, 75-77, 76f, 168c Quinupristina, 110Nítrico, óxido, 168c Paroxetina, 79Nitritos, 84-85 Penicilamina, 77, 147c RNitrofurantoína, 114, 171c Penicilinas, 102-104, 103f, 104c Raloxifeno, 93, 95c, 168cNitrógeno, dióxido de, 144 Pentazocina, 81, 82c Ranitidina, 49Nitroglicerina, 36, 40c, 41 Pergolida, 51, 75 Receptores, 6, 7c, 17, 17cNitroprusiato, 35, 40c, 41 Pilocarpina, 21 Recombinantes, citocinas, 139cNitroso, óxido, 71, 72c, 84-85 Pimozida, 77 Repaglinida, 98Nitrosureas, 134 Pindolol, 28, 34 Reserpina, 32-33Nizatidina, 49 Pioglitazona, 97 Resinas, 55-56No nucleósidos, inhibidores de la Piperazona, 128c Reteplasa, 58c transcriptasa reversa (NNRTI), 124 Pirantel, pamoato de, 128c Rho(D) inmunoglobulina, 138, 155Norepinefrina, 15-16, 17c, 25, 26c-27c Pirazinamida, 113, 115, 171c, 172c Ribavirina, 125c, 170cNoretindrona, 93 Piretrums, 145 Ricino, aceite de, 155Norfloxacina, 112 Piridostigmina, 21 Rifampicina, 113, 160c, 171c, 172cNorgestrel, 93 Pirimetamina, 127c Risperidona, 77NSAID y otros fármacos útiles en la fiebre, Piroxicam, 53c Ritonavir, 124, 160c, 171c dolor menor y dolor de cabeza, 53- Plantas, alcaloides de (fármacos ECC), Rituximab, 136 54, 53c, 169c, 171c 135 Rogaína, 34Nucleósidos inhibidores de la transcriptasa Plomo, 146c Ropinirrola, 76 reversa (NRTI), 124 Poleo-menta (Mentha pulegium), 158c Rosiglitazona, 97Nutricionales y botánicos, suplementos, Pralidoxima, 24, 149c Rotenonas, 145 156-159, 157c-158c Pramipexol, 76 Prazicuantel, 129c SO Prazosina, 27, 33 Salicilato, 53, 53c, 148cOctreótido, 89 Prednisona, 92, 136 San Juan, hierba de, 157c, 159, 171cOfloxacina, 112 Premarín, 169 Sanguíneos e inmunológicos, trastornos,Olanzapina, 77, 79 Primaquina, 126c, 171c anemias y otros trastornos deOmeprazol, 153 Primer paso, efecto de, 3 formación sanguínea, 57-58, 59cOndansetrón, 51, 155c, 160c Probenecid, 54 anticoagulantes, 56-57Opioides, analgésicos, 65c, 81-84, 82c, 83f, Procaína, 72 antilípidos, 55-56, 56f 147, 148c-149c, 169c Procainamida, 42c, 172c antiplaquetarios, 57Oprelvekin (interleucina 11), 58, 59c, 139c Procarbazina, 172c asma, 58-61, 60fOrales, anticonceptivos, 70, 94f, 95c-96c, Proclorperazina, 155c fibrinolíticos, 57, 58c 160c, 172c Progestinas y antiprogestinas, 93-94, 95c, Santa Maria, hierba de (Tanacetum parthe-Organofosforados, 145 169c nium), 157cOseltamivir, 125c Proguanil, 126c Saquinavir, 124Osmóticos, diuréticos, 46, 171c Propranolol, 28, 38, 42c, 77, 91 Sargramostim, 58, 59c, 139cOxandrolona, 93, 96c Propiltiouracilo, 90, 170c Sassafrás, 158cOxibutinina, 23c Propofol, 72 Secobarbital, 64, 67cOxicodona, 81, 82c Propoxifeno, 81, 82c Sedantes-hipnóticos, 64-66, 67c, 67f, 68,Oxígeno, 149c Prostaglandinas, 52, 52c, 95c, 169c 69f, 84, 148, 169cOxitocina, 90, 90c Proteasas, inhibidores de, 124 Selegilina, 77, 172c Protones, bomba de, inhibidores de la, Senna, 155P 153, 154f Serotonina, inhibidores selectivos de recap-Paclitaxel, 135 Protozoarios, infecciones por, tura de (SSRI), 65c, 79, 81, 171cPalivizumab, 139 127c Serotonina y fármacos relacionados,Palma enana americana o palma sabal Psicosis y trastorno bipolar, 77-79 49-51, 51c (Serenoa repens), 157c Psyllium, 155 Sertralina, 79
