Patologia Gástrica (úlcera e gastrite)

Faculdade de Medicina de Lisboa
Mecanismos da Doença
3.º ano Medicina
Prof. Doutor Mário MascarenhasTP 8
CASO CLÍNICO- PATOLOGIA GÁSTRICA -
Carolina CorreiaFernando AzevedoTelma CaladoVânia Caldeira

CASO CLÍNICO
Sr. Alfredo B.
65 A
Pedreiro
História pregressa:

Último ano - episódios de epigastralgias, sem calendário nem horário, acompanhados de sensação de enfartamento
Factor de alívio inconstante - ingestão de alimentos

CASO CLÍNICO

Antecedentes pessoais:
Gonartrose bilateral há 3 anos  medicado com nimesulide
Hábitos tabágicos (1 maço/dia)
Hábitos etílicos (30 g etanol/dia)
Motivo da consulta: aumento da frequência dos episódios dolorosos
Foram pedidos: EDA e análises

CASO CLÍNICO
- Exames complementares de diagnóstico -

Análises sanguíneas:
Glóbulos vermelhos: 4,8 x 1012/L (4,5 - 5,9)
Hemoglobina: 14 g/dL (16 ± 2)
Hematócrito: 45 % (47 ± 6)
Leucócitos: 4,9 x 109/L (4 - 10)
Plaquetas: 250 x 109/L (150 - 400)



CASO CLÍNICO

Endoscopia digestiva alta:
Úlcera gástrica no antro (pequena curvatura), sobre mucosa hiperemiada, comcerca de 8 mm de diâmetro,bordos regulares e fundonacarado
Biopsados: bordos e fundoda úlcera, corpo e antro

Fig. 1 - Úlcera gástrica benigna

CASO CLÍNICO

Resultado histológico:
Em 2 dos fragmentos - mucosa gástrica com processo inflamatório e aspectos hiperplásicos epiteliais regenerativos, fibrina e tecido de granulação
Em 4 dos fragmentos - gastrite crónica activa intensa, com atrofia moderada, metaplasia intestinal completa multifocal e grande quantidade de bacilos H. pylori

Fig. 2 - Metaplasia intestinal gástrica
Fig. 3 - H. pylori

DIAGNÓSTICO
ÚLCERA PÉPTICA
E
GASTRITE CRÓNICA COM INFECÇÃO POR
H. PYLORI

CASO CLÍNICO

Terapêutica:
Omeprazol
Claritromicina
Amoxicilina
Doente assintomático em 5 dias
2 meses depois - nova EDA
Revelou pequena cicatriz da úlcera
Estudo histológico - gastrite crónica - menor infiltrado inflamatório - sem H. pylori

ANATOMIA DO ESÓFAGO
DEGLUTIÇÃO:

Fase oral
Fase faríngea
Fase esofágica

Fig. 4

FISIOLOGIA DO ESÓFAGO
Fig. 5
Movimentos peristálticos:

Progressão do bolo alimentar ao longo do esófago

Fig. 6 - Manometria intraluminal

ANATOMIA DO ESTÔMAGO
Fig. 7

FISIOLOGIA DO ESTÔMAGO

Funções:
Armazenamento
Fragmentação
Mistura dos alimentos
Relaxamento
Movimentos lentos
Movimentos fortes
Esvaziamento

FISIOLOGIA DA SECREÇÃO GÁSTRICA

Suco gástrico:
Muco
Bicarbonato
Pepsinogénio  Pepsina
HCl
Factor intrínseco de Castle
Gastrina (prod. células G do antro)
Lipase gástrica
Amilase salivar
Água
Electrólitos

ou oxíticas
ou pépticas
Fig. 8 - Glândula gástrica

SECREÇÃO DE HCl

Funções do HCl:
Efeito directo
Activação dopepsinogénio
pH ácido

Bomba de protões
H+/K+ ATPase
Fig. 9 e 10

Fig. 11 e 12

AGONISTAS
- Ach
- Histamina
- Gastrina
ANTAGONISTAS
- SNS
- Somatostatina
- Secretina
- Prostaglandinas
- Factor de crescimento
- VIP

