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Glucogenosis 2010

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    Glucogenosis 2010 Glucogenosis 2010 Presentation Transcript

    • METABOLISMO DEL GLUCÓGENO Y GLUCOGENOSIS: ASPECTOS BIOQUÍMICOS, MOLECULARES Y DE TRATAMIENTO
      CIRO CÉSAR ALVEAR SEDÁN QF MSc
      Profesor Titular de Bioquímica
      Facultad de Medicina-Universidad de Cartagena
      Director Grupo BYME-Categoría C Colciencias
      Coinvestigador Grupo Bioquímica y enfermedad-Categoría B Colciencias
      Coinvestigador Grupo CIB-Categoría B Colciencias
      XI Congreso Nacional de Estudiantes de Química Farmacéutica
      Cartagena de Indias, Octubre 20 de 2010
    • METABOLISMO DEL GLUCÓGENO Y GLUCOGENOSIS: ASPECTOS BIOQUÍMICOS, MOLECULARES Y DE TRATAMIENTO
      1.Introducción
      2.Metabolismo del glucógeno y su regulación
      3.Aspectos generales de las glucogenosis
      4.Enfermedad de von Gierke y Enfermedad de Pompe: Aspectos bioquímicos, moleculares y de tratamiento
      5.Medicamentos Huérfanos
    • 1. INTRODUCCIÓN
    • 2.METABOLISMO DEL GLUCÓGENO Y SU REGULACIÓN
      Insulina
      Luis Leloir 1906-1987
      Nobel 1970
      Glucagón
      Adrenalina
    • 2. METABOLISMO DEL GLUCÓGENO Y SU REGULACIÓN
      _
      Glucógeno
      sintasa
    • 3.GLUCOGENOSIS
      Son Errores Innatos del metabolismo (EIM) del glucógeno
      Enfermedades por almacenamiento del glucógeno (GSD-EAG)-Glucogenopatías-Tesaurismosis
      18 clases, incluyendo los subtipos
      Autosómica recesiva, a excepción de la tipo IX ligada al cromosoma X
      1:20.000-1:25.000 NV
      Se consideran enfermedades raras o huérfanas
    • CLASIFICACIÓN
      The Coris in Gerty Cori’s laboratory.
      Premios Nobel 1947, junto con
      B. Houssay
    • 3.GLUCOGENOSIS
    • 4.GLUCOGENOSIS TIPO Ia (Enfermedad de von Gierke)
      EPIDEMIOLOGÍA
      Autosómica recesiva
      25 % de todas las GDS y al 80% de las GDSI
      1:50.000 NV.
      Igual ocurrencia en ambos sexos; con manifestaciones
      clínicas desde el nacimiento.
      G6PC: cromosoma 17q21, al menos 14 variantes alélicas. 12,5 kb y 5 exones. 357 aminoácidos, PM: 40 kDa y 9 segmentos transmembrana.
      Más de 85 mutaciones : M130X, R83C, R83H, R295C, IVS1DS, 459insTA, 158delC, Q347X
    • ESTRUCTURA DE LA Glc-6Pasa HUMANA
    • SISTEMA ENZIMÁTICO DE LA GLUCOSA-6-FOSFATASA
    • 4.GLUCOGENOSIS TIPO Ia (Enfermedad de von Gierke)
      Glucógeno
      ATP
      ADP
      Glucosa-6-P
      Glucosa
      IMP
      HIPOGLUCEMIA
      PRPP
      Ácido Úrico
      Triosa-P
      Glicerol-P
      HIPERURICEMIA
      HIPERLIPIDEMIA
      Lactato
      Triglicéridos
      ACIDOSIS LÁCTICA
      Piruvato
      Acetil-CoA
      Alanina
      Ácidos grasos
      HIPERALANINEMIA
      Colesterol
      Acetil-CoA
      Músculo
      Tejido Adiposo
      Ciclo de Krebs
      - cetoglutarato
    • FISIOPATOLOGÍA
      HIPOGLUCEMIA SEVERA DE AYUNO:
      Hambre crónica
      Cefaleas, mareos
      Apnea, cianosis
      Apatía, cansancio
      Letargia
      Temblores, irritabilidad
      Hipotonía, hipotermia
      Convulsiones, coma y muerte
      Daño cerebral en niños mayores
    • FISIOPATOLOGÍA
      Aumento de adrenalina y glucagón e hipoinsulinemia:
      Activan LHS e inhibe LPL con incremento en las VLDL y Qm.
