Co-infection VIH-VHC

Co-infection VIH et VHC Stanislas Pol Unité d’Hépatologie, Université Paris Descartes & Inserm U-567 Hôpital Cochin, Paris, France Casablanca, 29.03.2010

Prévalence du VHC et du VHB chez les patients infectés par le VIH ( Etude EUROSIDA) Sud : 623 = 44,9 % Nord : 346 = 24,5 % Centre : 280 = 22,9 24,3 % Est : 412 = 47,7 % Sérologie VHC (+) : 34 % (1 685 / 4 957 pts) Sérologie VHB (+) : 9 % (530 / 5 883 pts) J. Rockstoh et al., CROI 2004 Larsen C et al. BEH 2005; 23: 109-112

Augmentation des hépatites aiguës C chez les homosexuels masculins VIH+ Vogel M et al. J Antimicrobial Chem 2009

Transmission sexuelle VHC chez les homosexuels M. Danta et al. Hepatology 2005; 42:suppl 1: 213A
Conclusion : renforcer les messages de prévention ; rapports protégés et risque des drogues partagées (notamment par voie nasale)
Transmission VHC chez homosexuels VIH+ MST Pratiques sexuelles à risque Transmission (intranasal) Usage de drogues Comportement sexuel Internet Drogues

Histoire naturelle de la cirrhose hépatite chronique carcinome hépatocellulaire Décompensation Ascite Hémorragie digestive cirrhose décès foie normal

Progression vers la cirrhose et la décompensation de la cirrhose VHC : Impact du VIH Risque relatif 95 % IC ( ) Thomas et al, Hepatology 2002 Cirrhose compensée Benhamou Combined Makris Solo Pol 1 2 10 Cirrhose décompensée 175 Combined Makris Lesens Telfer Eyster 1 6 10

Survie des patients mono- et co-infectés avec cirrhose décompensée Pineda et al, Hepatology 2005

Survie des patients mono- et co-infectés avec CHC Puoti M et al. AIDS 2004

Cytotoxicité directe Cytotoxicité immunomédiée "restauration" Hépatite Chronique Alcool Drogues Médicaments VHC ou VHB VIH MultiTt antiVIH NASH Hépatotoxicité médicamenteuse Pol et al. CID 2003

Stéatose et VIH
AIDS era :
Denutrition
Opportunistic infections
HAART era:
Nucleosides analogues (mitochondrial toxicity)
Didanosine > stavudine > zidovudine > 3TC/FTC/TFV
Bissuel et al. J Intern Med 1995; Chario et al. J Hepatol 1999; Lenzo et al. AIDS 1997 Gaslightwala I et al. J Hepatol 2006

AIDS era :
Denutrition
Opportunistic infections
HAART era:
Nucleosides analogues (mitochondrial toxicity)
lipodystrophy: IP
Hyperlipidemia: 74 %
Insulin resistance: 60 % Metabolic syndrome
Diabetes: 7 %
Alcohol
Stéatose et VIH

Reporting Rate [ Pts / (TRXs*10,000) ] lamivudine + zidovudine 0 nevirapine efavirenz lamivudine didanosine abacavir zidovudine zalacitabine nelfinavir indinavir ritonavir saquinavir saquinavir mesylate amprenavir delavirdine stavudine 2 4 «Hépatites médicamenteuses» 1996-2000 FDA data base NNRTI’s NRTI’s PI’s

Hépatotoxicité des antirétroviraux Soriano V et al. AIDS 2008 RAL MRV ETV Risque Élevé Risque Faible ddI d4T AZT 3TC FTC ABV TDF EFV NVP SQV ATV LPV APV DRV TPV RTV T20 NRTI NNRTI PI Newer ARVs

Mortalité hépatique et VIH Mortavic 2005
24 000 patients in 2004, 19.4 % co-infectés, 313 décès
Rosenthal E et al. AASLD 2007 , A 135 HAART 8 91,6 1,5 6,9 2 84,5 6,6 8,8 1 48,7 36,7 1 47 40,5 48,5 34,8 1,2 Overall Mortality AIDS-related Mortality Liver-related Mortality Other 0 20 40 60 80 100 1995 1997 2001 2003 2005 12,6 16,7 14,3

Histoire naturelle de la cirrhose hépatite chronique carcinome hépatocellulaire Décompensation Ascite Hémorragie digestive cirrhose décès foie normal Traiter