FASES DA SECREÇÃO GÁSTRICA

Fase cefálica (30 %)
Estimulada pela visão, odor, paladar do alimento, pensamento
Fase gástrica(50 %)
Entrada do bolo alimentar no estômago
Estimulado pela - distensão do estômago - contacto directo dos alimentos
Faseintestinal (5 %)
Passagem do quimo pelo duodeno
Fase interdigestiva (15 %)
Secreção ácida durante o resto do dia

PROTECÇÃO DA MUCOSA GÁSTRICA

Muco
Bicarbonato
Potencial eléctrico (40 mV)
Aderência
Renovação celular
Prostaglandinas E

PGs
Fig. 13

Helicobacter pylori

Bastonete gram – curvo
Altamente móvel
Humanos constituem o principal reservatório
Transmissão pessoa-pessoa (oral-fecal)
Distribuição universal

Fig. 14

Tabela 1

Helicobacter pylori
Fig. 15

A eliminação do organismo → cura das úlceras e ↓ taxa de recorrência

Fig. 16 - Acção do H. pylori

Helicobacter pylori
DIAGNÓSTICO:

Microscopia
Teste da urease
Teste de antigénios
Cultura
Sorologia

TRATAMENTO:

Inibidor da bomba de protões

- Omeprazol

Antibióticos – tetraciclina, amoxicilina
Vacina

AINEs
Fig. 17 - Efeitos gástricos provocados pelos AINEs

ÚLCERA PÉPTICA
Lesões crónicas, geralmente solitárias, que ocorrem em qualquer local do tracto GI que esteja exposto à acção agressiva dos sucos pépticos ácidos.

> 5mm de diâmetro
Interrupções da mucosa → submucosa
Duodeno e estômago
Lesões recorrentes
> 40 anos

Fig. 18

ÚLCERA PÉPTICA
Fig. 19

ÚLCERA PÉPTICA - MORFOLOGIA

Redonda ou ovalada
Bem delimitada
Paredes lisas
Margens não são elevadas
Profundidade variável
Base da úlcera – lisa e limpa
Mucosa circundante - edemaciada

Fig. 20

Manifestações Clínicas da Úlcera péptica
Desconforto epigástrico
Dor
Naúseas e vómitos
Perda de peso
Complicações:
Hemorragia GI
Perfuração
Obstrução gástrica
Fig. 21 – Úlcera gástrica profunda.
Fig. 22 – Úlcera gástrica benigna, no antro.

Manifestações Clínicas da Úlcera péptica
Fig. 23 – Anti-ácido.
Tabela 2 – Dor na úlcera péptica.

Complicações da Úlcera péptica
Fig. 24 – Hemorragia GI.
Fig. 25 – Úlcera perfurada.
Fig. 26 – Obstrução gástrica e colocação de stent.

Várias causas que imitam sintomas
O mais frequente:
Dispepsia funcional ou dispepsia essencial
Outros:
Tumores GI
RGE
Pancreatite crónica e cólicas biliares
Doença de Crohn
Diagnóstico Diferencial

Avaliação Diagnóstica
Dor - baixo valor preditivo
Documentar presença úlcera
Estudo contraste radiológico: Ba
Procedimento endoscópico
Fig. 27 – Endoscopia digestiva alta.

Sensibilidade contraste Ba em UD - 80%; se duplo contraste – 90%
8% UG benignas radiologicamente → malignas ED
ED - documentação fotográfica e biopsias

Fig. 28 – RX estômago com contraste.

Gastrite
Inflamação da mucosa gástrica. É um diagnóstico histológico, podendo ser aguda – presença de inflitrado neutrofílico – ou crónica – infiltrado linfocítico e plasmocítico, com metaplasia intestinal e atrofia gástrica. Pode também ser classificada com base na distribuição anatómica e mecanismo patogénico.
Tabela 3 – Vários tipos de gastrite.

Gastrite Aguda
Processo inflamatório transitório
hemorragia + erosão mucosa
Associada a:
AINEs
Infecções
Álcool e tabaco
Quimioterapia
Stress intenso
Causas iatrogénicas
Infecção aguda pelo H. pylori – se não tratada: gastrite crónica
Manifestações clínicas:
Assintomática
Dor epigástrica variável
Náuseas, vómitos
Hemorragia, hematemeses, melenas
Fig. 29 – Gastrite Aguda.

