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17 herpesvirus

  1. 1. Famiglia Herpesviridae Herpes virusDal greco herpein = strisciare, insinuarsiVirus ubiquitari, con infezioni molto diffuseNel 1950, Burnet e Buddingh dimostrarono la latenza del virus dopol’infezione primaria e la capacità di riattivazioneWeller (1954) isolò VZV dalle lesioni cutanee della varicella e dellozosterSono stati isolati circa 100 Herpesvirus, almeno 1 per ogni specieanimale per la quale si è fatta una ricerca specificaAl momento attuale sono stati descritti 8 Herpesvirus umani
  2. 2. Herpes VirusVirus a DNA a doppio filamento lineare, circolarizza durante la moltiplicazione.Dimensioni ampie: 150-200 nm.Forma sferica con doppia membrana lipoproteica (envelope) e capside icosaedrico(162 capsomeri).Tra il capside e il rivestimento è situato uno strato amorfo detto tegumento costituito da8 differenti polipeptidi.La caratteristica peculiare: latenza, in seguito all’infezione primaria.A distanza di tempo l’infezione si può riattivare (recidiva ricorrente) con patologie chepossono essere anche differenti dall’infezione primaria.Le infezioni sono spesso asintomatiche ma possono assumere decorso moltosfavorevole in individui immunocompromessi.
  3. 3. Gli 8 herpesvirus umani, sulla base della struttura, azione citopatica, tropismo tissutale, siti dell’infezione latente, patogenesi e sintomatologia, sono stati suddivisi in 3 sottofamiglie.Ciclo replicativo-breve,marcato effetto citopatico,tropismo tissutale ampio, ghiandole salivari, tubuli renali, linfoghiandole (cellule epiteliali, monociti).ciclo replicativo-lungo,ristretto tropismo tissutale ecapacità di indurre sincizi,
  4. 4. VZV EBV CMV KSHV
  5. 5. Genomi di herpesvirusDNA a doppio filamento. La lunghezza e la complessità del genomadifferiscono fra i vari virus.La presenza di sequenze invertite ripetute separa il genoma in 2segmenti UL (regione unica lunga) e US (regione unica corta). Le seq inve ripet permettono la ricombinazione del genoma stesso in modo daformare degli isomeri che presentano UL e US orientati differentemente. VZV ha una sola seq inv e ripet, perciò può generare solo due isomeri. EBV esiste in una sola configurazione: differenti regioni uniche circondate da sequenze ripetute dirette HHV-6, herpesvirus umano di tipo 6 e HHV-8, herpesvirus umano di tipo 8 non hanno seq inv e ripet.
  6. 6. HSVEnvelope contiene almeno 10 differenti glycoproteine gB-gM•gB e gC legano recettori delle cellule ospiti•successivamente gD lega la nectin-1, oppure HVEM (herpes virusentry mediator)•L’ envelope si fonde con la membrana cellulare•Il nucleocapside è rilasciato nel citosol e trasportato ad un poronucleare•DNA è rilasciato nel nucleo dove circolarizza
  7. 7. RNApol II QuickTimeª e un decompressoresono necessari per visualizzare questimmagine.
  8. 8. Genome Expression in Nucleus• Viral genes transcribed by cellular RNA Poly II• Gene expression divided into 4 groups• Group a occurs within hours of viral infection (these genes also referred to as “immediate early genes”)• β genes (early genes) transcription occurs 4-8 hrs past infection• β genes involved with viral DNA replication• γ1 and γ2 (late genes) are the bulk of viral genesDurata ciclo replicativo:18-20 ore per HSV-1 e 2, 36 ore lisi totaleOltre 60 ore per CMV, 8-10gg cellule diventano rotondeggianti, globose ed aumentano di volume (citomegalovirus) e vanno incontro a lisi, che pero’ non è mai totale.
  9. 9. Infezione latenteEsempio tipico di latenza è l’erpesvirus di tipo 1• Infezione primaria il virus si moltiplica nelle cellule epiteliali della cute odelle mucose, producendo le caratteristiche lesioni erpetiche• Trasporto lungo l’assone del nervo sensitivo• Localizza ganglio sensorio regionale, soprattutto nei gangli del trigemino.• Persiste in più copie nel nucleo in forma episomiale dei neuroni tutta lavita• Eventi patogeni e di stress, attivano il virus latente che si moltiplica neineuroni e viene trasmesso la fibra nervosa sensitiva alle giunzionineuroepiteliali con conseguente infezione delle cellule sovrastanti epitelialie produzione della lesione erpetica.