PegIFN + ribavirine et co-infection ACTG5071 APRICOT RIBAVIC Laguno No. with Peg+RBV 66 289 205 52 Type of pegIFN 2a 2a 2b 2b IDUs - 62 % 81 % 75 % Cirrhotics 11 % 15 % 40 % (F3-F4) 19 % Genotypes 1-4 77 % 67 % 69 % 63 % Normal ALT levels - 0 15 % 0 Mean CD4 count - 520 525 512 On HAART - 84 % 82 % 94 % Tx discontinuation - 25 % 41 % 25 % EOT (ITT) 41 % 49 % 36 % 52 % SVR (ITT) 27 % 40 % 27 % 44 %

VPP et VPN des Réponses virologiques rapides (RVR) chez les patients VHC traités F. Poordad # 305 AASLD 2007 *North-C study not included because attainment of RVR was basis of enrollment; Wong data not included because same cohort as Davis et al (both Manns’ cohorts). 1Payan C et al. Gut . 2007;56:1111-1116; 2Pearlman B et al. Hepatology . 2007;44(suppl 1):318A; 3Mangia A et al. N Engl J Med . 2005;352:2609-2617; 4Davis GL et al. Hepatology . 2003;38:645-652; 5Wong JB et al. Hepatology. 2002;36:281A. Abstract 472; 6Segadas-Soares JA et al. Hepatology. 2006;44(4 suppl 1):S334. Abstract 384; 7Dalgard O et al. Hepatology . 2004;40:1260-1265; 8Dalgard O et al. J Hepatol . 2007;46(suppl 1):S57; 9Crespo M et al. J Viral Hepat . 2007;14:228-238; 10 Carrat F et al. JAMA . 2004;292:2839-2848; 11Laguno M et al. AIDS . 2004;18:F27-F36; 12Moreno L et al. AIDS . 2004;18:67-73; 13MuirAJ et al. N Engl J Med . 2004;350:2265-2271; 14Kamal SM et al. Gut . 2005;54:858-866; 15Hasan F et al. Am J Gastroenterol . 2004;99:1733-1737; 16El-Zayadi A-R et al. Am J Gastroenterol . 2005;100:2447-2452.

Génotypes 1 et 4 Génotypes 2 et 3 35.9 % 27.3 % 21.0 % 17.8 % 0 20 40 48 w. 72 w. 24 w. 48 w. Genotypes 1 & 4 (n = 237) Genotypes 2 & 3 (n = 152) * ** 30.1 % 53.3 % 66.7 % 82.1 % 0 40 80 48 w. 72 w. 24 w. 48 w. 59/192 24/45 64/96 46/56
p = 0.004
** p = 0.04 versus short treatment
% SVR % relapse % % Co-infection VIH-VHC “ Renforcement thérapeutique” Vispo et al. Antivir Ther 2008, 13: 511-7 PRESCO trial (SVR)

Retraitement par PEG-IFN + RBV des non répondeurs
Retreatment by PEG-IFN α-2a (180 μg/w) + RBV (weight-adapted), 48 w, in 51 co-infected non responders (NR : 64%) or relapsers (R : 36%) to PEG-IFN + RBV 800 mg, IFN + RBV or IFN
0 20 40 60 Réponse virologique soutenue (%) 80 100 p = ns p = 0.02 Labarga P et al., AASLD 200 , A 345 All NR R G 1 G 2-3 p = 0.02 > 9.5 kPa ≤ 9.5 kPa Liver stiffness 39 % 30 % 58 % 27 % 70 % 18 % 60 % % SVR

Impact du traitement antiviral C
Prospective follow-up of 383 HIV/HCV
co-infected RIBAVIC patients
Median follow-up of 60 months
Analysis of « liver » events :
Cirrhosis « decompensation »
Hepatocellular carcinoma
Liver transplantation
Liver-related deaths
Event in 21 (5 %) patients :
All non responders
20/21 with fibrosis ≥ F3
Factors associated with survival without event in Multivariate analysis Bani-Sadr et al. EASL 2007, A 259 Responders p = 0.02 Fibrosis < F3 p < 0.001 CD4>350/ml p = 0.001 1 0,90 0,85 0,95 1 0,90 0,85 0,95 1 0,90 0,85 0,95 12 24 36 48 60 72 Non responders CD4 ≤ 350 /ml Fibrosis ≥ F3

Bénéfices : inactivation et réversion de la fibrose voire de la cirrhose Mallet V et al. Antiviral Therapy 2007 A B

Histoire naturelle de la cirrhose carcinome hépatocellulaire Décompensation Ascite Hémorragie digestive cirrhose décès foie normal Surveiller hépatite chronique