Gastrite Crónica
Infiltrado inflamatório de linfócitos e plasmócitos
Atrofia mucosa e metaplasia intestinal -> displasia: base para carcinoma
Tabela 4 – Fases da Gastrite Crónica.

Gastrite Crónica
85 – 100% doentes UD
65% doentes UG
Permanece após cicatrização úlcera
Infecção pelo H. pylori – demonstrável
Tipo A e tipo B
Manifestações clínicas:
Poucos sintomas
Náuseas, vómitos
desconforto epigástrico
Hipocloridria
Fig. 30 – Gastrite Crónica erosiva.

Gastrite Crónica – Tipo A
Menos comum
Predominante no fundo e corpo
Associada à anemia perniciosa
Presença de anticorpos contra células parietais – gastrite auto-imune
50% doentes com gastrite
Fig. 31 – Gastrite crónica.
Acloridria
Deficiência vit. B12
Gastrinémia

Predominante no antro – 90% doentes
Infecção pelo Helicobacter pylori
Maioria assintomática
Maior risco úlcera péptica e cancro gástrico
2 padrões:
Predominantemente antral
Pangastrite + atrofia multifocal
Gastrite Crónica – Tipo B
Fig. 32 – Gastrite crónica com sinais de metaplasia intestinal.

Infecção pelo H. pylori e Gastrite Crónica
Antibioterapia
Níveis colonização ↑ com idade
H. pylori – encontra-se:
Camada de muco superficial e entre as microvilosidades
Distribuição focal e irregular
Histologia melhora após erradicação
nº ↓↓↓ com progressão para atrofia gástrica
Factor risco cancro gástrico - 3 a 6 vezes superior
Fig. 33 – Helicobacter pylori.

ARTIGO 1
Nogueira et al; “Helicobacter pylori genotypes may determine gastric histopathology”; in American Journal of Pathology; 2001
Introdução:gastrite atrófica
Colonização persistente úlcera péptica
por Helicobacter pylori carcinoma gástrico
Objectivo:
Genótipos Infecção pela
Helicobacter bactéria e suas
pylori complicações
Factores do hospedeiro e do patogénio
?

Genes estudados:
vacA – citotoxina de vacuolização  lesão tecido epitelial
2 constituintes: região s e região m
alelos: s1/s2 e m1/m2
cagA – gene de associação à citotoxina; marcador de patogenicidade  gastrite atrófica e carcinoma gástrico
alelos: cagA+ e cagA-
iceA – gene induzido pelo contacto com o epitélio  úlcera péptica (?)
alelos: iceA1 e iceA2

Materiais e Métodos
População em estudo
370 pacientes infectados com Helicobacter pylori
192 portugueses
178 colombianos
Endoscopia
Biópsia tecido gástrico
2 amostras antro (A1 e A2)
1 amostra corpo (B1)

Tratamento Histopatológico
Preparações das amostras biopsadas:
Formalina, parafina, H&E, ácido azul periódico de Schiff, Giemsa modificado
Patologistas sem informação clínica dos doentes
Parâmetros Avaliados
Densidade Helicobacter pylori
Inflamação crónica
Actividade polimorfonuclear
Atrofia glandular
Metaplasia intestinal
Lesão epitelial

Resultados
a) Densidade de Hp
Tabela 5
Gráfico 1

b) Inflamação Crónica / c) Actividade Neutrofílica / d) Atrofia Glandular
Gráfico 2
Gráfico 3

e) Metaplasia Intestinal
f) Lesão Epitelial
Gráfico 5
Gráfico 4

Tabela 6

Discussão / Conclusão
Infecção por Hp causa gastrite crónica e está associada ao desenvolvimento de úlcera péptica e carcinoma gástrico
Nem todos os indivíduos infectados, desenvolvem patologia gástrica severa
Factores do hospedeiro e do patogénio têm papel nesta infecção
Confirmação importância vacA s1 (estudos anteriores)
Nova implicação: vacA m1  lesão epitelial, actividade neutrofílica, gastrite atrófica, metaplasia intestinal
iceA sem grandes associações neste estudo (excepto portugueses)
Distribuição geográfica desigual dos alelos e das complicações associadas aos mesmos
Maior prevalência de cancro gástrico na Europa (Portugal, Áustria, Itália, Espanha) versus maior prevalência infecção por Hp (África, Índia)???
Diferentes genótipos de Hp estão associados a complicações clínicas diferentes na patologia gástrica

