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Antileucotrienos

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  • 1. AntileucotrienosLa importancia de los leucotrienos (LT) en lapatología del asma ha inducido a lainvestigación científica a desarrollarmoléculas capaces de impedir la síntesis ode antagonizar sus receptores Víctor Rojas Cubas
  • 2. Antileucotrienos• El ácido araquidónico es un ácido graso que se transforma en leucotrienos (LTs) por diferentes pasos que se observan en la vía de la 5-lipoxigenasa• Los leucotrienos son sintetizados por diferentes células, incluyendo: eosinófilos, neutrófilos, basófilos, linfocitos, macrófagos y mastocitos.
  • 3. Antileucotrienos : Sintesis• La biosíntesis de los leucotrienos procede como resultado de una acción catalítica secuencial de la 5-lipoxigenasa sobre el ácido araquidónico• El paso final en la síntesis de los leucotrienos ocurre subsecuentemente a través de dos pasos separados, produciéndose leucotrieno B4 (LTB4) y los cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4 y LTE4).
  • 4. RECEPTORES DE LOS LEUCOTRIENOS• Los leucotrienos ejercen sus acciones biológicas al unirse y activar a los receptores específicos.• Los subtipos de receptores para los cisteinil leucotrienos CysLT1 y CysLT2 han sido identificados farmacológicamente, pero sus estructuras moleculares no son del todo conocidas.• El receptor para los no-cisteinil leucotrienos, leucotrieno B4, es un receptor transmembranal conocido como receptor de leucotrieno B (BLT).
  • 5. INHIBIDORES Y ANTAGONISTAS DE LOS LEUCOTRIENOS• Farmacológicamente, hay dos diferentes caminos para bloquear la acción de los leucotrienos: – inhibiendo su producción bloqueando la 5-LO (inhibidor) – por bloqueo de sus receptores (antagonistas)
  • 6. Antileucotrienos• Los antileucotrienos pueden ser subdivididos en cuatro clases en base al mecanismo de acción:• - Clase I: inhibidores de la FLAP• - Clase II: inhibidores de la 5-LO• - Clase III: antagonistas del LTB4• - Clase IV: antagonistas de los cistenil- leucotrienos
  • 7. Clase II: inhibidores de la 5-LO• Actuan mediante mecanismo de oxido reduccion.• La 5 LO tiene un atomo de Fe3  Fe2 cuando la encima se ligue al sustrato.• Loa inhibidores actúan reduciendo el Fe3 antes de la interacción enzima sustrato y haciendo inactiva la enzima misma
  • 8. Inhibidores de los leucotrienos Zileuton• El zileuton es probablemente el inhibidor de 5-LO mejor estudiado. Se ha establecido que el mejor régimen terapéutico para los adultos es 600 mg cada 6 horas.• La droga es conjugada con el ácido glucurónico en el hígado y es excretado en la orina.• Las dosis deben reducirse en los pacientes con función hepática alterada.
  • 9. Clase IV. Antagonistas de los cistenil- leucotrienos• Estos fármacos ejercen su acción como inhibidores competitivos de los receptores para el LTD4• Que en el tejido pulmonar humano es común para los cistenil-LT, antagonizan estos últimos inhibiendo selectivamente los receptores Cys- LT1.
  • 10. ANTAGONISTAS DE LOS LEUCOTRIENOS ZAFIRLUKAST• La dosis recomendada es de 20 mg dos veces diarias (dosis de 80 mg dos veces diarias se asocia con elevación de enzimas hepáticas); no está aprobado para su uso en niños menores de 12 años.• La administración de zafirlukast con las comidas, comidas ricas en proteínas y grasas, reduce la biodisponibilidad del medicamento » 40%.
  • 11. ANTAGONISTAS DE LOS LEUCOTRIENOS PRANLUKAST• Se administra dos veces al día, a una dosis de 450 mg cada 12 horas.• La farmacocinética de pranlukast está influenciada por la hora de administración de los medicamentos: las concentraciones plasmáticas alcanzadas después de una dosis nocturna son consideradas elevadas comparadas con aquéllas obtenidas después de su administración en la mañana.
  • 12. ANTAGONISTAS DE LOS LEUCOTRIENOS MONTELUKAST• El montelukast es el más reciente de los antagonistas de los receptores de los leucotrienos que ha sido aprobado.• Es el único antileucotrieno que su uso es aprobado en niños desde los seis años de edad; su administración es una vez al día, vía oral, con la ventaja que su biodisponibilidad no es afectada por los alimentos en los adultos y mínimamente afectado en los niños.
  • 13. ANTAGONISTAS DE LOS LEUCOTRIENOS MONTELUKAST• No interacciona con warfarina, terfenadina, teofilina, prednisona, digoxina y anticonceptivos orales.• El fenobarbital reduce la concentración plasmática del montelukast.• La dosis recomendada es 10 mg en adultos, 5 mg en niños (6-14 años) y 4 mg para menores de 6 años
  • 14. Antileucotrienos• Ventajas sobre otras drogas:1.En el asma inducido por el ejercicio :Por su efecto a largo plazo sin desarrollo de tolerancia, comparándolas con los beta 2aagonistas.2.Acción en el asma inducido por aspirina:Todos los procesos de asma producido pos aspirina son debidos a cistenil leucotrienos y pueden mejorar bajo administracion a largo plazo de anTiLT
  • 15. Antileucotrienos3. Por via de administración oral :Por conllevar a una levada adhesividad al tratamiento ysu potente acción sistémica4. Adición de antileucotrienos a los corticoidesinhaladosParece aumentar la dosis en estos últimos
  • 16. Cuadro # 1. Antileucotrienos aprobados parauso en pediatría. Antileucotrieno Dosis Montelukast 2 – 6 años: 4 mg/día 6-12 años: 5 mg/día > 12 años: 10 mg/día Zafirlukast > 12 años: 20 mg/12 horas Zileuton > 12 años: 600 mg/6 horasReferencias1. Currie GP, McLaughlin K. The expanding role of leukotrienereceptor antagonists in chronic asthma. Ann AllergyAsthma Immunol 2006;97:731-41.2.Pajaron-Fernandez M, Garcia-Rubia S, Sanchez-Solis M,Garcia-Marcos L. Montelukast administered in the morningor evening to prevent exercise-induced bronchoconstrictionin children. Pediatr Pulmonol 2006 ;41:222-7.

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