  • 185. 178 Índice alfabéticoSevoflurano, 72c Ticlopidina, 57 Trovafloxacina, 112Sildenafil, 160c Tiopental, 71 Tubocuranina, 73, 74cSimpático, sistema nervioso, 14-16, 16f Tioridazina, 77, 170cSimpatomiméticos y simpatolíticos, 26, Tirofibán, 57 U 26c, 27, 27c, 160c, 169c, 171c Tiroideos, fármacos, 90-91, 91f, 169c Urocinasa, 58cSimpatopléjicos, fármacos, 31-34, 33f Tirotropina, hormona liberadora de, 90c Urofolitrofina, 89Sirolimus, 137 TMP-SMX (trimetoprim-sulfametoxazol),Somatostatina, 89, 90c, 154f 111, 127c VSomatotropina, 89 Tobramicina, 110 Vacunas y otros agentes de inmunización,Sotalol, 43c Tocainida, 42c esquema para niños, 156cSuccímero, 147c Tolbutamina, 97 inmunizaciónSuccinilcolina, 24, 24c, 74c, 75, 171c Tolcapone, 77 activa, 155-156Sucralfato, 153, 154f Topiramato, 69c, 71c pasiva, 155Sulfadiazina, 127c Toremifeno, 136 Valdecoxib, 53Sulfinpirazona, 54 Toxicología, conceptos, 144 Valproico, ácido, 68-69, 69c-70c, 79,Sulfonamidas, 110, 111f, 114, definición, 1 170c, 171c 170c-171c efectos tóxicos característicos, 171c, 172c Vancomicina, 106Sulfonilureas, 96 manejo del envenenamiento, 146-147, Vasodilatadores, 34-35, 34c, 41Sulfuro, dióxido de, 144 148c-149c Vasopresina, 46, 90, 90cSumatriptán, 50 metales pesados, 146, 146c-147c Vecuronio, 74cSuprarrenales, esteroides, y antagonistas, químicos, de agricultura, 145 Venlafaxina, 79, 170c 92-93 ambientales, 144-145 Verapamil, 34, 34c, 37, 43c, 135, 169c síndromes tóxicos, 147, 148c Vida media, 4T Toxina botulínica, 14 Vidarabina, 123TAAE (tratamiento antirretroviral alta- tPA (alteplasa), 58c Vigabatrina, 69c, 71c mente efectivo), 125 Transcriptasa reversa no nucleósidos, Vinblastina, 133c, 135-136Tacrolimus, 137 inhibidores de la (NNRTI), 124 Vincristina, 133c-134c, 135, 171cTalidomida, 138, 170c Trastuzumab, 136 Vitamina B3, 55Tamoxifeno, 93, 94f, 95c, 136 Tratamiento antirretroviral altamente efec- Volumen de distribución, 3Tegaserod, 51 tivo (HAART), 125 Voriconazol, 120Tenipósido, 135 Trazodona, 79, 80fTeofilina, 41, 59-60, 61f, 160c, 171c Trematodos, infecciones por, 129c WTerapéutico, índice (IT), 7 Triamcinolona, 92 Warfarina, 56-57, 159, 160c, 170cTerazosina, 33 Triamtereno, 45-46Terbinafina, 120f Triazolam, 64, 67c, 160c YTetrabenazina, 77 Tricíclicos, antidepresivos (ADT), 25, 65c, Yodo radiactivo, 91Tetraciclinas, 107f, 108, 114-115, 154, 79, 81, 148c, 171c, 172c 160c, 170c, 172c Trifluoroperazina, 77 ZTeucrio pirenaico (Teucrium pyrenaicum), Trimetafán, 24c, 32 Zafirlukast, 61 158c Trimetoprim, 110-111, 111f, 115 Zalcitabina (ddC), 124Tiabendazol, 128c Trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX), Zaleplón, 64, 149cTiagabina, 69c, 71c 111, 127c Zanamivir, 125cTiamina, 145 Triyodotironina, 90 Zidovudina (ZDV), 124Tiazídicos, diuréticos, 38, 40c, 44-45, 45f, Trombolíticos, 167c Ziprasidona, 77 46c, 160c, 171c, 172c Trombopoyetina, 139c Zolpidem, 64-65, 67c, 149c