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1. PROGRESION DEL CÁNCER: SECUENCIA LESION PRENEOPLÁSICA-CÁNCER

3. Inmortalidad celular: telómeros Alargamiento de los telómeros: hTERT y rutas alternativas de alargamiento telomérico (ALTs)

4. Cuello uterino: Neoplasia intraepitelial grado III (displasia severa)

5. TRANSICIÓN EPITELIO-MESENQUIMAL (EMT)

7. INVASION EMT MET Transición epitelio-mesenquimal: invasión Transición mesénquimo-epitelial: metástasis

10. Transición Epitelio-Mesenquimal (EMT) Altered Cell Morphology Breakdown of Intercellular Junctions Increased Cell Motility / Invasiveness Transición mesénquimo-epitelial (MET)

13. Complejos de adhesión estre células epiteliales: organización general Uniones Adherentes : Cadherinas -  cateninas - Actina Receptor transmembrana Proteínas citosólicas: estructurales/adaptadoras Elementos del Citoesqueleto extraceluar intracelular Trasducción de señales polaridad proliferacion

16. WNT: RUTA CANONICA pAKT

17. http://atlasgeneticsoncology.org

18. Las mutaciones del gen APC ocurren de forma precoz en la génesis del cáncer colorectal Normal epithelium Hyper- proliferative epithelium Early adenoma Inter- mediate adenoma Late adenoma Carcinoma Metastasis - APC + K-ras delecion 18q - TP53 5q 12p 17p Casi el 100% de los casos de cáncer esporádico de colon muestran delecion de APC o mutación de beta catenina. Se activa la ruta de beta catenina, que entre otras cosas aumenta los niveles de ciclina D1 a través de los sitios de union de TCF en su promotor (b-catenina/TCF-LEF). En poliposis colónica familiar, las mutaciones de APC en la linea germinal resultan en la formación de un complejo de destrucción no funcional, con perdida de función si tiene lugar una segunda alteración somática. cambios en metilación Otros cambios genéticos Alteración de genes que controlan errores de emparejamiento (mismatch); inestabilidad de microsatélites

19. La familia Snail de represores de la transcripción Snail 264aa Slug 269aa SNAG Domain Zinc Fingers Scratch 348aa Smuc 292aa

21. E-cadherina Claudinas Occludinas Desmoplakina Citokeratinas Fibronectina Vitronectina Vimentina RhoB MMPs Cyclina D CDK4 Rb phosph p21 Marcadores Epitheliales Marcadores mesenquimales Cambios en tamaño y movimiento celular; invasión Proliferación Supervivencia actividad PI3K actividad ERK Caspases P53 BID Snail / Slug: funciones

22. 2.- Fijación a los componentes de la matriz extracelular Moléculas de adhesión a la matriz extracelular: fijación a laminina y fibronectina, mediada por receptores, acoplados a los sistemas de transducción de señales intracelulares. Integrinas: receptores para laminina, fibronectina, colágeno, vitronectina.

25. METÁSTASIS Son implantes tumorales derivados de un cáncer primario y que no guardan relación de continuidad con éste. Prácticamente todos los cánceres pueden metastatizar. Algunos tumores lo hacen raramente (gliomas, carcinoma basocelular) La morfología del tumor primario no es indicativa de su capacidad de metastatización, aunque cuanto más grande es el tumor y mayor su velocidad de crecimiento, más probabilidades tiene de metastatizar. El desarrollo o no de metástasis depende de múltiples factores. Muy importante la capacidad angiogénica del tumor. Relacionada con la aparición gradual de subclones de células con diferentes características fenotípicas.

26. 3. Invasión del tejido, crecimiento en su nueva localización: MET Vaso sanguíneo 1. EMT, Invasión del estroma e invasión vascular 2. Las células tumorales son transportadas por la circulación a sitios distantes El cáncer se disemina al ser capaces las células tumorales de penetrar en los vasos linfáticos y sanguíneos, sobrevivir y viajar por el torrente circulatorio, e invadir y crecer en tejidos lejos del lugar de origen del tumor.