ARTIGO 2
Silva et al; “MUC1 gene polymorphism in the gastric carcinogenesis pathway”; inEuropean Journal of Human Genetics; 2001
Introdução:
Mucinas – principal componente da camada mucosa que protege a maioria das superfícies epiteliais

12 genes MUC  mucinas epiteliais secretadas ou associadas à membrana
Sequência gene MUC1 totalmente conhecida
Grande variedade alélica  25-125 repetições na região VNTR

gene MUC1
Lesões precursoras Carcinoma Gástrico
Factores do hospedeiro (genéticos/
ambientais)

Objectivo:
Lesões precursoras
Polimorfismo carcinoma gástrico:
Gene MUC1 - gastrite atrófica crónica
- metaplasia intestinal
?

174 pacientes com gastrite crónica
portugueses (Viana Castelo)
Idade: 43,8 ± 9 Sexo: 9,2 ♂: 1♀
49 pacientes com atrofia glandular (CAG)
48 com metaplasia intestinal (IM)
Análises sanguíneas
População controlo
323 dadores de sangue
159 doentes com carcinoma gástrico

Análise polimorfismos
Isolamento DNA e digestão com EcoRI
Electroforese e Southern blotting
MUC1 “large” (L) – alelos 1-5
Alelos
MUC1 “small” (S) – alelos 6-15
LL
Genótipos Het
SS

-80ºC, formalina, parafina
Parâmetros Avaliados
Gastrite Crónica Atrófica
Não Atrófica
Metaplasia Intestinal Completa
Incompleta

Resultados
Gráfico 6

Gráfico 7

Tabela 7

Gastrite Crónica
Não-Atrófica
Het
Gastrite Crónica
Atrófica
LL/SS
Carcinoma
Gástrico
Gastrite
Crónica
SS
Metaplasia Intestinal Incompleta
SS
Metaplasia Intestinal Completa
LL
Sem Metaplasia Intestinal
Het

Doentes com gastrite crónica apresentaram frequências alélicas do gene MUC1 diferentes dos grupos de controlo
Apenas um pequena população dos doentes com gastrite crónica tem risco acrescido de desenvolver cancro (alelo 10)
Atrofia glandular é uma lesão frequente em doentes com gastrite crónica, sendo mais frequente nos homozigóticos (LL e SS)
A heterozigotia parece ter um efeito protector para a susceptibilidade à atrofia glandular
Genótipos MUC1 também se reflectem no risco de desenvolvimento de metaplasia intestinal (incompleta – SS / completa – LL)
Confirmação de estudos anteriores: genótipo SS do gene MUC1 condiciona um risco aumentado de carcinoma gástrico

ARTIGO 3
Machado et al; “A Proinflammatory Genetic Profile Increases the Risk for Chronic Atrophic Gastritis and Gastric Carcinoma”; inAmerican Gastroenterological Association; 2003
Introdução:

CG é uma das patologias malignas GI mais comuns
É a 2ª causa de morte por cancro (600.000 mortes/ano)
Vários factores condicionam o desenvolvimento de CG num indivíduo infectado por Helicobacter pylori

polimorfismos genéticos
(genes das citocinas) risco de CG
- IL-1B e IL-1RN -
Maior virulência Hp
+ maior susceptibilidade risco aumentado de CG
hospedeiro (polimorfismos)

?
Objectivos:
Genótipos Risco de Gastrite Atrófica Crónica
TNF α (GAC) e Carcinoma Gástrico (CG)
Combinação
polimorfismos Risco de GAC e CG
pró-inflamatórios
Combinação genótipos TNF α Risco de CG
e genótipos bacterianos
?
?