      Presencia de xantomas
      Hipercolesterolemia-sin aterosclerosis
      No desarrollo de cetosis significativa
      Tendencia a las hemorragias nasales: anemia
      Hepatomegalia –Cáncer hepático
      Nefromegalia e insuficiencia renal progresiva
      Disminución de la densidad ósea y raquitismo
      Retraso en el crecimiento y baja estatura
      Pubertad retrasada
      Cara de muñeca
      Extremidades delgadas
    • ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS
      LABORATORIO: HISTOLOGÍA:
      Glucemia Aumento de glucógeno de estructura
      Lactato y piruvato normal e infiltración grasa. PAS +
      Gases arteriales y pH
      Electrolitos y anión gap
      Triglicéridos
      Colesterol ECOGRAFÍA:
      Ácido úrico Hepatomegalia y nefromegalia
      Hemograma
      Creatinina y urea
      Microalbuminuria
      Pruebas de función hepática
      Prueba de glucagón o adrenalina
      Prueba de tolerancia oral a la glucosa
      Actividad de Glc-6pasa en hígado fresco y congelado
      Análisis de mutaciones. Posibilita diagnóstico prenatal y portadores asintomáticos
    • MANEJO-TRATAMIENTO
      Principal objetivo: Corregir la hipoglucemia y mantener la normoglucemia
      Niños menores: alimentación fraccionada durante el día y glucosa con sonda nasogástrica durante la noche
      Niños mayores: alimentación frecuente con alto contenido de carbohidratos complejos durante el día y maicena cruda combinada con leche de soja antes de acostarse
      60-70% CHO; 20-25% lípidos; 10-15% proteínas
      No administrar fructosa, galactosa ni sacarosa
      Restricción en ingesta de lípidos
      Actividad física no debe ser restringida, pero evitar juegos violentos y deportes de contacto
      Administración de hierro, vitaminas y minerales
      Administración de hipolipemiantes, alopurinol e IECAs
      Transplante de hígado o de hepatocitos
      Terapia génica
    • PRONÓSTICO
      Anteriormente sobrevida a etapa adulta era muy rara
      Actualmente es frecuente
      Sin embargo a largo plazo es común:
      • Hepatomegalia (100%)
      • Hipertrigliceridemia (100%)
      • Baja estatura (90%) (altura < 3p)
      • Hiperuricemia (89%)
      • Anemia (81%)
      • Hipercolesterolemia (76%)
      • Adenomas hepáticos (75%)
      • Proteinuria o microalbuminuria (67%)
      • Glomeruloesclerosis (65%)
      • Osteopenia, fracturas o ambas (27%)
    • Glycogenstoragedisease:report of two cases in the city of CartagenaCIRO C. ALVEAR, MSc, MIRIAM BARBOZA, MD, ZEUDY K. RODRÍGUEZ, MD
      Objective: to report two cases of children with type Ia glycogen storage disease compatible with Von Gierke disease,suspectedin the presence of findings such as hepatomegaly, nephromegaly, hypoglycemia, and stunted growth.
      Method: Presentation of the clinical records of two patients referred to the diagnostic unit of innate errors of metabolism of the Faculty of Medicine in Universidad de Cartagena.