27. El desarrollo de metástasis suele requerir de neoangiogénesis Angiogenesis Neoangiogénesis: desarrollo de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes

28. Angiogénesis tumoral Blood vessel EMT, invasión, angiogénesis: capacidad metastásica Tumor localizado Moléculas de señalización: factores pro-angiogénicos Capacidad angiogénica de un tumor: requilibrio entre señales pro-angiogénicas y anti-angiogénicas

29. A , Tumores menores de 1mm 3 reciben oxygeno y nutrientes por difusión desde la vasculatura próxima. B , Tomores mayores necesitan una nueva red de vasos sanguíneos. El tumor secreta factores angiogénicos que estimulan la migración de células endoteliales, proliferación y formación de nuevos vasos desde vasos preexistentes. Sin embargo, los neovasos tumorales muestran una estructura anómala

32. Hypoxia and angiogenesis Trends Cardiovasc med 2005;15:57-63 VEGF SDF-1 (Stromal cell-derived factor -1)

35. VEGF-A Glicoproteína homodimérica, estructuralmente relacionada con el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). Implicación en la evolución de distintos tipos de cáncer: factor autocrino implicado en supervivencia de la célula neoplásica. En tumores, sintetizada tanto por la propia célula neoplásica como por diversos componentes del estroma. Diversas isoformas para las que se suponen diferentes funciones biológicas.

36. VEGFA: Induce la proliferación, migración y formación del endotelio capilar . Potente actividad mitogénica. En células endoteliales induce la expresión de proteínas antiapoptóticas Estimula la migración de células inflamatorias y la expresión de proteasas implicadas en la degradación de la matriz extracelular en la angiogénesis En diversos tumores sólidos: Asociación entre el aumento de la expresión de VEGFA y los estadios tumorales más avanzados , junto a una menor supervivencia. Con muy pocas excepciones, ha mostrado como un factor pronóstico significativo de recurrencias y/o supervivencia, respecto a otros factores pronosticos clinico-patológicos convencionales. Tras la resección del tumor primario: disminución de los niveles de VEGF sérico, excepto para aquellos pacientes con recurrencias, donde se han observado niveles altos de VEGF persistentes, pre y post-cirugía, o un aumento de los niveles tras una caída inicial después de la cirugía. Este incremento en los niveles de VEGF post-cirugía permite el crecimiento rápido de micrometástasis silentes en el período post-quirúrgico

37. VEGF-A: isoformas de 121, 145, 165, 189 y 206 aminoácidos , entre otras. Los exones 6 y 7 confieren afinidad a la heparina: VEGF121 no se une a heparina El 50-70% de VEGF165 , interacciona con proteoglicanos heparan-sulfato de la célula y la matriz extracelular Las isoformas de VEGF que quedan retenidas en la matriz extracelular, van a constituir un reservorio de este factor de crecimiento que puede ser liberado lentamente El exón 6 contiene una secuencia de veinticuatro aminoácidos: secuencia consenso de retención de superficie celular, permite la unión de las VEGF145, VEGF183, VEGF189 y VEGF206 a componentes de la matriz extracelular independientemente de la capacidad de unión a heparina. Isoformas de VEGF generadas por reordenamiento alternativo para la generación del mRNA funcional. Se muestran los lugares de interacción con VEGFRs, neuropilinas y heparan sulfato proteoglicano (HSPG). (Adaptado de Robinson y cols., 2001, J.Cell Sci. 114). Y .- Posible lugar de N-glicosilación (requerido para la eficiente secreción de VEGF ? .- Posible lugar de unión a diferentes componentes de la superficie y matriz extracelular Y Y Y Y Y Y Y VEGF 121 VEGF 145 VEGF 165 Y Y Y VEGF 165b Y Y Y Y Y VEGF 189 ? NRP1 Y Y Y Y Y Y Y VEGF 183 VEGF 206 Exones 1 2-5 6a 6b 7 8 26 aa. 115 aa. 24 aa. 17 aa. 44 aa. 6 aa. Plasmina uPA Señal peptidasa VEGFR1 VEGFR2 HSPGs Y Y

38. VEGFA121,165: Formas secretadas. VEGF121 es la forma más soluble. VEGF165 se une a heparina y en un 50-70% permanece unida a la superficie celular y lamatriz extracelular. Son las más estudiadas, las técnicas habituales de ELISA empleadas para valorar los niveles de VEGFA en muestras clínicas detectan las formas 165 y 121. VEGFA189 Los datos disponibles apuntan hacia su participación fundamental en invasividad tumoral en diversos tipos de cáncer. Se une a heparina con mucha mas afinidad que VEGFA165 Secuencia que le permitiría interaccionar con neuropilina-1, receptor de semaforinas y modulador de angiogénesis. VEGF145, VEGF206 : expresadas en aparato reproductor y en algunos tumores.

40. RAS Raf MEK ERK