Genes / Polimorfismos estudados:
IL-1B  citocina IL-1β  pró-inflamatória
IL-1B-511
alelos: C e T
IL-1RN citocina IL-1ra (antagonista receptor IL-1β)  anti-inflamatória
IL-1RN VNTR
alelos: S (alelo 2) e L (alelos 1, 3, 4, 5)
TNFα citocina TNFα  pró-inflamatória
TNFα-308
alelos: G e A

814 pacientes (Norte Portugal)
306 controlos
221 com gastrite crónica (GAC/GNAC)
287 com carcinoma gástrico
Endoscopia
Avaliação da infecção por Hp
Pacientes c/ GC (98,6%)
Pacientes c/ CG (61,3%)

Formalina, parafina, H&E, ácido azul periódico de Schiff, Giemsa modificado
Patologistas sem informação clínica dos doentes
Tipos de CG (Lauren):
Intestinal (n=128)
Difuso (n=90)
Atípico (n=69)
Genotipagem
Polimorfismos genéticos IL-1B, IL-1RN e TNFα
Indivíduos infectados por Hp: genes vacA e cagA

Resultados a) Polimorfismos e patologia gástrica
Tabela 8

b) Polimorfismos  tipos histológicos e localização anatómica CG
Tabela 9
c) Combinação polimorfismos genéticos
Tabela 10

d) Combinação genótipos Hp e TNFα-308
Tabela 11

A infecção por Hp leva à activação de células do SI, entre as quais, citocinas pró-inflamatórias (IL-1β e TNFα) e de moléculas reguladoras (IL-1ra)
Alelos IL-1B-511*T e IL-1RN*2  ↑ produção IL-1β
Alelo TNFα-308*A  ↑ produção TNFα
Polimorfismos genéticos associados ao risco de CG e GAC
Diferenças na frequência genotípica entre indivíduos com GAC e CG não foram significativas
s/ associação com o tipo histológico ou localização tumoral
Combinação polimorfismos  ↑ risco de GAC e CG
Combinação genótipos de Hp e TNFα não significativos
Um perfil genético pró-inflamatório aumenta o risco de GAC e CG
Genotipagem do hospedeiro e da estirpe de Hp parece importante para a identificação de pacientes com alto risco para CG

Bibliografia

Formenti, A., Brambilla ,S., Manifestações faringolaríngeas da doença de refluxo, PressCare, 2008
Kasper, D. et al: Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition; McGraw-Hill Companies Inc., 2008, EUA
Kumar, V. et al: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease 7th edition; Elsevier Sauders, 2005, Filadélfia, EUA
McPhee, S.J., Ganong, W.F.: Pathophysiology of Disease – An Introduction to Clinical Medicine 5th edition; McGraw-Hill Companies Inc., 2006, EUA

Bibliografia - Artigos
Nogueira, C.; Figueiredo, C.; Carneiro, F.; Gomes, A.T.; Barreira, R.; Figueira, P.; Salgado, C.; Belo, L.; Peixoto, A.; Bravo, J.; Bravo, L.; Realpe, J.; Plaisier, A.; Quint, W.G.; Ruiz, B.; Correa, P.; Doorn, L.; “Helicobacter pylori genotypes mau determine gastric histopathology” in American Journal of Pathology; 2001
Silva, F; Carvalho, F.; Peixoto, A.; Seixas, M.; Almeida, R.; Carneiro, F.; Mesquita, P.; Figueiredo, C.; Nogueira, C.; Swallow, D.; Amorim, A.; David, L.; “MUC1 gene polymorphism in the gastric carcinogenesis pathway” in European Journal of Human Genetics; 2001
Machado, J.C.; Figueiredo, C.; Canedo, P.; Pharoah, P.; Carvalho, R.; Nabais, S.; Alves, C.C.; Campos, M.L.; Doorn, L.V.; Caldas, C.; Seruca, R.; Carneiro, F.; Sobrinho-Simões, M.; “A Proinflammatory Genetic Profile Increases the Risk for Chronic Atrophic Gastritis and Gastric Carcinoma” in American Gastroenterological Association; 2003