      Results: The first case reported was a child who debuted with acute cyanosis without widespread neurological deficit when he was eleven months old, followed by hepatomegaly at two years of age. At 4 years of age, symptoms reappeared with similar characteristics: hypoglycemia, growth failure, and persistent hepatomegaly detected on physical examination. With the precedent that an older brother that presented similar symptoms was suspected of glycogen storage disease, a biopsy was performed and confirmed liver glycogen storage with normal structure. The patient’s treatment was modification of dietary habits (small, frequent feedings during the day) and cornstarch. The second event was the older brother who consulted for the first time when he was 18 months old due to prolonged diarrhea. Hepatomegaly was documented by ultrasound study without kidney compromise and no hypoglycemia was found.
      Colomb Med. 2010; 41: 76-81
    • 4.ENFERMEDAD DE POMPE
      Autosómica recesiva.
      Deficiencia de Alfa-Glucosidasa Ácida (GAA) lisosomal, también llamada Maltasa ácida.
      17q25; > 200 mutaciones
      Incidencia: 1 en 40.000 nacimientos vivos.
      Se considera una enfermedad huérfana, una denominación para trastornos raros con una prevalencia de menos de 200.000 personas en los Estados Unidos de Norteamérica y no más de 5 en 10.000 personas en Europa.
      Igual ocurrencia en ambos sexos.
      Infantil, juvenil y adulta.
      La forma infantil conduce a la muerte antes de los 2 años de edad.
    • 4.ENFERMEDAD DE POMPE
      Actualmente en Colombia se han diagnosticado un total de catorce (14) casos, dos de ellos en Atlántico, uno en el Valle, tres en Bolívar, tres en Antioquia, tres en Santander y dos en Bogotá. Cerca de 1.000 colombianos padecerían la enfermedad de Pompe, según la incidencia médica mundial.
      Por ello, se calcula que aproximadamente cada año deberían estar naciendo cerca de 35 niños colombianos afectados por esta enfermedad.
    • FISIOPATOLOGÍA
      Síntomas como hipotonía, pérdida progresiva de la fuerza muscular, cardiomegalia, macroglosia e insuficiencia respiratoria.
    • MANEJO-TRATAMIENTO
      El tratamiento de la Enfermedad de Pompe es específico, y consiste en remplazar exógenamente la enzima (Myozyme®o Maltasa ácida ).
      El manejo debe ser integral, complementándolo con terapias física, respiratoria, farmacológica y ocupacional, para que el paciente mejore su tonicidad muscular y calidad de vida.
    • CONCLUSIONES
      Hemos visto como el metabolismo del glucógeno se relaciona íntimamente con el metabolismo de la glucosa y por ende con todo el metabolismo intermediario.
      En las glucogenosis dependiendo de la enzima involucrada, la alteración puede comprometer un solo tejido, a varios o inclusive prácticamente a todo el organismo.
    • CONCLUSIONES
      Es importante el diagnóstico oportuno y eficaz, con estudios de mutaciones o determinación de actividad enzimática, y el establecimiento de asesoría genética, para mejorar el pronóstico de estas entidades.
      A pesar de no existir por ahora una cura definitiva para estas enfermedades, el diagnóstico y tratamiento precoz y el óptimo seguimiento, redundará en el mejoramiento de la calidad de vida de los pacientes.
    • CONCLUSIONES
      Es necesario seguir educando, mejorando la enseñanza en nuestras facultades de ciencias de la salud, investigando y establecer redes colaborativas con otros grupos o instituciones nacionales e internacionales, para lograr un manejo integral e interdisciplinario de estas enfermedades.
      “No se diagnostica lo que no se piensa, y no se piensa lo que no se conoce”
      Ludo Van Bogaert
    • 5. MEDICAMENTOS HUÉRFANOS
      Las definiciones oficiales de Medicamentos Huérfanos (MH) relacionan a los mismos con las enfermedades poco frecuentes o raras.