Dépistage échographique du CHC Le rapprochement du délai des échographies augmente l’incidence de détection des nodules mais pas celle de la détection des petits CHC Trinchet JC et al. EASL 2007 , A 126 1 200 cirrhotiques (87,5 % Child A, 12,5 % Child B) 2,0 % 2,9 % 0 10 20 30 40 50 60 70 Mois 0 0,02 0,04 0,06 0,08 0,1 p = 0,72 CHC < 3 cm Echo tous les 6 mois Echo tous les 3 mois 2 ans

Radiodestruction d’un nodule de CHC

VO grade 2

Surveillance de la cirrhose
Echographie: au moins trimestrielle [Rapport Yeni 2008]
Alpha féto-protéine: au moins semestrielle
Fibroscopie oeso-gastro-duodénale:
pas de VO: tous les 2 ans
VO grade I: tous les ans
VO grade II: prophylaxie primaire par  -
VO grade III: LVO?

Histoire naturelle de la cirrhose carcinome hépatocellulaire Décompensation Ascite Hémorragie digestive cirrhose décès foie normal Traiter et surveiller TH TH hépatite chronique

Histoire naturelle de la cirrhose carcinome hépatocellulaire Décompensation Ascite Hémorragie digestive cirrhose décès foie normal Anticipation du traitement antiviral: Plus d’efficacité Moins d’effets secondaires TH TH hépatite chronique

Traitement antifibrosant du co-infecté non répondeur ou intolérant?

Traitement antifibrosant du co-infecté non répondeur ou intolérant? - Espoir des années 2005 - Déception des années 2007-2008

COPILOT Résultats finaux (1)
600 patients VHC non-repondeurs, fibrose avancée (F ≥3) ou cirrhise CP <7
Etude randomisée controlée évaluant le PEG-INF α -2b (0,5µg/kg/sem) versus colchicine 0,6mg x2/j. evaluation à 4 ans
Afdhal et al. EASL 2008 abstract 3 Critères de jugement primaires, en ITT Suivie sans évènements, ITT

PEG-INF n’est pas supérieur à la cochicine en ITT, notamment pour la prévention du CHC mais réduit les évènements chez les cirrhotiques avec HTP
COPILOT Résultats finaux (2) Afdhal et al. EASL 2008 abstract 3

Incidence du CHC dans l’étude HALT-C
Etude contrôlée, randomisée, multicentrique, ouverte
1005 sur les 1050 malades VHC+, non-répondeurs PEG-INF + RBV, fibrose sévère ont été analysés dans cette sous -étude
Lok et al. EASL 2008-Abstract 101

Sherman et al. CROI 2008, A 59 Évolution fibrose Analyse sur échantillons appariés (n = 45) Traitement d’entretien chez le co-infecté ACTG 5178-SLAM C PEG-IFN (n = 44) Pas de TRT (n = 42) Analyse intermédiaire n = 45 patients (n = 24) (n = 21) Progression Patients VIH-VHC non répondeurs à S12 d’une bi-TRT PEG-IFN RBV (n = 96) Observation PEG-IFN n = 24 n = 21 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 Changement en valeur absolue du score de fibrose (METAVIR)

La transplantation hépatique
Suivi de 99 patients VIH-VHC et VIH-VHB après leur première consultation dans un centre de transplantation entre décembre 1999 et septembre 2006
VIH-VHC (n = 75), VIH-VHB (n = 8), VIH-VHB-VHC (n = 8), hépatite fulminante (n = 3), HNR (n = 3), autre cirrhose (n = 2)
Duclos-Vallée J.C , EASL 2007, A 154 Survie après la première consultation (n = 72) 0 0 20 40 60 80 100 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Années Survie (%) 73 % 61 % 61 % 34 % 0 0 20 40 60 80 100 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Années Survie (%) 87 % 79 % 79 % 44 % 25 % Transplantation hépatique (n = 56) Décès avant TH (n = 16)

Transplantation hépatique pour CHC chez le co-infecté VIH/VHB ou VHC (2) Récidive tumorale : 4/15 VIH+ (26 %) versus 7/53 VIH- (13 %) ; p = NS Survie globale après transplantation Duclos-Vallée JC et al. AASLD 2008 , Abstract 70 Survie (%) Mois 100 80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 50 60 Suivi VIH- : 25 + 16 mois Log-rank ; p = 0,01 24 mois VIH+ VIH- 94 % 98 % 72 % 72 % Suivi VIH+ : 20 + 15 mois

Conclusions
Dépister la co-infection
Evaluer son impact hépatique
Lutter contre les co-morbidités: alcool, syndrome métabolique, déficit immunitaire
Traiter plus tôt que la mono-infection VHC
Optimiser l’efficacité du premier traitement antiviral et des suivants
Surveillance accrue des cirrhotiques

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Co-infection VIH-VHC

by Vih.org on Mar 25, 2010

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