  10. 10. Virus della Varicella Zoster (VZV)malattia esantematica molto contagiosa e diffusa (varicella) tipicadell’infanzia.Si trasmette con le secrezioni delle vie respiratorie o mediantecontatto con i fluidi vescicolari.Il periodo di incubazione è di 14 gg.Il virus si moltiplica inizialmente nelle vie aeree superiori e sidiffonde ai linfonodi regionali.Qui cè unulteriore amplificazione virale con trasferimentodell’infezione agli organi interni (fegato, milza, reni ecc.) e quindiall’epidermide dove provoca macule (in prevalenza nel capo e neltorso) che evolvono in papule, vescicole e pustole.Il virus migra nei gangli sensori (dorsali) e rimane in uno stato dilatenza che può durare anche tutta la vita.
  11. 11. Virus della Varicella Zoster (VZV)La riattivazionetrasferimento del virus, lungo l’assone, alle terminazioni nervoseperiferiche epidermali dove provoca una eruzione vescicolaredolorosa (herpes zoster o fuocodi sant’Antonio), generalmenteLocalizzata nella regione toracica.Durante la latenza la replicazione virale può occasionalmenteriprendere Se l’immunità cellulare è efficiente la manifestazioneclinica è inibita.Questi episodi abortivi contribuiscono a mantenere elevato il livellodi immunità cellulare.Depressione immunitaria riattivazione e manifestazione clinica.L’immunità con ferita dall’infezione primaria è duratura e proteggedalla reinfezione ma non dalle riattivazioni.
  12. 12. QuickTimeª e un decompressoresono necessari per visualizzare questimmagine.
  13. 13. Varicella
  14. 14. Infezione latente che esprime antigeni virali Tipico esempio è il virus di Epstein Barr (EBV), un altro virus erpetico, agente della mononucleosi infettivaSi moltiplica nelle cellule epiteliali naso faringeeinfetta i linfociti B stabilendo in essi un’infezione latente in formaepisomiale (più copie di DNA circolarizzato nel nucleo).La latenza di EBV nei linfociti B non è completamente silente. Il genomavirale esprime alcune proteine:• antigeni nucleari (EBNA) dei quali è stato particolarmente studiatoEBNA-1 che induce la DNA polimerasi cellulare a produrre più copie diDNA virale.• antigeni di membrana che compaiono sulla superficie della cellulainfetta, stimolano una risposta cellulo-mediata nei confronti del linfocita Binfetto (quindi aumento dei Linfociti T nel corso della mononucleosiinfettiva).
  15. 15. Citomegalovirus (CMV/HHV5)L’infezione molto diffusa ma spesso asintomatica (nell’individuoimmunocompetente) sia nell’infezione primaria sia in quellericorrenti.Si possono avere sintomi aspecifici: febbre, linfoadenopatia,faringite accompagnati da linfocitosi.Ci può essere anche un coinvolgimento epatico.Immunodepressione: polmonite, epatite, nefrite, esofagite, colite,retinite, encefalite.Malati di AIDS (retinite da CMV).
  16. 16. Citomegalovirus (CMV/HHV5)La sede cellulare dell’infezione primaria è multipla interessandocellule epiteliali sia di mucose che di ghiandole, oppure cellule linfoidi.-La sede della latenza non è ancora accertata, ma nelle fasi non attiveil DNA virale è dimostrabile nei monociti e nelle cellule endoteliali.Trasmissione con secrezioni contaminate, sangue, trapiantiCMV è estremamente diffuso nella popolazione e l’infezione vienecontratta in genere in età precoce e sipuò riattivare in epocasuccessiva.può causare aborto o gravi alterazioni patologiche (splenomegalia,cecità, sordità, microcefalia)
  17. 17. QuickTimeª e un decompressoresono necessari per visualizzare questimmagine.
  18. 18. QuickTimeª e un decompressoresono necessari per visualizzare questimmagine.
  19. 19. QuickTimeª e un decompressoresono necessari per visualizzare questimmagine.
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  21. 21. QuickTimeª e un decompressoresono necessari per visualizzare questimmagine.
  22. 22. Terapia HSVContro le infezioni da HSV è usato con notevole efficacia l’aciclovir, unnucleoside analogo della guanina, fosforilato dalla timidina-chinasi virale:risulta quindi selettivo nell’agire nella cellula infetta risultando menotossico di altri farmaci.Viene usato in applicazione topica per le affezioni cutanee e sistemica perle rare affezioni disseminate.-Il Ganciclovir e il Foscarnet sonoi due farmaci usati per il CMV e sonoinbitori della sintesi del DNA virale (dipendenti da Timidinokinasi cellulare)Se somministrati tempestivamente, consentono il controllo dell’infezione(soprattutto in soggetti immunocompromessi).

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