    • ENFERMEDADES RARAS
      Afectan a menos de 1/2000 personas
      Heterogéneas: presentación, síntomas, nivel de deficiencia y discapacidad
      Graves, invalidantes, incurables y de alta morbimortalidad
      Afectan tanto a niños como adultos, en cualquier parte del mundo
      El 80% son de inicio en la infancia
    • ENFERMEDADES RARAS
      En conjunto cerca 7.000-8.000 enfermedades raras han sido identificadas.
      Cinco nuevas patologías son descritas cada semana en el mundo de las cuales el 80% son de origen genético.
      El 20% restante se deben a causas infecciosas (bacterianas o virales), alérgicas, degenerativas, proliferativas, autoinmunes o teratogénicas.
    • ENFERMEDADES RARAS
      Del 6 al 8% de la población mundial, estaría afectada por estas enfermedades, o sea más de 3 millones de españoles, 27 millones de europeos, 25 millones de norteamericanos. LA&C: 50 millones (3.8 millones de colombianos).
      Es posible encontrar a alguien que las haya sufrido en alguna generación, en cada familia. Por lo que las enfermedades raras son un tema de todos.
    • LA PROBLEMÁTICA
      Por ser minorías, existe poca conciencia pública y no representan prioridades de los sistemas de salud pública.
      Se realiza poca investigación sobre ellas.
      Mercado limitado para cada enfermedad, la industria farmacéutica se resiste a invertir en investigación y a elaborar tratamientos para las enfermedades raras.
    • En Colombia no se conoce la prevalencia para prácticamente ninguna de estas enfermedades.
      No hay apoyo para investigación, diagnóstico y tratamiento.
      Medicamentos huérfanos, terapia de reemplazo enzimático, sustitutos nutricionales, entre otros.
    • MEDICAMENTOS HUÉRFANOS
      No son rentables
      No se encuentran en el país
      Su importación puede demorar mucho
      A veces se pueden importar pero con un gran sobrecosto comparado con otros países
    • LA ESPERANZA
      El 2 de julio del 2010 el gobierno expidió la ley 1392 por medio de la cual reconoce las enfermedades huérfanas como un asunto de interés nacional, establece fuentes de financiación para tratamientos, declarando como riegos catastróficos la ocurrencia de una de éstas enfermedades.
    • Por ser patologías de alto costo la ley especifica que "las personas con enfermedades huérfanas que requieran con necesidad diagnósticos, tratamientos, medicamentos, procedimientos y cualquier otra prestación en salud no incluida en los planes obligatorios de salud, que no tengan capacidad de pago, serán financiadas en el Régimen Subsidiado con cargo a los recursos señalados en la Ley 715 de 2001".
    • La ley acota que si las fuentes de estos recursos no son suficientes se podrá disponer de manera excepcional de los dineros excedentes de la subcuenta de Eventos Catastróficos y Accidentes de Tránsito (Ecat) del Fosyga.
    • CONCLUSIONES
      Las enfermedades huérfanas o raras afectan a cualquier persona y pueden manifestarse a cualquier edad. Desde el nacimiento, en la infancia o en la etapa adulta.
      La obtención del diagnóstico exacto es sólo el inicio de la carrera de obstáculos que deben superar los pacientes y sus padres al sufrir una enfermedad rara.
      Existe muy poca información documentada sobre la epidemiología de las enfermedades raras en nuestros países.
    • CONCLUSIONES
      El desconocimiento de éstas enfermedades dilata su diagnóstico e intervención terapéutica y para su tratamiento, es necesario el concurso de diversos profesionales de la salud.
      Debido a las características de rareza de estas enfermedades, los medicamentos normalmente no son de público acceso y/o de precios inaccesibles, denominándose por ello a nivel de la comunidad médica como “Medicamentos Huérfanos”.
    • CONCLUSIONES
      El conocer que los pacientes de enfermedades huérfanas van a tener especial interés dentro del sistema general de seguridad social en salud de Colombia, genera gran alegría y causa una gran esperanza.
      Orphanet: Portal de información de enfermedades raras y medicamentos huérfanos
      http://www.orpha.net
    • MUCHAS GRACIAS!!!!